Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 391

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Рис. 14.4. Влияние целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер)на функцию эндо телия, СРБ И оЛНП при коронарном атеросклерозе

Совсем недавно были получены данные о том, что, в отличие от аспи рина, мелоксикам (и ингибитор ЦОГ 2 SC58125) не усиливает постише мическую дисфункцию миокарда in vitro71. В этой связи особый интерес представляют сведения о благоприятном эффекте ингибитора ЦОГ 2 ме локсикама у пациентов с острым коронарным синдромом72. Это про спективное рандомизированное слепое исследование включало 120 па циентов с острым коронарным синдромом (без подъема сегмента ST). Половине больных на фоне стандартной терапии аспирином и гепари ном назначали мелоксикам (вначале внутривенно, затем перорально), другая половина больных получала плацебо. В группе мелоксикама отме чено существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и ле тальных исходов (p=0,007), а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после развития острого коронарного синдрома.

Механизмы резистентности к аспирину: роль ЦОГ-2

Несмотря на высокую эффективность аспирина в отношении предот вращения инсульта и ИМ, примерно у 8—45% пациентов развиваются

тромбоэмболические осложнения, несмотря на прием аспирина73. По

391

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 392

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

как уже отмечалось, аспирин значительно менее активен в отно ЦОГ 2, чем ЦОГ 1, одним из вероятных механизмов резистентно аспирину является ЦОГ 2 зависимый синтез ТхА2 тромбоцитами более вероятно, моноцитами, инфильтрирующими атеросклеро бляшку74, 75. В других исследованиях была показана экспрессия во вновь образующихся в костном мозге мегакариоцитах76. По для достижения антиагрегантного эффекта аспирина необходимо синтеза ТхА2 более чем на 90%, даже умеренный ЦОГ 2 зави синтез ТхА2, особенно в условиях быстрой регенерации тромбоци ростка, может быть клинически значимым и приводить к резис

книзким дозам аспирина24, 77. Другой возможный механизм ре

—полиморфизм гена GPIIb/IIIa (P1A2) тромбоцитов, кото

сриском рестеноза после стентирования, повышенной агре способности тромбоцитов и снижением антиагрегационного

аспирина73. Предполагается, что окислительный стресс может синтез ТхА2 (или PGF2 подобных изопростанов, вызыва вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов) ЦОГ 1 независимым

. Недавно J.W. Eikelboom и соавт.78 исследовали основной метаболит В2) в моче у пациентов с ИБС (Heart Outcome Trial — HOPE) на фоне приема аспирина в дозе 75 и 325

.Оказалось, что риск развития ИМ у пациентов с повышенным 11 дегидротромбоксана В2 (в пределах верхнего квартиля) в 3,5

чем у пациентов с нормальным уровнем этого метаболита.

каспирину может приводить к неблагоприятным послед не только при атеросклеротическом поражении сосудов, но и при

Наши результаты и данные других авторов79 свидетельствуют о том, что (и особенно у аФЛ положительных пациентов) наблюдается суще увеличение экскреции 11 дегидротромбоксана В2, коррелирующее признаками гиперкоагуляции (повышение уровня F1+2) и эндотелия (повышение концентрации фактора Виллебранда). аспирин только частично (на 80%) снижал концентрацию 11 деги В2 в моче. Примечательно, что в процессе динамического сердечно сосудистые осложнения отмечены почти исключи

у пациентов с повышенным уровнем 11 дегидротромбоксана В2.

392

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 393

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Глюкокортикоиды

До недавнего времени ГК не рассматривались в качестве перспектив ных препаратов для лечения сердечно сосудистых осложнений, тем бо лее что на фоне их приема развиваются многочисленные побочные эф фекты (повышение АД, дислипопротеинемия), которые могут оказать негативное влияние на течение атеросклеротического поражения сосу дов. Однако данные о роли воспаления в развитии атеротромбоза заста вили вернуться к изучению возможности применения ГК при атероскле розе сосудов.

Исследование MUNA80 включало 167 пациентов с нестабильной сте нокардией. Из них 81 больной получал метилпреднизолон, а остальные 85 пациентов принимали плацебо. В группе метилпреднизолона через 48 часов отмечено достоверное снижение уровня СРБ (на 2,5 мкг/мл), а в группе плацебо, напротив, выявлено повышение СРБ (на 1,6 мкг/мл) (p=0,03). Однако по частоте развития осложнений (рецидивирование стенокардии, немая ишемия при Холтеровском мониторировании, необ ходимость реваскуляризации, рецидив нестабильной стенокардии, ИМ и смерть) основная группа (44%) и контрольная (33%) достоверно не раз личались (p=0,12). В недавнем двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании F. Versaci и соавт.81 исследовали эффективность преднизо лона у 41 пациента после стентирования коронарных артерий. В кон трольную группу вошли 43 пациента, получавшие плацебо. Базовой тера пией у всех пациентов был аспирин и тиклопидин, которые назначали через 3 дня после операции. Лечение преднизолоном продолжалось в те чение 45 дней в дозе 1 мг/кг первые 10 дней. В исследование были вклю чены только пациенты, имевшие повышенный уровень СРБ (>5 мг/мл). Отмечено, что у пациентов, получавших преднизолон, наблюдалось сни жение абсолютного количества клинических осложнений на 28% (p=0,0063) через 12 месяцев и снижение частоты рестеноза на 26% через 6 месяцев (p=0,001). Совсем недавно показано, что метилпреднизолон влияет на аспиринрезистентный биосинтез эйкозаноидов при неста бильной стенокардии82, что может иметь значение для преодоления рези стентности к аспирину. Особенно большой интерес представляют дан

ные C.M. Weyand и соавт.83, которые установили, что при эксперимен

393

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 394

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

гигантоклеточном артериите (химерные SCID мыши с имплан височными артериями человека) ГК эффективно подавля NF κB в сосудистой стенке, но не влияли на повышен ИФН γ, который снижался только при дополнительном вве аспирина в терапевтических концентрациях. Следует напомнить, NF κB и гиперэкскрессия ИФН γ — ключевые звенья па атеросклероза (глава 6). Совсем недавно эти эксперименталь получили подтверждение в клинических исследованиях. По G. Nesher и соавт.74, у пациентов с гигантоклеточным артерии для профилактики ИБС низкие дозы аспирина, часто ишемических осложнений, связанных с поражением височных была достоверно ниже (8%), чем у больных, не получавших ас

(29%, р=0,02).

это вместе взятое дает основание предположить, что в будущем препараты будут обязательным компонентом атеросклероза сосудов, по крайней мере у некоторых пациентов

риском атеротромбоза.

эффекты ингибиторов

и антагонистов рецепторов ангиотензина II типа I

механизм действия ингибиторов АПФ — блокада превра ангиотензина I в ангиотензин II. Кроме того, ингибиторы АПФ разрушение брадикинина. В свою очередь брадикинин дей на ЭК, приводя к высвобождению NO, ПГ (в первую очередь

иэндотелиального гиперполяризующего фактора. В целом бради вызывает вазодилатацию, усиливает фибринолиз, улучшает эндотелия1. Кроме того, в недавних исследованиях было пока

что ингибиторы АПФ обладают способностью подавлять синтез цитокинов, особенно ИЛ 62, 3. Известно, что при стенокардии наблюдается повышение уровня ИЛ 6, кор с неблагоприятным прогнозом (глава 11). По данным кли

исследований, лечение ингибиторами АПФ у пациентов, пе ИМ или имеющих ИБС, приводит не только к снижению ча

развития сердечной недостаточности, но и к уменьшению риска

394

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 395

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

инсульта, ИМ и нестабильной стенокардии. Можно полагать, что высо кая эффективность ингибиторов АПФ, по крайней мере, частично свя зана с противовоспалительным действием препаратов. Недавно получе ны данные о том, что ингибиторы АПФ усиливают синтез ИЛ 104, обла дающего антиатерогенной активностью (глава 6). Кроме того, ингиби торы АПФ подавляют синтез ТФ5, 6, играющего важную роль в развитии атеротромбоза и АФС (глава 5).

В настоящее время существует несколько типов лекарственных пре паратов, блокирующих АТ1, — лозартан, вальсартан, ирбесартан и кан десартан, которые отличаются по активности и характеристикам связы вания с АТ1.

Особый интерес представляет лозартан, который проявляет многооб разные эффекты, не связанные с блокадой АТ1 рецепторов7 (таблица 14.2). Примечательно, что другие ингибиторы АТ1 (кандесартан и валь сартан) и ингибиторы АПФ не обладают подобной активностью.

Таблица 14.2. Механизмы действия лозартана, не связанные с блокадой АТ1Bрецепторов7

При пероральном приеме лозартан подвергается метаболизму в пече ни с образованием метаболита EXP3174 (14%), сродство которого к АТ1 рецепторам в 10 раз выше, чем у лозартана. К другим производным ло зартана относится EXP3179, который не связывается с АТ1 рецепторами, но обладает противовоспалительным и антиагрегационным действием8. Интересно, что EXP3179 имеет определенное структурное сходство с НПВП индометацином, ингибирующим ЦОГ 1 и ЦОГ 2.

Можно полагать, что из всех антагонистов АТ1 рецепторов лозартан будет особенно эффективен у пациентов с ведущей ролью воспаления в

патогенезе поражения сердечно сосудистой системы и АФС.

395

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 396

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин)

с мягким противовоспалительным действием аминохиноли препараты обладают антитромботическим и гиполипидемически

1, 2.

и гидроксихлорохин дозозависимо ингибируют агрегацию индуцированную АДФ, коллагеном, ристоцетином in vitro1 3, а подавляет высвобождение арахидоновой кислоты из мембран тромбоцитов, активированных тромбином. Как пола это может быть связано с подавлением активированной фосфолипа

. Кроме того, есть данные о способности хлорохина подавлять внут агрегацию эритроцитов. Отмечено снижение вязкости плаз

пациентов, получавших гидроксихлорохин. действие аминохинолиновых производных под

в клинических исследованиях. При хирургических операциях числе протезировании суставов) у больных, принимавших гидро частота послеоперационных тромбозов была существенно чем у больных, не принимавших этого препарата. В 1987 году D.J.

4 впервые высказал предположение о том, что лечение гидроксих приводит к снижению частоты тромбоэмболических ослож

упациентов СКВ с АФС. В процессе длительного наблюдения за группой аФЛ позитивных пациентов с СКВ было установлено,

больных, получавших гидроксихлорохин, частота тромбоэмболиче осложнений составила 11% и была ниже, чем у пациентов, не при гидроксихлорохин (20%)5. Сходные данные получены M. Petri

.6 Анализ базы данных (Indiana APS Database Project), включавшей с СКВ, свидетельствует о том, что прием гидроксихлорохи 200 мг связан со снижением частоты таких клинических прояв

АФС, как мигрень, сетчатое ливедо и тромбоз7.

эффект гидроксихлорохина при АФС получил экспериментальное подтверждение и обоснование. Так, у

сэкспериментальным АФС (индуцированным введением очищен из сыворотки пациентов с АФС) на фоне введения гидроксихло

отмечено уменьшение размеров тромбов8. В дальнейшем было по

396

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 397

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

казано, что гидроксихлорохин дозозависимо угнетает вызванный ИЛ 1β синтез МХБ 1 в культуре ЭК9, причем этот эффект реализуется на уровне экспрессии иРНК. Примечательно, что у больных СКВ с АФС на фоне ле чения гидроксихлорохином наблюдается существенное снижение концен трации МХБ 1 в сыворотке. Другой, не менее важный механизм действия гидроксихлорохина, недавно описанный R.G. Espinola и соавт.10, связан с подавлением активации тромбоцитов. Было показано, что гидроксихлоро хин in vitro дозозависимо угнетает экспрессию GPIIb/IIIa (CD41a) и GPIIIa (CD61) рецепторов на мембране тромбоцитов, индуцированную субоптимальной дозой пептидного агониста рецепторов и аффинноочи щенных аФЛ. Тем самым гидроксихлорохин как бы имитирует антитром боцитарный эффект специфических ингибиторов GPIIb/IIIa (см. ниже).

Другой интересный эффект аминохинолиновых препаратов — снижение уровня липидов11, которое обнаруживают при ревматических12 15 и неревма тических заболеваниях (сахарный диабет)16, а также снижение резистентно сти к инсулину17. Результаты исследований, посвященных гиполипидеми ческому действию гидроксихлорохина, суммированы в таблице 14.3.

Таблица 14.3. Влияние антималярийных препаратов (гидроксихлорохин) на уровень липидов при СКВ

Ретроспективный анализ21 и результаты проспективных когортных ис

следований17 свидетельствуют о том, что у больных СКВ, принимающих

397

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 398

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

уровень общего ХС ниже, чем у пациентов, не прини этот препарат. N.H. Hodis и соавт.19 обнаружили преимуществен ЛОНП, особенно заметное у больных СКВ, получавших ГК.

E.F. Borba и соавт.15, на фоне лечения гидроксихлорохином на увеличение концентрации ХС ЛВПВ вне зависимости от при

. Следует обратить внимание на то, что изменение уровня ЛП отме не ранее чем через 3 месяца приема аминохинолиновых препаратов; становятся стабильными через 12 месяцев21, 24. Это позволя отрицательные результаты A. Kavanaugh и соавт.20, которые не динамики уровня липидов у пациентов, получавших гидро (по сравнению с плацебо), но длительность исследования бы 3 месяца. Отмечено, что лечение гидроксихлорохином не сопро

динамикой атерогенных фракций ЛП (ЛОНП и ТГ). По мнению и соавт.15, лечение гидроксихлорохином, хотя и не приводит к нормализации липидного профиля при СКВ, в определенной сте

позволяет преодолеть негативное влияние ГК на уровень липидов. результаты (Т.В. Попкова и соавт.) получены в нашем иссле

(таблица 14.4). В первую группу вошли 28 больных, на момент об не получавших ГК и гидроксихлорохин, во вторую группу — 6 получавших только ГК (преднизолон), в третью — 26 пациентов, одновременно ГК и гидроксихлорохин. Продолжитель приема ГК во второй группе колебалась от 1 до 36 месяцев, в треть

— от 2 до 72 месяцев; доза ГК составляла 5—30 мг/сут и 2,5— соответственно. Доза гидроксихлорохина составляла 40 мг—

продолжительность его приема была не менее 1 месяца.

14.4. Уровень липидов в зависимости от приема ГК

398

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 399

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

р*** — различия между группой больных, получающих преднизолон, и группой больных, принимающих преднизолон и гидроксихлорохин

Из таблицы 14.4 видно, что уровень ХС и отношение апоВ/апоА1 бы ли более высокими в группе больных, получающих только ГК, по срав нению с больными без терапии. Уровень апоА1 оказался более низким в группе больных, получающих только ГК, по сравнению с группой, полу чающей ГК в сочетании с гидроксихлорохином. Отношение апоВ/апоА1 оказалось выше у больных, не принимающих гидроксихлорохин. Эти данные подтверждают точку зрения о том, что прием гидроксихлорохина оказывает положительное влияние на липидный обмен. Таким образом, уникальное сочетание противовоспалительного, антитромботического и гиполипидемического эффектов позволяют рассматривать прием гидро ксихлорохина как обязательный компонент комплексной терапии СКВ, особенно при наличии АФС (глава 13).

Cтатины

Внастоящее время для замедления прогрессирования атеросклероти ческого поражения сосудов и снижения риска сердечно сосудистых ка тастроф используется широкий спектр гиполипидемических препара тов1, среди которых наиболее эффективными, несомненно, являются статины1 4.

Вкласс статинов входят препараты, которые различаются по химиче ской структуре, фармакокинетическим свойствам (таблица 14.5) и липи

доснижающей активности (таблица 14.6).

399

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 400

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

14.5. Фармакологические различия между статинами4

14.6. Динамика концентрации ХСBЛНП на фоне лечения статинами с гиперхолестеринемией4

400