Neonatologia

Наличие ЦМВ в крови ведет к инфицированию плаценты, ее поражению и передаче вируса плоду. Проникший через плаценту вирус активно реплицируется в эндотелиальных клетках сосудов плода и распространяется с клетками крови в органы мишени В результате поражаются клетки почек (репликация вируса в которых приводит к попаданию вируса в амниотические воды), печени, миокарда, головного мозга. Заглатывание плодом инфицированных околоплодных вод может приводить к поражению клеток кишечника

Заражение плода - при трансплацентарной передаче от матери к плоду (в течение всей беременности). Особая опасность для плода - первичная ЦМВИ у беременных. При интранатальном заражении первые клинические проявления заболевания новорожденного могут манифестировать после 20 суток жизни (вплоть до 6 месяцев).

При интранатальном инфицировавании вирус поступает в организм за счет аспирации, заглатывания инфицированных околоплодных вод или секретов родовых путей матери.

Новорожденный может быть заражен ЦМВ инфицированным молоком.

Инфицирование детей ЦМВ в родах или сразу после рождения обычно не ассоциируется с клинически выраженной болезнью, но у детей с ЭНМТ постнатальное инфицирование приводит к поражению дыхательных путей (пневмония, бронхиолит).

·Тяжесть и степень выраженности органных нарушений тем выше, чем ниже гестационный возраст плода

·Также на частоту трансмиссии плоду при первичном заражении беременной влияет наличие ДНК цитомегаловируса в крови и околоплодных водах.

·когда заражение плода происходит незадолго до родов или во время родов, поражение внутренних органов и систем реализуется в неонатальном периоде

Частота развития симптоматической формы врожденной ЦМВИ и отдаленных последствий, таких как нейросенсорная тугоухость, при внутриутробном инфицировании плода не зависят от первичного или вторичного (реактивации латентной ЦМВИ или суперинфекции новым штаммом ЦМВ) инфицирования беременной

НО в период беременности реактивации или реинфекции ЦМВ чаще, чем первичное заражение вирусом, поэтому именно

вторичная инфекция обуславливает 5080% всех случаев внутриутробного инфицирования

●Источник инфекции - человек, зараженный ЦМВ

●Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности колеблется достигает, в среднем, 2%, частота внутриутробного инфицирования плода в среднем составляет 32%

●наиболее тяжелые поражения плода возникают при заражении в 1 триместре (порокам развития ЦНС, ЖКТ, атрезии ЖВП, врожденному циррозу печени, хориоретинитам, блокаде проводящих путей сердца)

●Инфицирование на более поздних сроках беременности может быть причиной развития прогрессирующей желтухи, геморрагического синдрома, гепатоспленомегалии, пневмонии

Клиника

●Клинические формы врожденной – результат трансплацентарного заражения плода, как правило, до 20 недели беременности

●Малый вес для гестационного срока

●Микроцефалия

●Петехии или пурпура (выявляются в течение первых часов после рождения и могут персистировать несколько недель)

●Сыпь по типу «черничного кекса» (внутрикожный гематопоэз)

●Желтуха (ЦМВ-ассоциированная: появляется в первые сутки после рождения и персистирует дольше физиологической)

●Гепатомегалия

●Спленомегалия

●Неврологические симптомы (угнетение безусловно рефлекторной деятельности, вплоть до комы, слабо вызываемые рефлексы)

●Судороги

●поражение зубов (аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов).

Летальность среди новорожденных с тяжелой формой врожденной ЦМВИ достигает 5-7%

Средне-тяжелая и тяжелая форма

- клинические и инструментальные проявления поражения ЦНС, жизнеугрожающее течение болезни или множественные проявления, характерные для врожденной ЦМВИ: ­

множественные проявления (тромбоцитопения, петехии, гепатоспленомегалия, микроцефалия, гепатит) ­

клинические признаки менингоэнцефалита, в том числе судороги ­

офтальмологические признаки хориоретинита ­

микроцефалия

выявленные при НСГ, КТ или МРТ характерные нарушения структуры головного мозга

Лёгкая форма

- изолированные проявления (1 или 2), клинически незначимые или транзиторные

üневыраженная гепатомегалия

üоднократное измерение низкого количества тромбоцитов

üоднократное повышение АЛТ

Врожденная ЦМВИ с изолированным снижением слуха - нет клинических и лабораторных признаков кроме изолированного снижения слуха

Врожденная ЦМВИ субклиническая форма – лабораторно определяется ЦМВ+ определяются лабораторные и инструментальные изменения, но нет клиники

● в течение первых 3-6 месяцев жизни постепенно начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит («поздние» проявления врожденной ЦМВИ)

Осложнения

●задержка психомоторного, умственного развития (50% случаев)

●нейросенсорная глухота (50%) или двустороннее снижение слуха (37%)

●нарушение восприятия речи при сохранении слуха (27%)

●нарушения зрения (22-58%)

●микроцефалия

●судороги

●парезы/параличи

●хориоретинит

●хронический гепатит и цирроз печени

●поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром)

●пневмосклероз

●внутрижелудочковые кровоизлияния

Диагностика

Критерии установления диагноза:

•обнаружение ДНК ЦМВ ПЦР в любом биологическом материале (буккальный мазок/слюна, моча (более информативные); кровь и/или СМЖ) в первые 3 недели жизни ребенка

•если нет ПЦР или сомнительных случаях - определение IgM к ЦМВ

•+наличии характерных признаков заболевания (манифестная форма) или отсутствие (субклиническая)

При наличии лабораторных и клинико-инструментальных признаков первичной (обострения латентной, суперинфекции) ЦМВИ рекомендуется исследование амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (выполняется не ранее 7 недель от предполагаемого времени начала заболевания/обострения/суперинфекции и не ранее 21-й недели гестации) методом ПЦР или вирусологическим методом (культивирование ЦМВ).

Кордоцентез не рекомендуется

При отсутствии возможности выполнения амниоцентеза беременной рекомендуется проведение этиотропной терапии ЦМВИ+повторные УЗ исследования плода в режиме скрининга каждые 2-3 недели

Выявление в ходе УЗ мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ЦМВИ - показание для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям до 16 недель

Новорождённому проводится исследование на ЦМВ, если он относится к группе высокого риска ВУИ, а также при:

выявление первичной ЦМВИ у беременной, реактивации латентной или факта суперинфекции новым штаммом ЦМВ (стандарт обследования беременной)

Наличие симптомов инфекционного заболевания у матери, характерных для ЦМВИ (мононуклеозоподобный синдром, повышение температуры тела или подобное ОРВИ заболевание неустановленной этиологии)

Недоношенность < 28 недель гестации - стартовый скрининг для дальнейшей дифференциальной диагностики между врожденной и постнатальной ЦМВИ

При обнаружении при патоморфологическом исследовании последа гистологических признаков поражения плаценты, характерных для ЦМВИ или антигенов ЦМВ

При наличии у новорожденного лабораторных и/или инструментальных признаков (в т.ч. антенатально), характерных для ЦМВИ

Наличие клиники у новорождённого

Изменения при лабораторных и инструментальных исследованиях

ОАК

●Анемия

●тромбоцитопения (отмечается на первой неделе жизни, спонтанно восстанавливается после 2 недели жизни)

●Лейкопения, изолированная нейтропения

Б/х крови

●↑ АлТ/АсТ

●↑ прямого Bi

СМЖ

●повышения уровня белка

●плеоцитоз

●положительная ЦМВ ДНК

Отрицательный аудиологический скрининг, отоакустическая эмиссия - нейросенсорная тугоухость (вплоть до глухоты одноили двусторонняя)

Офтальмологический осмотр: патология со стороны органа зрения: хориоретинит, ретинальные кровоизлияния, атрофия зрительного нерва, катаракта, косоглазие

Осмотр невролога

При НСГ и КТ головного мозга – м.б.:

кальцинаты (наиболее часто перивентрикулярные, а также кортикальные)

кисты (субэпендимальные, перивентрикулярные, порэнцефалические), вентрикулодилатация, лентикулостриарная васкулопатия

редко – интракраниальные кровоизлияния

МРТ

нарушения нейрональной миграции (миграции серого и белого вещества)

мальформации коры (атипичный рисунок извилин в виде лисэнцефалии или полимикрогерии)

кортикальная атрофия

задержка миелинизации

гипоплазия мозжечка, мозговая гипоплазия, дисплазия гипокампа

+УЗИ брюшной полости (комплексное), почек и надпочечников, ЭхоКГ, Rg легких, обзорной Rg органов брюшной полости в зависимости от вовлеченности в инфекционный процесс внутренних органов

Лечение

Антенатальная терапия- гипериммунный иммуноглобулин (Неоцитотект) 200 МЕ/кг/сут

внутривенно в течение 3 дней – нивелирует УЗмаркеры заболевания+ способствует элиминации вируса к возрасту 6 мес по данным лабораторного обследования.

Постнатальная терапия. Лечение новорожденных с манифестной формой острой врожденной ЦМВИ в стационарных условиях .

Этиотропная терапия

При тяжелом или средне-тяжелом течении ЦМВИ

1.Противовирусные препараты.

●Ганцикловир (цивелин) ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию

.Внутривенно медленно в течении 1 часа 6 мг/кг (разовая доза) 2 раза в день. Курс 14-21 день, затем при необходимости продолжения терапии, переходят на прием внутрь 6 мг/кг в сутки. Применяют лишь при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных.

●Валганцикловир (предшественник ганцикловира)- менее токсичный, энтерально, внутрь16 мг/кг 2 раза в сутки в течении 6 месяцев.

При невозможности назначить внутрь валганцикловир, ребенку в/в назначают ганцикловир.

2.Антицитомегаловирусный иммуноглобулин

●НеоЦитотект, 1 мл которого содержит 100 МЕ нейтрализующей активности внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела через 1 день или 4 мл/кг каждые 4 дня до обратного развития симптомов заболевания. Обычный курс не менее 6 введений.

*Интерферон альфа 2 b в комплексе с высокоактивными антиоксидантами (ВИФЕРОН суппозитории) проявляет иммуномодулирующее противовирусное действие.

Виферон показан для использования в комплексной терапии ЦМВИ новорожденным:

>34 недель по 150 000 МЕ 2 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток

< 34 недель по 150 000 МЕ 3 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток

Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к хирургическому восстановлению ликвородинамики (шунтирование).

Симптоматическая терапия, физиотерапия

40. Врожденная герпетическая инфекция: этиология, клинические формы и особенности течения, диагностика, лечение.

Врожденная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие интранатальной контактной (реже – антенатальной трансплацентарной) передачи возбудителя. Возбудителем врожденной ВПГ-инфекции (синоним – неонатальный герпес) является чаще herpes simplex virus 2 типа (80%), реже herpes simplex virus 1 типа.

Этиология

·семейство Herpesviridae, подсемейство Alphaherpesviridae

·Геном ВПГ - двуспиральная ДНК

·кубический типом симметрии

·форма икосаэдра (двадцатигранника)

·Снаружи суперкапсид

·ВПГ-1 чаще поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и т.д.

·ВПГ-2 – чаще поражает половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных

·передача осуществляется в анте и интранатальном периоде

·В 75-85 % инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути

·Входными воротами - кожные покровы, глаза и слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

·На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5-8 % случаев неонатального герпеса

·Риск инфицирования плода при первичном остром процессе составляет 50% при возвратном генитальном герпесетолько 1-5% .

Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты.

Клинические формы и особенности течения

Клиническая классификация:

·локализованная врожденная ВПГ-инфекция;

·изолированный ГЭ

·генерализованная врожденная ВПГ-инфекция

·резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции (парезы, эпилепсия,неврологический дефицит, задержка развития и т.д.).

Большинство случаев первичного инфицирования вирусами простого герпеса по окончанию периода новорождённости протекает бессимптомно.

Возможными клиническими проявлениями у грудных и детей раннего возраста является гингивостоматит (афтозный стоматит):

·лихорадка

·повышенная возбудимость

·отказ от еды

·увеличение подчелюстных лимфоузлов

·пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (обычно вызваны вирусом простого герпеса 1-го типа)

·Генитальные пузырьковые высыпания возникают у подростков, начавших половую жизнь (обычно вызваны вирусом простого герпеса 2-го типа, но могут быть и 1-го).

Инкубационный период при первичных появлениях от 2 дней до 2 недель.

У иммунокомпромисных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме.

После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии, но могут и в других), реактивируясь вызывают лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно вирус простого герпеса 2-го типа), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

Различают четыре клинических формы неонатального герпеса

·врожденный герпес

·диссеминированная форма (генерализованная врожденная ВПГ-инфекция)

·церебральная (герпетический энцефалит)

·локализованная врожденная ВПГ инфекция с поражением кожи, слизистых полости рта, глаз.

Врожденный герпес

·Инфицирование - антенатальное трансплацентарное

·встречается очень редко (1:200 000400 000)

·Мертворожденность

·Недонашенность

·ЗВУР

·поражение ЦНС (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге)

·кожные рубцы

·микрофтальмия

·гепатоспленомегалия

·М.б. гипоплазия конечностей (кортикальная карликовость)

·Тромбоцитопения

·ранний неонатальный бактериальный сепсис

·Герпетические высыпания на коже редко

Диссеминированный неонатальный герпес

·Инфицирование - интранатальное

·25-50% всех случаев неонатального герпеса

·Поражение многих органов, таких как головной мозг, печень, легкие.

·клиника может очень напоминать бактериальный сепсис с обязательным развитием ДВС-синдрома

·Начало симптомов на 4-5 день жизни (максимум на 9-11 день)

·повышенная возбудимость

·высокочастотный крик

·судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита)

·желтуха (следствие тяжелого гепатита)

·диффузная интерстициальная пневмония

·миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность

·Типичны герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит (но у 20–30% нет)

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса

·локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит

·составляет 30-35% всех случаев неонатального герпес

·клиника лишь на 2–4-й неделях жизни

·типичными признаками энцефалита – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги – 60-80%, чаще генерализованные, высокочастотный крик и др.)

·Гипертермия для доношенных, у недоношенных норма либо гипотермией

·эпилепсия с полиморфизмом припадков в виде генерализованных или локальных миоклоний мускулатуры лица и конечностей, адверсивных приступов, атонических абсансов с резистентностью к противосудорожной терапии

·В тяжелых случаях признаки декортикации или децеребрации

·Изменения в цереброспинальной жидкости - плеоцитоз с доминированием мононуклеаров, повышенное содержание белка, концентрация глюкозы умеренно снижена.

·везикулярных высыпаний на коже и слизистых (могут возникнуть не сразу0, рецидивируют

·Наиболее часто выявляются спастические геми- и тетрапарезы (более 80 %).

·задержка в психическом и интеллектуальном развитии

·ОАК - лейкоцитоз со сдвигом формулы влево

·УЗИ мозга - очаги перивентрикулярной лейкомаляции и кисты в лобных областях, утолщения сосудистых сплетений боковых желудочков мозга, его борозд, энцефаломаляция подкорковых ганглиев, таламуса

·Методами нейровизуализации уже с 5 суток заболевания определяются очаги пониженной плотности (некрозы), чаще всего в корковой или подкорковых областях лобных, височных, реже теменных и затылочных долей мозга. В отдельных случаях очаги поражения обнаруживаются в стволе и мозжечке.

·При ЭЭГ -гиперсинхоронные медленные волны, регистрирующиеся диффузно или локально, в основном в лобновисочных отведениях. С ухудшением состояния больного происходит угасание медленноволновой активности с заменой ее низкими пологими медленными волнами.

Локализованная врожденная ВПГ

·Нфицирование интранатальное

·встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом

·поражениями слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%)

·Поражение глаз (у 40% детейконъюнктивит, кератит, хориоретинит)

·Осложнениями герпетической инфекции глаз является язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота

·При отсутствии этиотропной терапии у 50-70% новорожденных локализованная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС

·частое рецидивирующее течение на 1-м году жизни

Диагностика

Антенатальная диагностика

·выявлении первичной, или реактивации латентной, ВПГ-инфекции у беременной (клинически - типичные высыпания на СО и коже, подтверждённых ПЦР или ИЦХ, ИФА (первичная инфекция или реактивация- ↑ Ig M в 2 и более раз в 2-х исследованиях, выполненных с интервалом 14 дней в одной и той же лаборатории одним и тем же методом)

·УЗИ - признаки - неспецифичны (энцефалит, пороки развития), надо лабораторно

подтверждать

·Инвазивные методы исследований (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) не рекомендуются, так как являются фактором риска развития врожденной ВПГ-инфекции

·В случае отсутствия при первичном УЗИ плода признаков врожденной ВПГ-инфекции выполняются повторные ультразвуковые исследования плода в режиме скрининга каждые 2-3 недели

·Выявление в ходе УЗ-мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ВПГинфекции может являться показанием для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям

Диагностика врожденной ВПГ-инфекции у детей первого года жизни

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ВПГ-инфекции у детей первого года жизни:

·у новорожденного клиника врожденной инфекции (любой этиологии);

·у матери ВПГ (первичная или реактивация во время беременности), даже если клиники у ребёнка нет

·признаки поражения последа ВПГ при патоморфологическом исследовании, а также выявление антигенов ВПГ в последе ИГХ или ИЦХ методами, генетического материала возбудителя методом ПЦР;

·признаки инфекции плода, выявленные антенатально

ОАК, ОАМ, б/х крови, нейровизуализация, люмбальная пункция, исследования ликвора и др. выполняются по общим показаниям.

Необходимый минимум первичных исследований для верификации:

·исследование сыворотки крови (ликвора) новорожденного (и матери, субстрат – сыворотка крови) одновременно количественно на Ig M и Ig G к ВПГ методом ИФА

·исследование мазков-отпечатков с высыпаний на слизистых, коже, крови (лейкоконцентрата), ликвора на наличие генетического материала ВПГ методом ПЦР;

·исследование тех же биосубстратов на наличие антигенов ВПГ методами ИЦХ, ИГХ с использованием моноклональных сывороток, в реакции иммунофлюоресценции

·дополнительно - определение авидности IgG в дианмике (временное снижение с последующим нарастанием в первые 6 месяцев жизни)

Критерии диагностики

Клиника +этиологической верификации одним из следующих способов:

·наличии положительной ПЦР в мазках-отпечатках с элементов сыпи, в крови (лейкоконцентрате), ликворе или выявлении антигенов ВПГ методом ИЦХ в мазкахотпечатках, в заведомо стерильных субстратах (кровь, ликвор) в первые две недели жизни;

·обнаружение специфических Ig M в количестве в 2 и более раз превышающем порог чувствительности реакции (выявленных дважды с интервалом междутисследованиями 5-7 суток методами ИФА или ХЛИА;

·идентификации ВПГ вирусологическим методом в заведомо стерильных образцах в первые две недели жизни;

·отсутствием снижения Ig G в сыворотке при их определении в возрасте 6 недель (в сравнении с исходным уровнем величина снижается менее, чем на 40%);

·сероконверсии (появлении и нарастании специфических Ig M или Ig G) при условии выполнения исследования в ОДНОЙ и ТОЙ ЖЕ лаборатории, ОДНИМ и ТЕМ ЖЕ методом

Клиническая форма врожденной ВПГ-инфекции (врожденный герпес, локализованная форма с поражением кожи, слизистых, диссеминированный неонатальный герпес, церебральный герпес-изолированный ГЭ)

устанавливается на основании клинических проявлений заболевания.

Лечение

Антенатальная терапия

Методов антенатальной терапии не разработано.

Матерей, выделяющих вирус, а также инфицированных новорожденных изолируют.

Беременные с генитальной ВПГ-инфекцией (первичной или вторичной) с 37 недель беременности должны пройти курс лечения ацикловиром (200мг 4 раза в сутки в течении 2-3 недель перед родами). Ограничивают число влагалищных обследований и запрещают использование любых акушерских инвазивных процедур (амниотомия, наложение электродов на головку плода и др.)

ПЦР-диагностика на наличие ВПГ в цервикальном канале должна проводиться накануне родов в 36-37 недель Показания к операции кесарево сечение:

•*первичное инфицирование в последний месяц беременности

•*наличие высыпаний генитального герпеса накануне родов и в родах, а с момента

•излития околоплодных вод прошло не более4-6 часов

•*выделение ВПГ из цервикаьного канала накануне родов