Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 361

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

Применение внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц) не имеет преимуществ перед стандартным лече нием ацетилсалициловой кислотой и гепарином110 и показано только при неэффективности стандартной терапии111 114. Имеется несколько предварительных сообщений об определенной эффективности плаз мафереза, однако в настоящее время этот метод используется крайне

редко115, 116.

Следует подчеркнуть, что выявление аФЛ не влияет на исходы бере менности у женщин, которым проводилось искусственное оплодотворе

ние117 119.

В таблицах 13.11 и 13.13 приведены общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС.

Таблица 13.13. Рекомендации по динамическому наблюдению пациенток с АФС во время беременности90

При соблюдении представленных выше рекомендаций удается увели чить частоту успешных родов у женщин с двумя и более эпизодами поте ри плода в анамнезе до 70—80%90. Следует, однако, подчеркнуть, что да

же в случае успешных родов у пациенток с АФС отмечается увеличение

361

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 362

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

преэклампсии, задержки роста плода, преждевременных родов и форм акушерской патологии120. Дети у женщин с АФС, как прави здоровыми и не имеют признаков нарушения физическо развития, тромбозов и др., по крайней мере в те

5 лет наблюдения121.

характеристика антикоагулянтных препаратов в отно их безопасности для матери, плода и новорожденных представле

13.14.

13.14. Риск антитромботической терапии беременности

нарушения

тромбоцитопения, нередко наблюдающаяся у пациентов

не требует специального лечения1. При вторичном АФС в рамках

362

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 363

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

СКВ тромбоцитопения обычно хорошо контролируется ГК, аминохино линовыми препаратами122, а в резистентных случаях — низкими дозами ацетилсалициловой кислоты123.

Тактика лечения резистентной тяжелой тромбоцитопении (<50 000/ мм3), создающей угрозу кровотечений, до конца не разработана. Этим пациентам, наряду с применением ГК в высоких дозах, целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина. Имеются данные об оп ределенной эффективности препарата даназол (слабый андроген)124 или дапсона125.

В случае неэффективности высоких доз ГК методом выбора явля ется спленэктомия, причем у подавляющего большинства пациентов после нее отмечена стойкая нормализация уровня тромбоцитов (таб лица 13.15).

Таблица 13.15. Результаты спленэктомии при АФС

363

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 364

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

ведение

с АФС

крови, повреждение стенки сосуда и гиперкоагуляция — основ развития послеоперационных тромбоэмболических ос 131. Наиболее существенное увеличение риска тромбозов на

у пациентов с АФС особенно после операций на сосудах132, нередко индуцируют развитие катастрофического АФС. В од исследований было показано, что тромбоэмболические ослож развились у 16 из 19 пациентов с увеличенным уровнем аКЛ IgG до операции, причем 12 пациентов погибли от этих ослож 133. В целом пациенты АФС составляют группу очень высокого развития венозных тромбозов и тромбоэмболий в послеопераци

периоде134.

тромбозов в пред и послеоперационном периоде может связано со следующими факторами:

непрямых антикоагулянтов; увеличением свертываемости крови, несмотря на лече

варфарином или гепарином; катастрофического АФС (глава 7).

того, у ряда больных возможно развитие неконтролируемых связанное со следующими причинами:

антикоагулянтной терапией;

факторов свертывания (например, синтезом высоко

антител к протромбину)135.

364

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 365

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

Разработаны стандарты антикоагулянтной терапии для группы высо кого риска тромботических осложнений в периоперационном периоде, к которой относятся пациенты АФС (табл. 13.16).

Таблица 13.16. Рекомендации по антитромботической терапии для предотвращения венозного тромбоза у больных в группе высокого риска и при проведении ортопедических операций136

Следует особо подчеркнуть, что эти рекомендации специально не ап робировались при АФС. По мнению D. Erkan и соавт.136, у пациентов с АФС необходимо проводить более интенсивную антикоагулянтную те рапию и свести к минимуму время, в течение которого антикоагулянт ная терапия приостанавливается. У пациентов, которые в течение дли тельного времени применяли варфарин, препарат следует назначить сразу после операции при отсутствии хирургических противопоказаний. Лечение гепарином следует продолжить до стабилизации МНО на тера

певтическом уровне.

365

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 366

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

случае необходимости неотложных операций у пациентов АФС, по варфарин, следует перелить свежезамороженную плазму (со все факторы свертывания, в том числе витамин К, дефицит кото на фоне приема варфарина). У пациентов с тромбоцито (<50x109/л) или кровоточивостью следует назначить ГК и/или вну иммуноглобулин. Переливание тромбоцитарной массы, как неэффективно и может увеличивать риск развития тромбозов137. рекомендации по ведению пациентов с АФС до, после или во

операции136 включают следующее: обследование.

АЧТВ (или умеренное увеличение протромбинового вре не является противопоказанием для хирургических операций.

уровне тромбоцитов >10х109/л специфической терапии не тре

.

не снижает риск развития тромбозов. пациентов во время операции.

к минимуму внутрисосудистые манипуляции. конечности.

в виду, что любое необъяснимое изменение состояния паци может быть связано с тромбозом.

антикоагулянтов.

свести к минимуму промежуток времени без антикоагулянт терапии.

иметь в виду, что у пациентов с АФС могут развиться тром осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию.

помнить, что стандартная антикоагулянтная терапия быть недостаточно эффективна при АФС.

АФС часто нуждаются в более агрессивной антикоагулянт терапии.

вести больных с АФС, имеющих акушерскую патологию, пациентов с сосудистым тромбозом.

почек.

проводить агрессивную антикоагулянтную терапию во время

у всех пациентов с АФС (имеющих тромбоз в анамнезе).

366

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 367

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

•Тщательно взвесить необходимость антикоагулянтной терапии у бессимптомных пациентов, с положительными результатами опре деления аФЛ.

•Назначение ацетилсалициловой кислоты позволяет снизить риск тромбозов, индуцированных циклоспорином А, по крайней мере у пациентов после пересадки почки138.

Атеросклероз и артериальная гипертония

Учитывая высокий риск атеросклеротического поражения сосудов при СКВ, особенно при АФС, профилактика атеротромботических нару шений (как и при сахарном диабете), показана практически всем паци ентам12 14 (таблица 13.17).

Таблица 13.17. Рекомендации по снижению риска атеросклеротического поражения сосудов при СКВ12, 14

•Гипохолестериновая диета (насыщенные жиры менее 7% от общего числа калорий,

общий жир 25—35% от общего числа калорий, клетчатка 20—30 г/сут) при ЛНП 2,6—3,4 ммоль/л

•Статины при ЛНП>3,4 ммоль/л или при ЛНП>2,6 ммоль/л и невозможности коррекции уровня холестерина нефармакологическими методами

367

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 368

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

* У женщин с СКВ без АФС эффективность ацетилсалициловой кислоты требует подтверждения

Для лечения сопутствующей артериальной гипертонии и сердечной не достаточности при АФС обычно используют ингибиторы АПФ. Доказано, что терапия данными препаратами улучшает исход у пациентов с гиперто нией, застойной сердечной недостаточностью и ИБС. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности пробукола (гиполипиде мический препарат, обладающий антиоксидантным действием)139, на фо не приема которого (500 мг/сут в течение 3 недель) у всех пациентов с аФЛ снизился уровень изопростанов в моче (на 26%), уровень F1±2 фрагментов протромбина в крови (на 31%) и значительно уменьшилась концентрация эндотелина — 1, ИАП 1, 11 дигидротромбоксана В2 в плазме крови.

В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время анти коагулянтная и антиагрегантная терапия являются основными подхода ми к профилактике и лечению АФС. Однако в последние годы, благода ря расшифровке структуры антигенов, которые являются мишенями для аФЛ, созданы реальные предпосылки для разработки патогенетической терапии этого заболевания. Одно из таких принципиально новых на

правлений фармакотерапии АФС как лечение аутоиммунной тромбофи

368

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 369

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз

лии связано с возможностью индукции специфической В клеточной то лерантности к потенциальным аутоантигенам, индуцирующим синтез патогенных аФЛ. Как уже отмечалось, таким патогенным типом аутоан тител при АФС могут быть аβ2 ГП I (глава 5).

Свойствами β2 ГП I толерагена обладает препарат LJP 1082. Он пред ставляет собой рекомбинантную тетравалентную молекулу, состоящую из 4 копий домена 1 β2 ГП I человека (соединены полиэтиленгликоль ными мостиками), в котором, как полагают, присутствует основной В клеточный аутоэпитоп этого антигена141. Полагают, что LJP 1082 обла дает способностью связываться с β2 ГП I специфическими В лимфоци тами и, при отсутствии Т клеточного сигнала, вызывать анергию или апоптоз В клеток, синтезирующих аβ2 ГП I. Недавно было проведено несколько клинических испытаний (I/II фазы исследования препара тов)142, 143, в которых была продемонстрирована высокая безопасность и переносимость препарата. Разумеется, эти данные носят предваритель ный характер, и это направление фармакотерапии АФС (как и других ау тоиммунных заболеваний) требует дальнейшего изучения.

Прогноз больных АФС

Прогноз при АФС в конечном счете зависит от риска рецидивирова ния тромбозов, который, как уже отмечалось, хотя и отличается сущест венной вариабельностью, в целом весьма высок у пациентов со вторич ным и первичным АФС7. В общей популяции пациентов с СКВ частота тромбозов колеблется от 7 до 12%144, 145, а связанных с тромбозом смер тельных исходов — достигает 27%144. В недавнем многоцентровом иссле довании, основанном на длительном (10 лет) наблюдении 1000 пациентов с СКВ (European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus), было ус тановлено, что основными причинами летальности при СКВ в течение первых пяти лет болезни являются инфекция, а в последующие 5 лет — тромбозы (26,1%)146. Ранее было установлено, что прогноз у пациентов СКВ с АФС (или с аФЛ) хуже, чем у пациентов СКВ без аФЛ147 149.

При отсутствии антикоагулянтной терапии частота рецидивирования тромбозов при АФС достигает 55%33, 150. На фоне антикоагулянтной тера

пии риск повторных тромбозов весьма высок (9 на 100 пациентов в год);

369

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 370

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

тромбозы могут приводить к летальным исходам66. В соответствии проспективного исследования 360 пациентов с АФС, по тромбозы отмечены у 34 больных (9%) в течение 4 лет наблюде

. По данным G. Ruiz Irastoza и соавт.152, которые в течение длитель времени наблюдали 202 больных СКВ, комбинированный индекс (SDI) в течение 5 и 15 лет наблюдения был достоверно вы пациентов с АФС по сравнению с пациентами без АФС (p<0,001). выживаемость у пациентов с АФС составила 65%, а у пациен АФС — 90% (p=0,03). По данным D. Erkan и соавт.153, при первич у лиц молодого возраста функциональный прогноз оказался неблагоприятным. У трети пациентов развилось необратимое по внутренних органов, а 20% не были способны выполнять по физическую нагрузку. Повторные тромбозы отмечены у 19% (несмотря на лечение варфарином), а 5 из 39 пациентов нужда оперативном лечении патологии клапанов сердца в течение 10 лет

.Примечательно, что, по данным Y. Berkum и соавт.154, у па

сАФС наблюдается существенное нарастание послеоперацион (20%) при операциях на клапанах сердца.

неблагоприятный прогноз наблюдается у пациентов с ката АФС. По данным D. Erkan и соавт.155, которые обобщили наблюдения за 136 пациентами с катастрофическим АФС, не летальность составила 46%. Примечательно, что у 36% пациентов наблюдались повторные тромботические эпизоды

на антикоагулянтную терапию).

при СКВ с АФС изучены нами156 у 248 больных, среди которых первичный АФС, у 122 — СКВ в сочетании с АФС и у 91 больно

без АФС.

период наблюдения умерли 38 из 248 больных (15%). Восьмилетняя

вгруппе СКВ составила 98%, в группе больных СКВ с

—75% и в группе первичного АФС — 83%. Наличие АФС достовер

сболее частыми случаями смерти по сравнению с

больных СКВ без АФС (р=0,006).

больных СКВ без АФС за время наблюдения умерли двое муж

возрасте 24 и 27 лет, продолжительность жизни с момента постановки

370