Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 381

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

ЛПС ФНО α, МХБ 1, МИФ 2 ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8

Эндотелий

Toll рецепторы

Рецепторы, активированные ферментами

Рецепторы для “воспалительных” медиаторов

Рис. 14.2. Воспаление и гиперкоагуляция

механизма этих заболеваний1 (рисунок 14.2). Все это вместе взятое служит основанием для изучения возможностей противовоспалительной тера пии при коагулопатиях, и антикоагулянтной терапии при воспалитель ных заболеваниях11 13. В этом разделе будут рассмотрены некоторые ас пекты клинического применения и механизмы действия широко извест ных лекарственных препаратов, а также новые подходы к профилактике и лечению тромбозов, которые имеют определенные перспективы для применения при ревматических заболеваниях, в первую очередь АФС.

Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП и аспирин относятся к числу наиболее широко применяемых

в клинической практике лекарственных средств. Показаниями для их на

381

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 382

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

являются воспалительные процессы различной природы и ло боль, лихорадка, а также склонность к развитию тромбозов

1.

механизм, определяющий как эффективность, так и ток НПВП, — это подавление активности циклооксигеназы фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой в простагландины (ПГ)2. Изоферменты ЦОГ 1 и ЦОГ 2 игра (хотя и в ряде аспектов сходную) роль в регуляции мно адаптационных и патофизиологических процес которых участвуют ПГ2, 3. Нарушение синтеза ПГ, как уже отме

может играть определенную роль в развитии атеротромбоза

5) и АФС (глава 6).

механизм действия аспирина — это необратимое ацетили серина в положении 530 в ЦОГ 1 и серина в положении 516 в

. Аспирин примерно в 170 раз сильнее ингибирует ЦОГ 1, чем 3, 4. Поэтому аспирин вызывает полную инактивацию ЦОГ 1, а сохраняет способность превращать арахидоновую кислоту не в , а в 15 R гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (15 R HETE). В наблюдается снижение продукции как ТхА2, так и ПГ. С точ влияния на гемостаз и сосудистую регуляцию этот уникаль аспирина имеет очень важные последствия. Напомним, что в тромбоцитах в ответ на различные стимулы ТхА2 вызы агрегации тромбоцитов и вазоконстрикцию. Напротив, эндотелий синтезирует PGI2, который подавляет агрегацию и вызывает вазодилатацию. Таким образом, развивающая

действием аспирина блокада синтеза ТхА2 и PGI2 оказывает раз влияние на гемостаз. Предполагается однако, что отно неблагоприятный эффект нарушения синтеза PGI2 имеет значение, чем благоприятный, связанный с нарушением обра ТхА2. Это связано с тем, что эндотелий очень быстро вырабаты молекулы ЦОГ, тогда как блокада ЦОГ 1 в тромбоцитах но

стойкий характер вследствие низкого содержания иРНК ЦОГ

382

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 383

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

и невысокой белково синтетической активностью в безъядерных тром боцитах. Хотя T1/2 аспирина составляет только 20 мин, его антиагрегант ное действие сохраняется около 10 дней. Это соответствует продолжи тельности времени, необходимого для образования новых тромбоцитов. Восстановление функции тромбоцитов после однократного приема ас пирина развивается постепенно, примерно на 10% в день. Необходимо также иметь в виду, что для функционирования системы гемостаза до статочно 20% тромбоцитов с нормальной активностью ЦОГ 1. Одно кратный прием аспирина в низкой дозе (100 мг) в большинстве случаев эффективно подавляет синтез ТхА2 у здоровых людей и пациентов с ате росклеротическим поражением сосудов. Максимальное подавление ЦОГ развивается через 24 часа, однако при длительном приеме аспири на антиагрегантный эффект накапливается.

По сравнению с другими препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин и др.), аспирин обладает более слабой антиагрегантной активностью. Поэтому возникает вопрос, явля ется ли подавление агрегации тромбоцитов единственным механизмом, определяющим клинически значимый профилактический эффект аспи рина в отношении развития тромбозов3, 5 7.

В настоящее время накоплено значительное количество данных о многообразных эффектах аспирина, не зависящих (или только частично зависящих) от блокады ЦОГ7, 8.

По данным экспериментальных исследований, аспирин обладает сле дующими основными ЦОГ независимыми эффектами:

•снижает уровень ряда медиаторов воспаления: ICAM 1, МХБ 1, ФНО α и других цитокинов in vitro и in vivo9;

•угнетает пролиферацию клеток, стабилизирует атеросклеротическую бляшку10 и синтез ТФР β в культуре ГМК сосудистой стенки11;

•предотвращает эндотелиальную дисфункцию12, 13;

•подавляет рост Chlamydia pneumoniae, вызывающей активацию

NF κВ14, 15;

•предохраняет ЛНП от окислительной модификации16;

•предохраняет ЭК от окислительного стресса17;

•ингибирует транскрипцию гена ЦОГ 218;

383

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 384

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

вирулентность некоторых микроорганизмов (Staphylococcus

)19.

данным исследования Physicians Health study, лечение аспирином эффективно у больных ИБС с повышенным уровнем СРБ20, а коронарном синдроме оно приводит к снижению уровня Все это вместе взятое дает основание предположить, что даже в

дозах аспирин обладает определенной противовоспалительной которая может дополнять антиагрегационный эффект

.

и ингибиторы ЦОГ-2

общепринятой в настоящее время концепции, в основе и анальгетической активности НПВП лежит ЦОГ 2, а угнетение активности ЦОГ 1 является основным меха

развития побочных реакций, по крайней мере со стороны желу тракта (ЖКТ)1, 2, 21. Эффективность и токсичность НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть спо в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ

Это обусловило активную разработку нового класса НПВП — так ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб Пфайзер), рофекоксиб и др.), которые обладают более низ развития побочных эффектов со стороны желудочно ки тракта по сравнению со стандартными НПВП21 23. Однако в по годы появились новые факты о физиологической (или адапта роли ЦОГ 2 зависимого синтеза ПГ24, в первую очередь в от

регуляции сосудистого гомеостаза23, 24.

из некоторых теоретических предпосылок, сосудистые эф ингибиторов ЦОГ 2 как бы противоположны действию аспири дозах25. Эти препараты могут снижать ЦОГ 2 зависимый PGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ 1 синтез TхA2 тромбоцитами (рисунок 14.3). Полагают, что это

приводить к нарушению баланса PGI2/TхA2, а следовательно, к

агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска

384

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 385

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Гемостаз Тромбоз

Рис. 14.3. Действие НПВП и ЦОГ 2 ингибиторов на синтез ТхА2 и PGI2

тромбообразования. При изучении мышей, дефицитных по PGI2 ре цепторам (IP) или TхA2 рецепторам (TP), обнаружили, что у IP дефи цитных мышей наблюдается увеличение индуцированной повреждени ем сосудистой пролиферации и агрегации тромбоцитов по сравнению с мышами, дефицитными по TР рецепторам, или мышами, получавшими антагонисты TP26. В других исследованиях было показано, что ингиби торы ЦОГ 2 увеличивают частоту образования тромба при эксперимен тальном повреждении коронарной артерии у собак27, а экспрессия ЦОГ 2 играет определенную роль в защите миокарда в позднюю фазу ишеми ческого прекондиционирования28. Однако истинное значение этих экс периментальных данных до конца не ясно. Во первых, ингибиторы ЦОГ 2 только частично подавляют ЦОГ 2 зависимый синтез PGI2 и не затрагивают ЦОГ 1 зависимый синтез. Кроме того, концентрация PGI2 в системной циркуляции существенно ниже концентрации, необходи

мой для эффективной блокады агрегации тромбоцитов24. Наконец,

385

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 386

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

PGI2 — это лишь одна из многочисленных молекул, вырабатываемых эндотелием и подавляющих адгезию и агрегацию тромбоцитов (к таким молекулам также относятся NO, CD39/экто АДФаза, тромбоцитарная эндотелиальная молекула адгезии)29. Поэтому изолированной блокады PGI2 явно недостаточно для патофизиологически значимого наруше ния тромборезистентности сосудистого эндотелия. Необходимо также подчеркнуть, что аспирин в дозе 20—1200 мг способен блокировать синтез PGI2. Поэтому, если эндотелиальная продукция PGI2 действи тельно имеет критическое значение для предотвращения тромбоза, низкие (PGI2 сберегающие) дозы аспирина должны быть более эффек тивны, чем высокие. Однако четкой зависимости между эффективнос тью и дозой аспирина не выявлено.

Большой резонанс вызвали результаты исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), которые свидетельствовали о более высокой частоте развития нефатального ИМ у пациентов с РА, полу чавших ингибитор ЦОГ 2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению с больны ми, принимавшими неселективный НПВП (напроксен) (0,1%, p<0,05)30. Кроме того, появились сообщения о развитии тромбозов у пациентов СКВ с АФС на фоне приема целекоксиба (Целебрекс, Пфай зер)31. Было высказано предположение о том, что сердечно сосудистые осложнения следует считать класс специфическим побочным эффек том ингибиторов ЦОГ 232. Однако увеличение риска тромбозов у паци ентов РА и остеоартрозом на фоне лечения ингибиторами ЦОГ 2 не подтвердилось при метаанализе результатов их применения в клиниче ской практике33 37. Оказалось также, что в исследовании VIGOR почти половина всех случаев острого ИМ пришлось на 4% пациентов, кото рым было показано профилактическое назначение низких доз аспири на. Способность целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер) вызывать тромбо зы при СКВ также не нашла подтверждения в более поздних исследова ниях38. Кроме того, как видно из таблицы 14.1, развитие тромбозов у пациентов с тяжелым АФС и высоким риском рецидивирования тром бозов при полном отсутствии антикоагулятной/ антиагрегантной тера пии у 3 больных и неадекватном уровне МНО у одного больного очень

трудно связать с назначением ингибиторов ЦОГ 2.

386

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 387

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Таблица 14.1. Характеристика пациентов с тромботическими осложнениями на фоне лечения целекоксибом31

387

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 388

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

что результаты исследования VIGOR объясняются активностью рофекоксиба, а аспириноподобным дей напроксена или вообще носят случайный характер21. Действи

вспециальных сравнительных исследованиях было установлено,

вбольшей степени подавляет синтез ТхА2 (95%) и агрега (88%), чем другие НПВП, и приближается в этом от

каспирину39. По данным ряда авторов, риск сердечно сосуди осложнений ниже на фоне лечение напроксеном, чем рофекокси другими НПВП34, 40 42. Примечательно, что ранее было показано, некоторые другие НПВП, так же как и напроксен, обладают неко

аспириноподобным кардиопротективным действием43 45.

годы было проведено несколько широкомасштабных ре исследований, касающихся влияния приема НПВП на

летальность.

данным одних авторов, прием любых НПВП (в сочетании с низ дозами аспирина или без них) снижает риск сердечно сосудистых у пациентов, перенесших острый ИМ46, 47. Напротив, другие не выявили влияния НПВП (включая напроксен) на развитие ос 48, 49. Недавно было показано, что прием НПВП не влияет на

развития ишемического и геморрагического инсульта50. Прием ин ЦОГ 2, мелоксикама не приводит к увеличению риска сердеч

катастроф по сравнению со стандартными НПВП51. образом, вопрос о том, способствует ли лечение НПВП (и осо

ингибиторами ЦОГ 2) увеличению риска сосудистых осложнений обладают ли некоторые НПВП аспириноподобным кар действием, остается открытым. В настоящее время пациентам, имеющим сердечно сосудистые факторы риска и при НПВП (селективные и неселективные), рекомендуется до

профилактически назначать низкие дозы аспирина24, 52. практической точки зрения большое значение имеют данные о по

нежелательных взаимодействиях низких доз аспирина и

. Действительно, по данным экспериментальных и клинических53 некоторые НПВП (индометацин, ибупрофен) могут кон

с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ 1 и по

388

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 389

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

давлять антиагрегантный эффект аспирина. Другие НПВП, такие как ке топрофен и диклофенак, а также селективные ингибиторы ЦОГ 2 (целе коксиб (Целебрекс, Пфайзер), рофекоксиб)53 56 не проявляют этого эф фекта. Это послужило основанием для более детального анализа резуль татов исследований, касающихся профилактической эффективности низких доз аспирина у пациентов, получавших НПВП. В недавнем ис следовании T.N. MacDonald, L. Wei57 наблюдали 7101 пациента в течение 8 лет после первой госпитализации по поводу ИБС. Было выделено 4 группы пациентов: больные первой группы получали только аспирин в дозе <325 мг/день, во второй группе — аспирин и ибупрофен, в третьей группе — аспирин и диклофенак и в четвертой группе — аспирин и дру гие НПВП. Оказалось, что риск сосудистых катастроф у пациентов, по лучавших ибупрофен и аспирин, был существенно выше, чем в группе больных, получавших только аспирин (ОР=1,73). Прием диклофенака и других НПВП не ассоциировался с увеличением риска. T. Kurth и соавт.58 проанализировали результаты 5 летнего двойного слепого плацебоконт ролируемого исследования (Physician`s Health Study — PHS), посвящен ного роли аспирина (325 мг/день) в первичной профилактике сердечно сосудистых осложнений и злокачественных новообразований. В иссле дование вошли 22 071 здоровый мужчина. Установлено, что у пациентов, длительно принимавших НПВП (>60 дней), риск ИМ выше (ОР=2,86), чем у пациентов, не принимавших НПВП или принимавших эти препа раты в течение короткого времени (<60 дней).

Поскольку сам по себе прием низких доз аспирина может вызывать развития тяжелых осложнений со стороны ЖКТ59, возникает закономер ный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ 2 перед "стандартными" НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы аспирина60, 61. Действительно, по данным исследования CLASS, до стоверно уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побоч ных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с "неселек тивными" НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие дозы аспирина62. Однако недавний метаанализ результатов испытаний целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер) свидетельствуют о четкой тенденции

к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и

389

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 390

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами по сравнению с "стандартными" НПВП. Частота тяжелых гастро осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ас была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба (Целебрекс,

чем НПВП63.

эффекты НПВП

противоположность представленным выше материалам о возмож сердечно сосудистых последствиях нарушения ба PGI2/TхA2 под влиянием ингибиторов ЦОГ 2, в последние годы

данные о важной роли ЦОГ 2 в развитии и прогрессировании поражения сосудов. Это позволяет по новому на перспективы применения ингибиторов ЦОГ 2 в медицине.

что в атеросклеротической бляшке (у человека и экспери животных) наблюдается гиперэкспрессия ЦОГ 2, что связано атеросклеротического поражения сосудов, а ингиби ЦОГ 2 тормозят этот процесс64 68. Высказано предположение, что по

ЦОГ 2 зависимого воспалительного компонента атеросклероти поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия за счет увеличения синтеза NO и уменьшения окислительного способствует стабилизации атеросклеротической бляшки67. Дей у мышей с дефицитом ЛНП рецепторов, у которых на фоне продуктов питания с высоким содержанием жира развивается тя

атеросклеротическое поражение сосудов, введение индометацина и тормозит прогрессирование атеросклероза66. Этот эффект несмотря на подавление синтеза PGI2 рофекоксибом. Суще данные, что ингибиторы ЦОГ 2 улучшают функцию миокарда при инфаркте миокарда69. В недавних исследованиях бы что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (со

>2,6 коронарных артерий в среднем) назначение целекоксиба Пфайзер) приводит к существенному улучшению эндотелий вазодилатации (р=0,026), снижению концентрации С реактив (р=0,019) и оЛНП (р=0,028) по сравнению с пациентами, полу

плацебо70 (рисунок 14.4).

390