Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 351

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

одоления кровоточивости на фоне лечения антагонистами витамина К

(таблица 13.9)43.

Таблица 13.9. Рекомендации по выбору объемов плазмы или концентрата протромбинового комплекса для лечения кровоточивости на фоне терапии антагонистами витамина К43

Этап 3. Подсчет дозы (целевой уровень в % — регистрируемый уровень в %) х вес (кг) = мл плазмы или

IU концентрата протромбинового комплекса.

Пример: у пациента с АФС и несколькими эпизодами тромбоэмболии легочной арте рии в анамнезе на фоне лечения варфарином развилось "большое" кишечное крово течение. МНО в настоящее время — 4,5; целевое МНО — 2,2. Вес больного — 70 кг.

(20—10) × 70 = 700 мл плазмы или 700 МЕ концентрата протромбинового комплекса.

Примечание: 1 мл нормальной плазмы содержит 1 МЕ каждого фактора свертывания; протромбиновый комплекс выражается как % нормальной плазмы, соответствующий среднему уровню витамин К зависи мых факторов свертывания

Особенности терапии у пациентов с поражением ЦНС, не связанным с ишемическим инсультом

Тактика лечения неврологических нарушений при АФС, не связан ных с инсультом, недостаточно разработана78. Полагают, что у пациентов с нарушенной когнитивной функцией целесообразно длительное приме нение низких доз ацетилсалициловой кислоты (50—100 мг/сут) и гидро

ксихлорохина. У пациентов с хореей определенной эффективностью об

351

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 352

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

различные препараты, включая ГК, галоперидол, антиагреганты,

. Лечение варфарином снижает частоту и интенсивность атак при АФС.

M.J. Cuadrado и соавт.79 провели двойное слепое плацебо исследование, в котором оценивали эффективность гепарина (дальтепарин, 10 000 IU в течение 2 не

у пациентов с АФС и тяжелыми головными болями. Существенно низкомолекулярного гепарина на интенсивность головных

и на качество жизни пациентов обнаружено не было.

сердечно-сосудистой системы

патология при АФС весьма разнообразна (глава 7) и поражение клапанов сердца и ускоренный атеросклероз сосу контролируемых исследований эффективности фар до сих пор не проводилось, поэтому имеющиеся рекомен

носят предварительный характер80.

данным N. Espinola Zavaleta и соавт.81, у пациентов с первичным (п=13) на фоне лечения ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут)

(МНО>3) в течение года в 6 случаях (46%) не отмечено динамики клапанных изменений, а в остальных выявлено нарастание тяжести клапанной патологии. В настоящее

большинство авторов придерживаются той точки зрения, что при клинических симптомов у пациентов с поражением клапанов ограничиться назначением низких доз ацетилсалициловой кисло пациентам с поражением клапанов в сочетании с тромбоэмболиче осложнениями необходимо назначение антагонистов витамина К. данным Y. Berkum и соавт.82, непосредственные и отдаленные ре протезирования клапанов сердца у пациентов с АФС хуже, чем популяции больных пороками сердца. Это указывает на необхо разработки специальных рекомендаций по хирургическому ле

патологии клапанов сердца при АФС.

не разработаны рекомендации по ведению пациентов с гипер левого желудочка и диастолической дисфункцией. При нали

тромбоза рекомендуется интенсивная антикоагу

352

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 353

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

лянтная терапия и хирургическое лечение80. У пациентов с легочной ги пертензией следует проводить интенсивную антикоагулянтную терапию в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, внутривенным проста циклином, бозентаном и циклофосфамидом.

Подходы к профилактике и лечению атеросклеротического пораже ния сосудов будут рассмотрены ниже.

Острые тромбозы

Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикоагулянты — гепарин и особенно пре параты низкомолекулярного гепарина83 75. Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается от общепринятой и включает следующие этапы:

1.определить базальный уровень АЧТВ, протромбиновое время, прове сти общий анализ крови;

2.подтвердить отсутствие противопоказаний для гепаринотерапии;

3.ввести внутривенно 5000 МЕ гепарина;

4.решить вопрос о тактике гепаринотерапии.

По выбору врача возможны два подхода к гепаринотерапии:

1)Начать непрерывную внутривенную инфузию нефракционирован ного гепарина: 18 МЕ/кг/час (в среднем 30 000 МЕ/24 часа мужчи не весом 70 кг). При этом:

—определять АЧТВ каждые 6 часов в течение первых 24 часов, за тем ежедневно;

—поддерживать АЧТВ на уровне 1,5—2,5 нормы;

—продолжать инфузии в течение 5—7 дней.

2)Подкожно вводить гепарин: начать с дозы 17 500 МЕ каждые 12 ча сов (или 250 МЕ/кг каждые 12 часов).

5.Каждый день определять уровень тромбоцитов из за возможности развития тромбоцитопении.

6.Если больные до этого не получали варфарин, то его следует назначить в течение первых 24—48 часов от начала гепаринотерапии.

7.Продолжить лечение гепарином, по крайней мере в течение 4—5 дней

после назначения варфарина. У пациентов с массивным илеофемо

353

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 354

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

тромбозом или легочной тромбоэмболией лечение гепари проводится в течение не менее 10 дней.

введение гепарина при достижении МНО>2 через 48 часов.

пациентов с факторами риска повторных тромбозов в течение дли времени должна проводиться интенсивная профилактика с ис

низкомолекулярного гепарина.

антифосфолипидный

при катастрофическом АФС во многом зависит от того, рано поставлен диагноз и начата агрессивная терапия. Для катастрофического АФС используется весь арсенал методов и противовоспалительной терапии, применяемый при состояниях у больных ревматическими болезнями (таб

.10)86 88.

13.10. Подходы к терапии катастрофического АФС88

терапии в определенной степени зависит от возмож устранить факторы, провоцирующие его развитие, например, по инфекции и/или активности основного заболевания. При по на наличие инфекции следует незамедлительно назначать ан терапию, а при развитии гангрены конечностей — про ампутацию. Важное значение имеет неспецифическая интенсив например, гемодиализ у пациентов с быстро развивающей недостаточностью, искусственная вентиляция легких, вве

инотропных препаратов и др.

354

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 355

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

Проведение интенсивной терапии ГК направлено не на лечение са мих тромботических нарушений, оно определяется необходимостью те рапии синдрома системного воспалительного ответа. Напомним, что синдром системного воспалительного ответа характеризуется диффуз ным воспалением сосудистого эндотелия, связанным с гиперпродукцией ФНО α и ИЛ 189. Целый ряд клинических проявлений АФС, связанных как с тромбозом мелких сосудов, так и распространенным некрозом (на пример, дыхательный дистресс синдром у взрослых и др.), являются по казаниями для назначения высоких доз ГК. Обычно рекомендуется про ведение пульс терапии по стандартной схеме (1000 мг метилпреднизоло на в/в в день в течение 3—5 дней) с последующим назначением высоких доз ГК перорально (1—2 мг/кг/день в пересчете на преднизолон). Следу ет еще раз подчеркнуть, что сами по себе ГК не влияют на риск развития повторных тромбозов.

Внутривенный иммуноглобулин вводят в дозе 0,4 г/кг в течение 4— 5 дней. Он особенно эффективен при наличии тромбоцитопении. Следу ет, однако, помнить, что внутривенный иммуноглобулин может вызы вать нарушение функции почек, особенно у лиц пожилого возраста, по лучавших нефротоксические препараты.

Катастрофический АФС является единственным абсолютным пока занием для проведения сеансов плазмафереза (рекомендуется удаление 2—3 литров плазмы в течение 3—5 дней), который следует сочетать с мак симально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием свежезамороженной плазмы и, при наличии показаний, проведением пульс терапии ГК и циклофосфамидом. Плазмаферез — метод выбора при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и тромботической микроангиопатической гемолитической анемии, нередко осложняющей катастрофический АФС.

Циклофосфамид (0,5—1,0 г в сутки) в определенной степени показан при развитии катастрофического АФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения "синдрома рикошета" после проведения сеансов плаз мафереза.

В некоторых случаях возможно использование простациклина (5 нг/

кг/мин) в течение 7 дней. Однако на фоне введения простациклина заре

355

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 356

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

гистрировано возникновение "рикошетных" тромбозов, поэтому лечение этим препаратом должно проводиться с особой осторожностью.

Анкрод (Ancrod) представляет собой очищенную фракцию яда змеи (Malayan pit). Его введение вызывает дефибринацию и коррекцию уров ня простациклин стимулированных факторов свертывания и дефицита активатора плазминогена. Однако его введение было с успехом примене но только у одного пациента с катастрофическим АФС. Препарат в Рос сии не зарегистрирован.

Дефибротид — щелочная соль односпиральной ДНК, является аго нистом аденозиновых рецепторов А1 и А2, за счет чего, как полагают, проявляет определенные антитромботические эффекты. Дефибротид обладает способностью усиливать синтез простациклина, снижать синтез лейкотриенов, стимулировать фибринолиз за счет подавления синтеза ингибитора активатора плазминогена типа I и увеличения синтеза эндогенного тканевого активатора плазминогена, подавлять продукцию эндотелина 1. Препарат обычно назначают в дозе 100— 275 мг/кг/сут в течение не менее 3 недель внутривенно или в удвоен ной дозе перорально.

Данные, касающиеся возможности применения антицитокинов (например, ингибитора ФНО α — инфликсимаба), отсутствуют. Теоре тическим основанием для их применения являются данные о сущест венном повышении уровня ФНО α при АФС, в том числе при катаст рофическом АФС. Вероятно, введение инфликсимаба может быть по казано пациентам с синдромом системного воспалительного ответа на фоне АФС.

Патология беременности

Стандартом профилактики повторных спонтанных абортов и гибе ли плода (а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде) при АФС является применение низких доз ацетилсалицило вой кислоты (81 мг/сут) в сочетании с нефракционированным гепари ном90 93 или низкомолекулярным гепарином94 в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 месяцев после родов

(таблица 13.11).

356

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 357

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

Таблица 13.11. Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС90 93

Примечание:

1.Всем пациенткам, принимающим гепарин, следует назначать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут) для профилактики остеопороза

2.При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности целесообразно назна чение внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц беременности)

357

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 358

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Следует подчеркнуть, что применение гепарина при акушерской па тологии, связанной с АФС, патогенетически очень хорошо обосновано.

Имеются данные о том, что гепарин обладает способностью потенциро вать антитромботический эффект антитромбина III и других антитромботи ческих факторов, увеличивает концентрацию ингибитора фактора Ха, по давляет агрегацию тромбоцитов и связывается с аФЛ95. По данным экспери ментальных исследований, гепарин влияет на важный патогенетический ме ханизм аФЛ индукцированной акушерской патологии, связанный с актива цией системы комплемента96 (глава 5). На фоне введения гепарина мышам с экспериментальным АФС, индуцированным аФЛ, отмечено увеличение ве са плода, снижение отложения С3 в плаценте, а также уменьшение уровня активированных компонентов комплемента (С3b/iC3b/C3C) в крови.

Основными недостатками гепарина являются вариабельная биодос тупность при подкожном введении и неспецифическое связывание с белками плазмы (АТ III и факторы свертывания), тромбоцитарными бел ками (например, тромбоцитарный фактор 4) и ЭК. При этом некоторые гепаринсвязывающие белки относятся к белкам острой фазы воспале ния, концентрация которых существенно увеличивается на фоне воспа ления. Наконец, еще одно ограничение гепаринотерапии — снижение способности гепарина инактивировать тромбин, находящийся в ком плексе с фибрином и фактор Xa, связанный с активированными тромбо цитами в образующемся тромбе. Поэтому гепарин не оказывает влияния на рост тромба, а после прекращения гепаринотерапии может наблю даться "рикошетное" усиление свертывания крови.

Препараты низкомолекулярного гепарина обладают преимуществами перед нефракционированным гепарином при лечении венозных тромбо зов и акушерской патологии у пациентов АФС и почти полностью вытес нили последний90 (таблица 13.12).

Таблица 13.12. Преимущества низкомолекулярного гепарина перед нефракционированным гепарином

358

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 359

Недавно было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивали эффективность комбинации низкомолекуляр ного гепарина и ацетилсалициловой кислоты с внутривенным им муноглобулином97. В исследование было включено 30 женщин с 3 и более спонтанными абортами в анамнезе. У женщин, получавших гепарин и ацетилсалициловую кислоту, число успешных родов (84%) было выше, чем у женщин, получавших внутривенный имму ноглобулин (57%).

При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекуляр ных гепаринов отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулян тов. Лечение аспирином и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются у пациентов АФС на фоне беременности и в послеродовом периоде98.

Необходимо иметь в виду, что длительная терапия гепарином у бе ременных женщин может приводить к развитию остеопороза, ослож няющегося переломами костей98 100. Для уменьшения потери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция (1500 мг) в сочетании с витамином D. Лечение низкомолекулярным гепари ном реже приводит к остеопорозу, чем лечение нефракционирован ным гепарином100. Одним из ограничений для применения низкомо лекулярного гепарина является опасность развития эпидуральной ге матомы при проведении регионарной анестезии99, 100. Поэтому, если предполагается преждевременное родоразрешение, лечение низко молекулярным гепарином следует прекратить не позже 36 й недели

беременности.

359

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 360

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

непрямых антикоагулянтов при беременности в противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбри для которой характерно нарушение роста эпифизов и гипо носовой перегородки, а также неврологические нарушения. по данным недавно проведенного исследования, назначение между 15 й и 34 й неделями беременности пациенткам с

(n=14) не было связано с тератогенным эффектом107, а частота родов (86%) была такой же, как и у женщин, получавших дозы ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярный гепа

.Эти данные позволяют предположить, что в некоторых

упациенток, нуждающихся в активной антикоагулянтной те (но не переносящих лечение гепарином) или имеющих тяжелые тромбозы (инсульт и др.), возможно назначение варфари от 14 й до 34 й недели беременности88. У пациенток, кото искусственное оплодотворение или индукция овуля

необходимо заменить варфарин на гепарин103. Гепарин следует за 12—24 часа до проведения операции, а через 6—8 часов

терапию.

средними/высокими дозами ГК, популярное в 80 х годах, в время практически не применяется из за отсутствия доказа его эффективности101 108. Более того, глюкокортикоидная тера к развитию тяжелых побочных эффектов, которые вклю

преждевременный разрыв оболочек плода, преждевременные ро роста плода, инфекции, преэклампсию, сахарный диабет,

иостеонекроз107. Однако, если женщина получала во время ГК, отменять их перед родами не следует. Таким женщи

время родов необходимо дополнительное внутривенное введение того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности. При ГК оправдано при вторичном АФС (в сочетании с СКВ) и на на лечение основного заболевания. Лишь в некоторых случаях при неэффективности лечения невынашивания беремен низкими дозами ацетилсалициловой кислоты и гепарином (а так иммуноглобулином) возможно назначение предни

(20—40 мг/сут).

360