Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 401

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

В многочисленных клинических исследованиях было показано, что статины снижают частоту фатальных и нефатальных коронарных ослож нений и инсульта, независимо от возраста и пола пациентов и наличия сопутствующей патологии (например, сахарного диабета, хронической сердечной и почечной недостаточности)5 7.

Исчерпывающие сведения о фармакологических свойствах, механиз мах действия и клинической эффективности статинов представлены в не давно опубликованных обзорах и монографиях1 5. Напомним лишь, что в основе гиполипидемического действия статинов лежит обратимая блока да фермента 3 гидрокси 3 метилглутарилкоэнзимА редуктазы (ГМГ КоА редуктаза) (рисунок 14.5), который превращает ГМГ КоА в L мева лоновую кислоту. В результате снижается синтез ХС в печени. Однако, ингибируя синтез L мевалоновой кислоты, статины также предотвраща ют образование других промежуточных продуктов биосинтеза холестери на, т.н. изопренов — фарнезилпирофосфата (ФПФ), геранилгеранилпи рофосфата (ГГПФ)8. Эти продукты участвуют в посттрансляционной мо дификации ряда белков, включая G белки, ядерные ламины и небольшие ГТФ связывающие белки (Ras, Rho, Rab, Rac, Rap), которые в свою оче редь являются регуляторами очень многих процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, митогенез, апоптоз и др.

Полагают, что именно блокада образования промежуточных продук тов синтеза холестерина обусловливает так называемые плейотропные эффекты статинов, то есть их действие на функциональную активность

клеток различных органов и тканей (сосуды, иммунная система, костная

401

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 402

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Рис. 14.5. Молекулярные механизмы действия статинов

ткань, поджелудочная железа и др.). Эти эффекты могут быть не менее важными, чем основное гиполипидемическое действие препаратов5, 9 17. Установлено, что наряду со снижением уровня липидов суммарный ан тиатеротромбогенный эффект статинов может реализовываться за счет подавления воспаления сосудистой стенки, антитромботического и ан тиоксидантного действия и др.

Это может во многом определять уникальную клиническую эффек тивность статинов, намного превосходящую эффективность других ги полипидемических препаратов в отношении профилактики сердечно

сосудистых катастроф.

402

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 403

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Особенно большой интерес вызывают противовоспалительные эф фекты статинов (таблицы 14.7 и 14.8).

Таблица 14.7. Противовоспалительные эффекты статинов

403

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 404

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Таблица 14.8. Сравнительная характеристика иммунологических эффектов статинов

404

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 405

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Очевидно, что высокий риск (13—15% в течение 10 лет) развития ИБС при СКВ (и АФС) (глава 12) уже сам по себе является веским основани ем для широкого применения статинов у пациентов с этими заболевани ями. Однако, учитывая представленные выше данные об иммунных ме ханизмах патогенеза атеротромбоза при СКВ и АФС, создается впечатле ние о том, что применение статинов при этих патологических состояни ях имеет очень важные дополнительные патогенетические и клиничес кие обоснования88 90. Рассмотрим лишь некоторые из них (рисунок 14.6).

Установлен уникальный механизм действия статинов — подавление экс прессии КМА — гетеродимера интегрина (CD11b/CD18 — суперсемейство β2 интегринов), лейкоцитарного функционального антигена 1 (ЛФА 1), межклеточной молекулы адгезии I (ICAM 1), а также CD11b зависимой ад гезии моноцитов91 93. Как уже отмечалось, гиперэкспрессия молекул адгезии рассматривается в качестве важного механизма, обеспечивающего тромбо генный потенциал аФЛ. Поэтому особый интерес представляют данные о том, что статины (флювастатин и симвастатин) in vitro предотвращают аФЛ зависимую активацию ЭК94, 95 за счет блокады связывания фактора транс крипции NFkB с ДНК95. Флювастатин дозозависимо угнетает прилипание моноцитов к ЭК, блокирует экспрессию КМА (Е селектина и ICAM 1), вы

званную аФЛ (а также цитокинами и ЛПС), и образование иРНК ИЛ 6.

405

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 406

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

↓АТЕРОТРОМБОЗ

Рис. 14.6. Предполагаемые механизмы действия статинов при АФС

эффекта статинов (флювастатин) in vivo при АФС, вызванном путем введения аФЛ, установлено, что на фоне лечения статинами уменьшение площади тромба, адгезии лейкоцитов к ЭК и сни концентрации рICAM 195. Как видно из таблицы 14.7, другими воз мишенями действия статинов при СКВ и АФС являются подав хемотаксиса моноцитов за счет подавления синтеза моноцитарного белка (МХБ) 1, и синтеза провоспалительных цитоки

том числе ФНО α, а также экспрессии CD40 лиганда (глава 5). важную роль оЛНП в патогенезе АФС, несомненный инте

антиоксидантные эффекты статинов. Имеются данные что статины обладают активностью скавенджеров OH , снижают ЛНП к перекисному окислению, усиливают актив параоксаназы96 98, подавляют захват оЛНП макрофагами99 за счет

экспрессии ЛНП рецепторов на ЭК100.

значение имеет тот факт, что статины проявляют многочис антитромботические эффекты, которые опосредуются несколь

механизмами. Например, статины увеличивают биодоступность

406

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 407

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

оксида азота (NO), регулирующего взаимодействие между лейкоцитами и ЭК, подавляют пролиферацию ГМК101, увеличивают экспрессию уро киназы и ее рецепторов на мембране моноцитов102, 103, синтез ТФ104, 105 и экспрессию CD40L86 — важных медиаторов атеротромбоза.

Применение статинов при АФС имеет и другие возможные клиниче ские основания. Известно, что статины снижают риск не только ИМ, но других сосудистых осложнений — инсульта и тромбоза глубоких вен го лени106, которые являются наиболее характерными клиническими про явлениями АФС. В недавних исследованиях было показано, что атероск леротическое поражение сосудов является фактором риска венозного тромбоза107. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии ста тинов на артериальное давление и синдром резистентности к инсулину5.

Наконец, предварительные результаты свидетельствуют о выражен ном антипротеинурическом эффекте статинов при волчаночном нефри те, коррелирующем с подавлением экспрессии активационного антигена (CD69) и спонтанного апоптоза CD69 позитивных лейкоцитов перифе рической крови108.

Все это вместе взятое свидетельствует о том, что статины обладают способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных патогенетических механизмов (или нарушений) не только при атероск лерозе, но и при СКВ, и АФС. Это диктует необходимость проведения серьезных клинических исследований места статинов в комплексном ле чении СКВ и АФС.

Новые антикоагулянты

Традиционными препаратами для профилактики и лечения тромбо зов являются антикоагулянты (препараты гепарина и антагонисты вита мина К, например варфарин) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, в первую очередь аспирин. Однако применение этих препаратов ограниче но из за их недостаточно высокой эффективности, опасных побочных эффектов или сочетания этих факторов.

Стандартные антикоагулянты обладают узким терапевтическим ок ном (это обусловливает трудность достижения адекватной антикоагуля

ции из за риска кровотечений), а также выраженной вариабельностью

407

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 408

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

у разных пациентов. Поэтому назначение антикоагулянтов тре лабораторного контроля. Все это вместе взятое послу мощным стимулом для разработки новых антитромботических

1 3. К ним относятся гепариноиды, ингибиторы тромбоцитарных GPIIb/IIIa (семейство интегринов), прямые ингибиторы ингибиторы фактора X, ингибиторы ТФ, рекомбинантный ак

белок С и др. (таблица 14.9).

14.9. Новые направления антикоагулянтной терапии

тромбоцитов

антитромбоцитарных агентов (в первую очередь аспирина) и лечения тромбозов не вызывает сомнений. В по годы разработаны 2 принципиально новых класса антитромбо

агентов: ингибиторы тромбоцитарных АДФ рецепторов (тие

и ингибиторы GPIIb/IIIA рецепторов.

408

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 409

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Тиенопиридиновые ингибиторы АДФ рецепторов

Аденозиндифосфат (АДФ) играет важную роль во вторичной активации тромбоцитов и хранится в плотных гранулах тромбоцитов в высокой концен трации. Описано три подтипа тромбоцитарных АДФ рецепторов — P2XI, P2YI и P2Y12. P2XI и P2Y1 экспрессируются на клетках различных тканей, а P2Y12 при сутствуют только на тромбоцитах и мегакариоцитах. Коактивация P2YI и P2Y12 необходима для стойкой активации тромбоцитов, но именно P2Y12 играет цен тральную роль в усилении агрегации тромбоцитов, секреции и прокоагулянт ной активности, индуцированной различными агонистами, включая АДФ.

К тиенопиридинам относятся тиклопидин (TiclidTM, Sanofi Synthelabo, Франция) и клопидогрел (PlavixTM, Sanofi Synthelabo, Франция), послед ний обладает более высокой активностью и лучшей переносимостью (ре же вызывает тромбоцитопению). Тиклопидин необратимо связывается с АДФ рецепторами, клопидогрел блокирует связывание АДФ с соответ ствующим рецептором, что приводит к подавлению АДФ опосредован ной активации комплекса GPIIb/IIIa.

По данным экспериментальных исследований, клопидогрел предот вращает развитие не только артериальных, но и венозных тромбозов. В настоящее время клопидогрел является единственным препаратом, который более эффективен, чем аспирин, в отношении снижения часто ты ишемических осложнений у пациентов с атеросклеротическим пора жением сосудов. Поскольку клопидогрел и аспирин обладают различны ми механизмами действия, большой интерес представляет комбиниро ванное лечение этими препаратами.

Наряду с антикоагулянтной активностью, клопидогрел обладает опре деленным противовоспалительным действием. Так, было показано, что на фоне лечения клопидогрелом наблюдается снижение сывороточного уровня рICAM 1 и синтеза хемокинов моноцитами, а также образование агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов в атеросклеротической бляшке4 6.

Пока существуют лишь единичные исследования, посвященные при менению тиенопиридинов при АФС. Предварительные результаты сви детельствуют о том, что клопидогрел может быть весьма эффективным препаратом для профилактики тромбозов у пациентов с АФС7. Наблюде

ние за 12 пациентами с АФС показало, что клопидогрел предотвращал

409

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 410

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

тромбозы различных локализаций. Эти данные свидетельст о необходимости проведения специальных контролируемых иссле

эффективности клопидогрела при АФС.

АТФ

(AstraZeneca, Швеция) — это аналог АТФ, антитром эффект которого обусловлен блокадой P2Y12 рецепторов и, другими механизмами (блокада высвобождения содержимого гранул). Предварительные результаты свидетельствуют что этот препарат является сильным ингибитором агрегации тром

при остром коронарном синдроме.

GPIIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

тромбоцитов происходит при участии GPIIb/IIIa рецепторов, экспрессируются с очень высокой плотностью (более 500 000) на тромбоцитов, а также мегакариоцитов. При активации тромбоци связываются с широким спектром лигандов, фибриноген, фибронектин, витронектин и фактор Виллебранда. В условиях важнейшим среди них является фибриноген, ко

благодаря димерной структуре может связываться с двумя тромбоци что и обуславливает их агрегацию. Следовательно, блокада может быть эффективным методом профилактики и артериальных тромбозов. Как и другие представители семейства GPIIb/IIIa рецепторы имеют участок, распознающий пептид Arg Gly Asp (RGD). В настоящее время разработа препаратов, блокирующих этот участок рецептора, в том чис антитела, полипептиды, изолированные из насекомых

гадюк, или полученные путем химического синтеза, а также низко непептидные ингибиторы RGD (таблица 14.10).

14.10. Общая характеристика ингибиторов GPIIb/IIIaBрецепторов

ТМ, Lilly, США)

410