Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 321

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

стых катастроф в общей популяции больных коронарным атеросклеро зом (глава 11).

Иммунные комплексы

Интересный механизм атерогенности при СКВ рассмотрен A. Kabakov и соавт115. Они показали, что взаимодействие иммунных ком плексов, состоящих из ДНК и антител к ДНК, с культивируемыми гладкомышечными клетками эндотелия аорты человека существенно усиливается в присутствии ЛНП, что, по мнению авторов, отражает образование иммунных комплексов типа ЛПНП ДНК анти ДНК. Комплексы такого состава обладают способностью стимулировать на копление ХС в культуре клеток, то есть обладают атерогенной актив ностью. Поэтому особое внимание привлекают данные клинических исследований о том, что при СКВ повышенному риску тромбозов со путствуют гипокомплементемия и высокий уровень анти ДНК, что косвенно отражает роль ИК в развитии сосудистой патологии при этом заболевании61.

Тем не менее в настоящий момент отсутствуют исследования, посвя щенные взаимосвязи между уровнем ИК и развитием атеросклеротичес кого поражения сосудов при СКВ.

Аутоантитела

Антифосфолипидные антитела

При СКВ частота тромбозов выше у тех больных, у которых гипер продукция аФЛ сочетается с гипертриглицеридемией116. У больных СКВ и первичным АФС увеличение уровня в сыворотке аФЛ ассоци ируется со снижением ХС, ХС ЛВП и апо А1, а также увеличением Лп(а) в сыворотке59. У больных СКВ, особенно на фоне гиперпродук ции аФЛ и увеличения Лп (а), наблюдается ослабление фибринолити ческой активности крови117, часто сочетающееся с увеличением кон центрации ингибитора активатора плазминогена59, 118. По нашим дан ным, при СКВ синтез аФЛ коррелирует с увеличением концентрации антигена фактора Виллебранда119. Известно, что увеличение концент

рации ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда

321

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 322

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

фибриногена) являются факторами риска атеротромбоза в

.

аβ2 ГП I и антител к оЛНП (анти оЛНП)

настоящее время получены данные, свидетельствующие как об так и "антиатерогенных" свойствах β2 ГП I при АФС. По экспериментальных исследований, иммунизация мышей с де ЛНП рецепторов и мышей без гена аполипопротеина Е путем введения β2 ГП I приводит к развитию выраженного атеросклеротического поражения сосудов120, 121. Кроме того, перенос лимфоцидных клеток (спленоцитов и клеток лим узлов) от мышей, премированных β2 ГП I, ЛНП дефицит приводил к развитию жировых пятен в сосудистой стенке 122. Характерной особенностью этих лимфоидных

была выраженная пролиферация при стимуляции β2 ГП I и син γ, обладающего провоспалительной и проатерогенной актив (глава 5). Представляет также интерес тот факт, что введение β2 ЛНП дефицитным мышам в "толерогенном" режиме снижало ин развития атеросклероза на фоне кормления пищей с высо жира, что, вероятно, было связано с усилением синте цитокинов — ИЛ 4 и ИЛ 10. Морфологи исследование атеросклеротической бляшки человека позволило

отложение β2 ГП I в субэндотелии вблизи инфильтратов, из CD4+Т лимфоцитов123. Эти данные позволяют предполо что β2 ГП I является одним из потенциальных "проатерогенных" индуцирующих развитие Th1 зависимого Т клеточного им

ответа124.

уже отмечалось, важную роль в патогенезе атеросклероза играет окисление ЛНП (глава 6); а увеличение уровня анти оЛНП с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, про

атеросклероза каротидных артерий и развитием ИМ. что поверхностная конфигурация оЛНП, включаю

В и монослой, состоящий из ФЛ и ХС, во многом напоминает

эпитоп", с которым взаимодействуют аФЛ, образующиеся

322

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 323

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

в процессе взаимодействия анионных ФЛ и β2 ГП I. a оЛНП часто при сутствуют в сыворотках больных СКВ, содержащих аФЛ125 132, причем аФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с оЛНП127, 128. АФЛ и моноклональные анти оЛНП перекрестно реагируют с окислен ным кардиолипином120. По данным S. Horkko и соавт.131, в сыворотке больных с АФС аКЛ реагируют с комплексом, состоящим из окисленно го КЛ и β2 ГП I.

О важной роли выработки антител против оЛНП свидетельствуют данные экспериментальных исследований на мышах линии (NZWXBXSB)F1 (модель СКВ), у которых спонтанно развивается ок клюзионное поражение коронарных артерий, а в сыворотке обнаружи ваются как аФЛ, так и анти оЛНП133. При этом моноклональные β2 ГП I зависимые антитела, полученные при гибридизации селезе ночных клеток (NZBXBXSB)F1, обладают способностью перекрестно реагировать с оЛНП, в то время как моноклональные β2 ГП I незави симые аФЛ не распознают оЛНП. Примечательно, что сам β2 ГП I ча стично ингибирует захват и протеолитическое расщепление оЛНП ма крофагами и таким образом обладает определенной антиатерогенной активностью. В присутствии моноклональных антител к β2 ГП I захват оЛНП макрофагами существенно усиливается134. При этом установле но, что основным лигандом, отвечающим за связывание β2 ГП I и оЛНП, является 7 кетохолеэфир 9 карбоксинонаноат (oxLig 1). По данным K. Kobayashi и соавт.135, в сыворотке больных АФС оЛНП обра зует стабильный, недиссоциирующий комплекс с β2 ГП I, причем об разование этого комплекса и синтез антител к нему коррелируют с раз витием артериального тромбоза. Ранее высокое содержание аФЛ в ЦИК, выделенных из сыворотки больных АФС, обнаружили L. Arfos и

K.Lefvert136.

Внедавних исследованиях показано, что основным компонентом, определяющим антигенные свойства оЛНП, является лизофосфатидил холин (ЛФХ), который обнаруживают в атеросклеротических бляшках137. При СКВ наблюдается увеличение уровня как анти оЛНП, так и анти ЛФХ138. Несомненное значение имеет и то, что ЛФХ образуется в процес

се ферментного гидролиза фосфатидилхолина (основной липидный

323

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 324

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

биомембран) фосфолипазой А2139, увеличение активности ко наблюдается при СКВ140.

к другим липопротеинам

из мишеней действия аФЛ является апо А1. Напомним, что

— основной белковый компонент ЛВП, который выполняет акцептора ХС из моноцитов периферической крови и обладает свойствами141. Снижение уровня апо А1 ассоциирует атеросклеротического поражения сосудов. Примечательно, обладает и противовоспалительной активностью, угнетая активацию моноцитов при их взаимодействии с Т лимфо 142. Установлено, что аФЛ обладают способностью перекрестно с апо А1, а в сыворотке больных СКВ143 145 и первичным

присутствуют антитела, реагирующие с апо А1.

того, имеются данные о том, что в сыворотке больных СКВ и можно найти антитела к антиатерогенному фосфолипиду — ЛВП,

которого и является апо А1146.

у половины (47%) из 105 пациентов с СКВ были обнаружены реагирующие с липопротеинлипазой (анти ЛПЛ)147. При этом корреляция между уровнем анти ЛПЛ и дислипидемией, про в увеличении ОХС (p=0,0192), ТГ (p=0,0001), апоВ апоЕ (p=0,002). Предполагается, что анти ЛПЛ обладают спо ингибировать активность и/или усиливать деградацию фер

.

данным F.I. Romero и соавт.148, при исследовании сыворотки 104 СКВ у 38 (37%) были обнаружены антитела к модифициро малоновым альдегидом ЛП (а). Титр этих антител не коррелиро концентрацией ЛП(а) в сыворотке и был достоверно связан с анти

но не с аКЛ и анти β2 ГП I.

стресс

аФЛ реагируют с ФЛ, подвергнувшимися окислительной окислительный стресс может быть одним из важных ме

атерогенеза при АФС149, 150. Одним из лабораторных маркеров

324

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 325

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

окислительного стресса является увеличение концентрации изопроста нов в моче. Напомним, что изопростаны представляют собой серию про стагландинподобных токсичных соединений, образующихся в результате неферментативного свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты. Из за структурного сходства с простагландином F2α эти соеди нения обозначают как F2 изопростаны. Наиболее часто для характерис тики выраженности окислительного стресса проводится определение 8 изопростагландина F2α.

Усиление перекисного окисления липидов выявлено при первичном и вторичном АФС многими исследователями151 158 и коррелирует с рядом биохимических маркеров, отражающих тенденцию к гиперкоагуляции. По данным D. Practico и соавт.156, у аФЛ позитивных пациентов наблю дается существенное увеличение уровня изопростана F2α III, изопроста на F2α IV и фрагмента протромбина F2+1 (p=0,0001 во всех случаях). При этом отмечена корреляция между концентрацией фрагмента про тромбина F2+1 изопростаном F2α III (p=0,017) и изопростаном F2α IV (p=0,08). Имеются данные о более существенном увеличении концент рации продуктов перекисного окисления липидов у больных СКВ с сер дечно сосудистыми осложнениями в анамнезе по сравнению с пациен тами без этих осложнений55.

Особый интерес представляет исследование параоксаназы (ПОН) — фермента, обладающего антиоксидантной активностью, циркулиру ещего в плазме в ассоциации с ЛВП. Основной функцией ПОН явля ется предотвращение окисления ЛНП, что и определяет антиокси дантный и в целом антиатерогенный эффекты ЛВП159. Увеличение уровня аФЛ нередко ассоциируется со снижением активности ПОН160, 161. Особый интерес представляют данные J. Alves и соавт.161, которые обнаружили, что при СКВ снижение активности ПОН кор релирует с увеличением титров анти ЛВП (p=–0,48, p=0,005), а при первичном АФС — c уровнем IgG аКЛ и IgG и IgM анти β2 ГП I. Кроме того, при СКВ увеличение титров анти ЛВП коррелирует с общей антиоксидантной активностью (r=—0,4, p<0,02). Связи меж ду активностью ПОН и титрами аПТ не обнаружено. Эти данные

позволяют предположить, что снижение ПОН может быть связано с

325

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 326

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

анти ЛВП. По данным M. Lambert и соавт.162, которые ис генетический полиморфизм ПОН (Gln192 Arg) у 44 пациен с АФС и 13 — позитивных по аФЛ, но без тромбоза) и 42 здо

лиц, синтез аФЛ ассоциируется с "атерогенным" генотипом

.

недавно J. Alves и соавт.163 на модели экспериментально индуцированного аФЛ человека или моноклональными обнаружили снижение активности ПОН, коррелирующее с титров аКЛ, а также уровнем пероксинитрита и супер радикалов. Интересно, что у мышей с экспериментальным наблюдалось снижение синтеза NO и экспрессии iNOS, что не отличается от полученных нами и другими исследователями об увеличении концентрации нитратов и экспрессии iNOS в ЭК при инкубации с аФЛ. Эти данные представляют новое обоснование взаимосвязи между синтезом аФЛ, стрессом и развитием атеросклероза. Однако истин оксида азота в развитии тромбоза и атеросклероза может

связана с различными патогенетическими механизмами и тре изучения.

CD40/СВ40 лиганд играет важную роль в патоге (глава 6), а при СКВ — в регуляции синтеза "пато аутоантител164. Примечательно, что моноклональные антитела не только подавляют прогрессирование иммунопатологичес

умышей с волчаночно подобным заболеванием165 и при

учеловека166, но и развитие атеросклероза у генетически чувстви линий мышей. Предполагается, что персистирующая актива CD40 CD40 лиганда может способствовать развитию при СКВ27. При СКВ наблюдается корреляция между

рCD40 лиганда, концентрацией анти ДНК и активностью за 167. Однако связь между клиническими и/или инструмен

маркерами атеросклероза и сывороточным уровнем рCD40

при СКВ не изучалась.

326

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 327

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

Фактор некроза опухоли-α

В настоящее время активно изучается роль ФНО α в иммунопа тогенезе СКВ (рисунок 12.1)168. Наши результаты169, 170 и данные дру гих авторов171 174 свидетельствуют о том, что при СКВ увеличение концентрации ФНО α (рФНО Р) в сыворотке крови коррелирует с активностью заболевания. Недавно появились сообщения об увели чении уровня ФНО α при АФС175. Интересно, что развитие артери ального тромбоза и акушерской патологии ассоциировалось с носи тельством TNFA 308*A генотипа (ОР=3,7, p=0,007 и ОР=3,95, p=0,01 соответственно)175. По нашим данным, при СКВ с АФС сред ний уровень ФНО α был достоверно выше, чем при СКВ без АФС (р<0,05)170. По данным группы J. Frostegard176, у больных СКВ с сер дечно—сосудистыми осложнениями в анамнезе уровень ФНО α и растворимых (р) ФНО Р55 и рФНО Р75 достоверно выше, чем у больных СКВ без сердечно сосудистых осложнений (p=0,009, p=0,001, p=0,001 соответственно). При этом у пациентов с сердечно сосудистыми осложнениями уровень ФНО α коррелировал с уров

ФНО

Рис. 12.1. Роль ФНО в развитии атеротромбоза при СКВ

327

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 328

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

нем ТГ (r=0,57, p<0,002), ЛОНП ТГ (r=0,54, p=0,004) и ЛОПН ХС (r=0,58, p=0,02). Сходные данные о связи между увеличением кон центрации ФНО α и развитием сердечно сосудистых осложнений при СКВ получены G.Z. Fei и соавт.177. Примечательно, что развитие сердечно сосудистых осложнений ассоциировалось также со сниже нием соотношения ИЛ 10 ("антиатерогенный" цитокин) и ФНО α. Также у больных с сердечно сосудистыми осложнениями чаще, чем в популяции, выявляли АА генотип ИЛ 10, связанный с более низ ким синтезом ИЛ 10.

Таким образом, развитие атеротромбоза при СКВ тесно связано с нарушениями в системе иммунитета, составляющими основу патогене за этих болезней178. Дальнейшее изучение этой проблемы может иметь не только важное теоретическое, но и большое практическое значение, связанное с разработкой новых подходов к профилактике этих ослож нений.

ЛИТЕРАТУРА

328

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 329

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

329

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 330

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

330