3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)

В середине 1997 – начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита (Jacobsen, 1997) и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998). Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты: выраженный воспалительный компонент и развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латентную инфекцию (Обзоры: Shelbourne, 2006; French, 2009).

Со временем установился термин «воспалительный синдром восстановления иммунной системы» (ВСВИС), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. Основная проблема исследований в этой области состоит в отсутствии четкого и общепринятого определения ВСВИС (Robertson, 2006; Meintjes, 2008). По этой причине во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно невероятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно развившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи ВААРТ.

Итак, три правила ВСВИС:

1.Все возможно.

2.Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ.

3.ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хороший прогноз.

Как часто возникает ВСВИС? По причине отсутствия четкого определения, данные существенно различаются. По нашим данным, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 его частота составляет около 5–10%. Важным прогностическим фактором развития ВСВИС служит высокая вирусная нагрузка до начала терапии или быстрое ее снижение на фоне АРТ (Hoffmann, 1999; Shelbourne, 2005). В некоторых публикациях указывается, что общая частота ВСВИС составляет 25% (French, 2000), однако нам это значение представляется несколько завышенным. Однако, если рассматривать только пациентов, которые до начала АРТ были инфицированы микобактериями или криптококком, возможно, среди них частота ВСВИС будет достигать 30% (Shelbourne, 2005).

Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС. Необычных случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить. Из 83 больных, начавших АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, микобактериальные инфекции в первые недели терапии развились только у шести, при этом у четырех из них они были вызваны Mycobacterium avium-intracellulare (Hoffmann, 1999). Гнойный лимфаденит обычно развивается в первые недели АРТ. Возбудителем может быть не только Mycobacterium avium-intracellulare; были описаны случаи ВСВИС с инфекциями, вызванными Mycobacterium xenopi и Mycobacterium kansasii (Chen, 2004; Phillips, 2005).

Описано также немало случаев туберкулеза (John, 1998; Chien, 1998), протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало резкое ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикостероидами. В одном исследовании у 4 из 5 больных, у которых при повышении количества лимфоцитов CD4 на фоне АРТ появились клинические симптомы инфекции, вызванные атипичными микобактериями, in vitro было обнаружено существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа

380

против Mycobacterium avium-intracellulare. Это полностью подтверждает то, что в основе ВСВИС лежит активация иммунного ответа, «срывающая маску» с бессимптомно протекающей инфекции (Foudraine, 1999).

ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС. Количество описанных случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ не уступает количеству случаев микобактериальных инфекций. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к потере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до появления АРТ (Jacobson, 1997; Whitcup, 2000). Неоваскуляризация представляет угрозу для зрения даже после подавления инфекции (Wright, 2003). В проспективном исследовании, включавшем 30 больных с ЦМВ-ретинитом, у которых за 2 месяца антиретровирусной терапии количество лимфоцитов CD4 выросло более чем на 60 мкл-1, у 19 больных (63%) развился клинически выраженный эндофтальмит (витреит), в ряде случаев с существенным ухудшением зрения (Karavellas, 1999). В небольшом проспективном когортном исследовании, эндофтальмит развился у 12 из 14 пациентов, (Whitcup, 1999). Как и при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, исследования in vitro показали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа, направленного против ЦМВ (Mutimer, 2002; Stone, 2002). Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы (Gilquin, 1997).

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС. Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ (Cinque, 2001; Collazos, 1999; Kotecha, 1998; Miralles, 2001). Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, происходит даже полное излечение от ПМЛ (Hoffmann, 2003; Du Pasquier, 2003). У некоторого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений. Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ (Safdar, 2002). Накопленный опыт указывает на неэффективность глюкокортикостероидов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения (Nuttall, 2004; Tan, 2008).

Криптококкоз как проявление ВСВИС. Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза (Manfredi, 1999; Woods, 1998; Cinti, 2001; Breton, 2002; Jenny-Avital, 2002; King, 2002; Boelaert, 2004; Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005; Skiest, 2005). Наряду с микобактериальными (ТБ/МАК) и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым иммунодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, криптококкоз как проявление ВСВИС развивается у 10–30% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками (Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005). При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны (Boelaert, 2004). Внутричерепное давление часто повышено (Shelbourne, 2005). Помимо менингита может также развиваться лимфаденит (Skiest, 2005).

Другие инфекции как проявление ВСВИС. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза (Jimйnez-Expуsito, 1999), гистоплазмоза (De Lavaissiere, 2008), пневмоцистоза (Barry, 2002; Koval, 2002; Gody, 2008) и герпеса (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C (Behrens, 2000; Chung, 2002; Manegold, 2001; Martinez, 1998; Domingo, 2001). У пациентов, получающих АРТ, на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши, ассоциированной с вирусом герпеса человека 8-го типа (Bower, 2005; Leidner, 2005; Feller, 2008). Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита (Handa, 2001; Lehloenyia, 2006;

381

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Pereira, 2007; Iarikov, 2008). Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы (Nolan, 2003; Couppie, 2004).

Другие заболевания как проявление ВСВИС. Оказалосб, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям. К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень (Bevilacqua, 1999; Behrens, 1998; Fox, 1999; Gilquin, 1998; Makela, 2002; Mirmirani, 1999; Neumann, 2003; Piliero, 2003). Сообщалось о двух случаях возникновения болезни Пейрони (фиброза белочной оболочки полового члена) (Rogers, 2004). Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа определенную роль играют изменения цитокинового профиля. Однако, по-видимому, патогенетические механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности (Price, 2001; Shelbourne, 2005).

Резюме

Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, особенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки начать АРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета. Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС.

Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас нередко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно. Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что профилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС (Phillips, 2002 и 2005). Кроме того, с помощью проспективных клинических исследований еще предстоит проверить гипотезу о пользе применения ИЛ-2 или ГМ-КСФ при ВСВИС (Pires, 2005).

При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать глюкокортикостероиды. Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, показатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смертности пациентов без этого синдрома (Park, 2006).

Литература к разделу «Воспалительный синдром восстановления иммунной системы»

Aberg JA, Chin-Hong PV, McCutchan A, et al. Localized osteomyelitis due to Mycobacterium avium complex in patients with HIV receiving HAART. Clin Infect Dis 2002, 35:E8-E13.

Barry SM, Lipman MC, Deery AR, Johnson MA, Janossy G. Immune reconstitution pneumonitis following Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected subjects. HIV Med 2002, 3:207-11.

Behrens G, Knuth C, Schedel I, Mendila M, Schmidt RE. Flare of SLE following HAART. Lancet 1998, 351:1057-8.

Behrens GM, Meyer D, Stoll M, Schmidt RE. Immune reconstitution syndromes in HIV infection following effective antiretroviral therapy. Immunobiology 2000, 202:186-93.

Bevilacqua S, Hermans P, Van Laethem Y, Demaubeuge J, Clumeck N. Sweet’s syndrome in an HIV-infected patient. AIDS 1999, 13: 728-9.

Boelaert JR, Goddeeris KH, Vanopdenbosch LJ, Casselman JW. Relapsing meningitis caused by persistent cryptococcal antigens and immune reconstitution after the initiation of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1223-4.

382

Bower M, Nelson M, Young AM, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 2005, 23:5224-8.

Breton G, Seilhean D, Cherin P, Herson S, Benveniste O. Paradoxical intracranial cryptococcoma in an HIV-infected man being treated with combination antiretroviral therapy. Am J Med 2002, 113: 155-7.

Chen F, Sethi G, Goldin R, Wright AR, Lacey CJ. Concurrent granulomatous Pneumocystis carinii and Mycobacterium xenopi pneumonia: an unusual manifestation of HIV immune reconstitution disease. Thorax 2004, 59:997-999.

Chien JW, Johnson JL. Paradoxical reactions in HIV and pulmonary TB. Chest 1998, 114: 933-6.

Chung RT, Evans SR, Yang Y, et al. Immune recovery is associated with persistent rise in HCV RNA, infrequent liver test flares, and is not impaired by HCV in co-infected subjects. AIDS 2002, 16:1915-1923.

Cinque P, Pierotti C, Vigano MG, et al. The good and evil of HAART in HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2001, 7:358-63.

Cinti SK, Armstrong WS, Kauffman CA. Recurrence of increased intracranial pressure with antiretroviral therapy in an AIDS patient with cryptococcal meningitis. Mycoses 2001, 44:497-501.

Collazos J, Mayo J, Martinez E, Blanco MS. Contrast-enhancing progressive multifocal leukoencephalopathy as an immune reconstitution event in AIDS patients. AIDS 1999, 13: 1426-1428.

Couppie P, Abel S, Voinchet H, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with HIV and leprosy. Arch Dermatol. 2004, 140:997-1000.

De Lavaissière M, Manceron V, Bourée P, et al. Reconstitution inflammatory syndrome related to histoplasmosis, with a hemophagocytic syndrome in HIV infection. J Infect 2008 Dec 16. [Epub ahead of print]

Domingo P, Torres OH, Ris J, Vazquez G. Herpes zoster as an immune reconstitution disease after initiation of combination antiretroviral therapy in patients with HIV-1 infection. Am J Med 2001, 110:605-9.

Du Pasquier RA, Koralnik IJ. Inflammatory reaction in progressive multifocal leukoencephalopathy: harmful or beneficial? J Neurovirol 2003, 9 Suppl 1:25-31.

Feller L, Anagnostopoulos C, Wood NH, et al. Human immunodeficiency virus-associated Kaposi sarcoma as an immune reconstitution inflammatory syndrome: a literature review and case report. J Periodontol 2008;79:362-8.

Foudraine NA, Hovenkamp E, Notermans DW, et al. Immunopathology as a result of HAART in HIV-1-infected patients. AIDS 1999, 13:177-84.

Fox PA, Barton SE, Francis N, et al. Chronic erosive herpes simplex virus infection of the penis, a possible immune reconstitution disease. HIV Med 1999, 1:10-8.

Fox PA, Boag FC, Hawkins DA, Francis N. Acute porphyria following commencement of indinavir. AIDS 1999, 13: 622-3.

French MA, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with HAART. HIV Med 2000, 1:107-15.

French MA. HIV/AIDS: immune reconstitution inflammatory syndrome: a reappraisal. Clin Infect Dis 2009, 48:101-7.

Ghosn J, Paris L, Ajzenberg D, et al. Atypical toxoplasmic manifestation after discontinuation of maintenance therapy in a HIV type 1-in- fected patient with immune recovery. Clin Infect Dis 2003; 37: E112-4.

Gilquin J, Piketty C, Thomas V et al. Acute CMV infection in AIDS patients receiving combination therapy including protease inhibitors. Abstract 629, 4th CROI 1997, Washington, US.

Gilquin J, Viard JP, Jubault V, Sert C, Kazatchkine MD. Delayed occurrence of Graves’ disease after immune restoration with HAART. Lancet 1998, 352:1907-8.

Godoy MC, Silva CI, Ellis J, Phillips P, Muller NL. Organizing pneumonia as a manifestation of Pneumocystis jiroveci immune reconstitution syndrome in HIV-positive patients: report of 2 cases. J Thorac Imaging 2008;23:39-43.

Handa S, Bingham JS. Dermatological immune restoration syndrome: does it exist? J Eur Acad Dermatol Venereol 2001, 15:430-2.

Hoffmann C, Degen O, Horst HA, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Immune reconstitution in severely immunocompromised patients initiating HAART – the critical first months. 7. Deutscher AIDS-Kongress 1999, Essen, F1088.

Hoffmann C, Horst HA, Albrecht H, Schlote W. Progressive multifocal leucoencephalopathy with unusual inflammatory response during antiretroviral treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74:1142-4.

Hoffmann C, Horst HA, Degen O, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Manifestation of Mycobacterial Lymphadenitis after Initiating of HAART. Abstract 22172, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Suisse.

Iarikov D, Duke W, Skiest D. Extensive development of flat warts as a cutaneous manifestation of immune reconstitution syndrome. AIDS Read 2008, 18:524-7.

Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of HAART. Lancet 1997, 349:1443-5.

Jenny-Avital ER, Abadi M. Immune reconstitution cryptococcosis after initiation of successful highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 35: E128-33.

Jiménez-Expósito MJ, Alonso-Villaverde C, Sardà P, Masana L. Visceral leishmaniasis in HIV-infected patients with non-detecтаблица HIV-1 viral load after HAART. AIDS 1999, 13:152-3.

John M, French MA. Exacerbation of the inflammatory response to mycobacterium tuberculosis after antiretroviral therapy. Med J Aust 1998, 169: 473-4.

Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Incidence of immune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful HAART. J Infect Dis 1999, 179: 697-700.

King MD, Perlino CA, Cinnamon J, Jernigan JA. Paradoxical recurrent meningitis following therapy of cryptococcal meningitis: an immune reconstitution syndrome after initiation of highly active antiretroviral therapy. Int J STD and AIDS 2002, 13: 724-726.

Kotecha N, George MJ, Smith TW, Corvi F, Litofsky NS. Enhancing progressive multifocal leukoencephalopathy: an indicator of improved immune status? Am J Med 1998, 105:541-3.

Koval CE, Gigliotti F, Nevins D, Demeter LM. Immune reconstitution syndrome after successful treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in a man with HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2002, 35:491-3.

Lehloenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Dermatol Clin 2006, 24:549-70.

Leidner RS, Aboulafia DM. Recrudescent Kaposi’s sarcoma after initiation of HAART: a manifestation of immune reconstitution syndrome. AIDS Patient Care STDS 2005, 19:635-44.

Makela P, Howe L, Glover S, Ferguson I, Pinto A, Gompels M. Recurrent Guillain-Barre Syndrome as a complication of immune reconstitution in HIV. J Infect 2002, 44:47-9.

Manegold C, Hannoun C, Wywiol A, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication accompanied by acute hepatitis in patients receiving

383

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Кахектический синдром

Кахектический синдром (ВИЧ-кахексия) определяется как непроизвольное снижение веса не менее чем на 10% от исходного в сочетании с хронической диареей (стул не реже 2 раз в сутки на протяжении более 30 дней) или сильной слабостью и (или) лихорадкой неизвестной этиологии (т. е. при отсутствии симптоматической инфекции, которая могла бы вызвать лихорадку). Таким образом, диагноз ВИЧ-кахексии ставится методом исключения, и является скорее эпидемиологическим понятием, нежели конкретной болезнью — при тщательном и правильном поиске причина кахексии обычно находится. Раньше ВИЧ-кахексия встречалась очень часто, после появления АРТ она стала редкостью. В крупном исследовании, проведенном в 2000 году, потеря веса более 10% отмечалась лишь у 14% больных (Wanke, 2000). Среди потребителей инъекционных наркотиков такая потеря веса наблюдается намного чаще (Campa, 2005). Потеря веса остается независимым фактором риска смерти даже в эпоху ВААРТ, поэтому каждый больной должен регулярно взвешиваться. В одном крупном исследовании риск смерти у больных с потерей веса более 10% был в 4–6 раз выше, чем у больных со стабильным весом (Tang, 2002). Нередко больные с кахексией жалуются на выраженную слабость. У них существенно повышен риск оппортунистических инфекций (Dworkin, 2003) и возможны когнитивные нарушения (Dolan, 2003).

Диагностика

Причин у ВИЧ-кахексии несколько. В первую очередь нужно исключить или лечить оппортунистические инфекции (туберкулез, криптоспоридиоз, микроспоридиоз, инфекции, вызванные атипичными микобактериями). Если ОИ не обнаружены, следует искать другие причины, которые могут вызывать кахексию — метаболические нарушения, гипогонадизм, плохое питание, нарушения всасывания (обзор: Grinspoon, 2003).

Обследование нужно начинать с тщательного сбора анамнеза. Правильно ли больной питается? В какие часы он принимает пищу и в каком объеме? Не страдает ли он от депрессии? Какие препараты, в том числе антиретровирусные, он принимает? Нередко кахексию бывает трудно отличить от антиретровирусного липодистрофического синдрома (d4T/ddI), особенно его липоатрофического варианта. Большая потеря веса типична также для больных, получающих интерфероны (Garcia-Benayas, 2002), однако после отмены интерферона вес быстро восстанавливается. Также следует исключить гипогонадизм (определить уровень тестостерона в крови). Существует несколько простых методов выявления нарушений всасывания (мальабсорбции), однако разумнее начать с определения уровней альбумина, ТТГ и холестерина.

Дополнительные исследования, в частности, проба с D-ксилозой и биопсия тонкой кишки, должны проводиться только после консультации у гастроэнтеролога. Исследования для определения состава тела (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, денситометрия, биоэлектрическая импедансометрия) должны проводиться только в клиниках, специализирующихся на лечении больных с ВИЧ-кахексией.

Лечение

Всем больным с ВИЧ-кахексией нужна консультация квалифицированного диетолога. Рекомендуют физические упражнения, если это возможно. Однако правильное питание и дозированные физические нагрузки дают лишь небольшой эффект. Дополнительное парентеральное питание помогает только при нарушениях всасывания (Kotler, 1990; Melchior, 1996). Большое значение имеет эффективная АРТ, желательно, чтобы она не включала препараты, вызывающие липоатрофию, такие как ставудин и диданозин. При тяжелой липоатрофии может потребоваться полная отмена аналогов нуклеозидов (см. раздел «Комбинации без НИОТ»).

Помимо этих мер используются различные методы медикаментозного лечения. Однако польза от них ограничена, нередко лечение ими сопряжено с трудностями.

Мегестрол (мегестрола ацетат), синтетический гестагеновый гормональный препарат, приносит некоторую пользу, усиливая аппетит у пациентов с ВИЧ-кахексией, как было показано в неко-

385

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

торых исследованиях (Von Roenn, 1994; Mulligan, 2006). Основные побочные эффекты этого препарата типичны для всех стероидов. Помимо прочего, он провоцирует развитие гипогонадизма, который крайне нежелателен при кахексии. Поэтому мегестрол в настоящее время не рекомендуется к применению.

А что можно сказать о возможности применения ТНК (дронабинола)? Дронабинол, главный активный ингредиент марихуаны, лицензирован в США в 1985 г. (препарат Marinol®) и продается по рецепту в каплях или в твердых желатиновых капсулах. Многие больные хотят получить этот препарат и порой активно его добиваются. Выписывать этот препарат следует крайне осмотрительно, отчасти из-за его высокой стоимости (около 600 евро в месяц при стандартной дозе 5 мг 3 раза в сутки). Могут возникнуть проблемы с оплатой этого препарата медицинскими страховыми компаниями, поэтому, прежде чем выписывать этот препарат, проясните вопросы оплаты непосредственно с представителями страховой компании пациента, этим вы убережете себя от ненужных проблем. Есть медицинские страховые компании, которые отказываются возмещать расходы по этому препарату. Эффект при кахексии в лучшем случае умеренный, в некоторых случаях вообще незаметный (Beal, 1995). Не исключено, что он даже слабее, чем у мегестрола (Timpone, 1997).

Гипогонадизм — распространенная патология у больных с кахексией, поэтому целесообразно определить уровень тестостерона. Если он низкий (с учетом возрастных норм), заместительная терапия может обеспечить прибавку в весе и улучшить качество жизни (Grinspoon, 1998). Тестостерон в дозе 250 мг вводится внутримышечно каждые 3–4 недели; производится много дешевых генериков. Препарат дает стабильный эффект даже при длительном применении (Grinspoon, 1999). Если уровни тестостерона в норме, препараты тестостерона не показаны. У женщин гормоны с андрогенным действием следует назначать с большой осторожностью. Помимо тестостерона анаболическое действие оказывают оксандролон и нандролон (Gold, 2006). Однако у них много других побочных эффектов, в частности, они гепатотоксичны (Corcoran, 1999). В небольшом двойном слепом рандомизированном исследовании был установлен положительный эффект анаболического стероида оксиметолона (Hengge, 2003). Однако применение этого препарата ограничено, поскольку он может вызывать выраженное повышение активности печеночных трансаминаз.

Применение рекомбинантного гормона роста человека ограничено побочными эффектами и высокой стоимостью, при этом отдаленные результаты его применения пока не установлены (Mulligan, 1993; Schambelan, 1996). Однако результаты недавно проведенного метаанализа показали, что препараты гормона роста, возможно, более эффективны, чем анаболические стероиды или тестостерон при лечении кахексии (Moyle, 2004). Частые побочные эффекты лечения рекомбинантным гормоном роста человека включают повышения уровня глюкозы крови, артралгии, миалгии и периферические отеки. Побочные эффекты обычно проходят при снижении дозы или после отмены препарата (обзор: Gelato, 2007).

Литература к разделу «Кахектический синдром»

Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995;10:89-97.

Corcoran C, Grinspoon S. Treatments for wasting in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. NEJM 1999, 340:1740-50.

Dolan S, Montagno A, Wilkie S, et al. Neurocognitive Function in HIV-Infected Patients With Low Weight and Weight Loss. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 155-64.

Dworkin MS, Williamson JM. AIDS wasting syndrome: trends, influence on opportunistic infections, and survival. J AIDS 2003; 33: 267-73. Garcia-Benayas T, Blanco F, Soriano V. Weight loss in HIV-infected patients. N Engl J Med 2002, 347: 1287-8.

Gelato M, McNurlan M, Freedland E. Role of recombinant human growth hormone in HIV-associated wasting and cachexia: pathophysiology and rationale for treatment. Clin Ther 2007;29:2269-88.

Gold J, Batterham MJ, Rekers H, et al. Effects of nandrolone decanoate compared with placebo or testosterone on HIV-associated wasting. HIV Med 2006, 7:146-55.

Grinspoon S, Corcoran C, Anderson E, Hubbard J, Basgoz N, Klibanski A. Sustained anabolic effects of long-term androgen administration in men with AIDS wasting. Clin Infect Dis 1999, 28:634-636.

Grinspoon S, Corcoran C, Askari H, et al. Effects of androgen administration in men with the AIDS wasting syndrome: a randomized, do- uble-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;129:18-26.

Grinspoon S, Mulligan K. Weight loss and wasting in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36: S69-78.

Hengge UR, Stocks K, Faulkner S, et al. Oxymetholone for the treatment of HIV-wasting: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial in eugonadal men and women. HIV Clin Trials 2003; 4:150-63.

386

Kotler DP, Tierney AR, Culpepper-Morgan JA, Wang J, Pierson RN Jr. Effect of home total parenteral nutrition on body composition in patients with AIDS. J Parenter Enteral Nutr 1990;14:454-458.

Melchior J, Chastang C, Gelas P, et al. Efficacy of 2-month total parenteral nutrition in AIDS patients: a controlled randomized prospective trial. AIDS 1996;10:379-384.

Mulligan K, Grunfeld C, Hellerstein MK, et al. Anabolic effects of recombinant human growth hormone in patients with wasting associated with HIV infection. J Clin Endocrinol Metab 1993, 77:956-962.

Mulligan K, Zackin R, Von Roenn JH, et al. Testosterone supplementation of megestrol therapy does not enhance lean tissue accrual in men with hiv-associated weight loss: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab 2006 Nov 7;

Schambelan M, Mulligan K, Grunfeld C, et al. Recombinant human growth hormone in patients with HIV-associated wasting: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996, 125:873-882.

Tang AM, Forrester J, Spiegelman D, et al. Weight loss and survival in HIV-positive patients in the era of highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2002, 31: 230-6.

Timpone JG, Wright DJ, Li N, et al. The safety and pharmacokinetics of single-agent and combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for the treatment of HIV wasting syndrome. AIDS Res Hum Retroviruses 1997, 13:305-15.

Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, et al. Megesterol acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Intern Med 1994, 121:393-399.

Wanke CA, Silva M, Knox TA, et al. Weight loss and wasting remain common complications in individuals infected with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000, 31:803-5.

Редкие оппортунистические инфекции

Кристиан Хоффман и Герд Фэткенхайер

К оппортунистическим инфекциям, которые редко встречаются в Центральной Европе или стали редкостью после появления АРТ, относятся аспергиллез, бактериальный ангиоматоз, гистоплазмоз, изоспориаз, кокцидиоидомикоз (Coccidioides immitis), висцеральный лейшманиоз, микроспоридиоз, а также микоз, вызываемый Penicillium marneffei, и инфекция, вызываемая Rhodococcus. У ВИЧ-инфицированных пациентов эти инфекции встречаются чаще, протекают тяжелее и чаще рецидивируют, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. Несмотря на это, только три из вышеперечисленных ОИ — гистоплазмоз, изоспориаз и кокцидиоидоз — относятся к СПИД-индикаторным по существующей классификации CDC и ВОЗ.

Аспергиллез

Аспергиллез развивается почти исключительно у больных с тяжелым иммунодефицитом, однако к СПИД-индикаторным заболеваниям не относится. В самом крупном на сегодняшний день исследовании, включавшем 342 больных с инвазивным аспергиллезом, почти у всех больных количество лимфоцитов CD4 было меньше 50 мкл-1 (Mylonakis, 1998). Помимо поражения наиболее уязвимого органа — легких, с развитием пневмонии или трахеобронхита, аспергиллы могут поражать практически любой орган, особенно ЦНС (Mylonakis, 2000).

Аспергиллез чаще всего развивается у ВИЧ-инфицированных, которые длительное время (а в некоторых случаях — слишком длительное время) принимали глюкокортикостероиды в связи с другой оппортунистической инфекцией. Еще один фактор риска — тяжелая нейтропения (< 1000 мкл-1). Самый частый возбудитель — Aspergillus fumigatus, он обнаруживается более чем в 90% случаев инвазивного аспергиллеза. Кроме того, аспергиллез вызывают A. flavus, A. niger, A. terreus и A. nidulans. Состояние больных обычно тяжелое, характерны лихорадка, кашель, одышка, боль в груди. Часто возникает кровохарканье. Однако первыми проявлениями могут быть риносинусит или абсцессы почек и печени (Hunt, 2000).

Единственный способ поставить точный диагноз — гистологическое исследование биоптата. Обнаружение в сыворотке крови галактоманнана, компонента клеточной стенки аспергилл (не только аспергилл, но и других грибов), может укрепить уверенность в диагнозе. На рентгенограммах грудной клетки отчетливые изменения обычно отсутствуют. На КТ высокого разрешения наиболее часто обнаруживаются двусторонние множественные узелковые образования. Симптомы «венчика» и «воздушного полумесяца» обнаруживаются редко.

Лечение следует начинать немедленно. При подозрении на аспергиллез оправдана попытка эмпирического лечения без установления точного диагноза (при помощи биопсии). Любое про-

387

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

медление существенно ухудшает и без того неблагоприятный прогноз. В настоящее время препаратом выбора считается вориконазол (Schwartz, 2005). В отличие от других противогрибковых препаратов вориконазол хорошо проникает в ЦНС. У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом характеризуется лучшим ответом на лечение, более существенно улучшает выживаемость и вызывает меньше побочных эффектов, чем стандартная схема начальной терапии амфотерицином B (Herbrecht, 2002). Вориконазол назначают внутривенно в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки (нагрузочная доза: 6 мг/кг два раза в сутки в первый день; начиная с 7-го дня терапии — пероральный прием вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки). Основные побочные эффекты — нарушения зрения (20%) и (обратимое) повышение печеночных ферментов.

В качестве альтернативы назначают амфотерицин B; некоторые авторы сомневаются в том, что он уступает по эффективности вориконазолу (Jorgensen, 2006). Эффективность комбинаций препаратов не доказана. Резервная терапия включает липосомальные формы амфотерицина B, каспофунгин, итраконазол в высоких дозах, позаконазол и микафунгин (Dockrell, 2008).

Литература

Umfassende Übersicht: Aspergillose - Stand des Wissens zu Diagnose, Therapie;

Dockrell DH. Salvage therapy for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2008;61:Suppl 1.

Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002, 347:408-15.

Hoang A. Caspofungin acetate: an antifungal agent. Am J Health Syst Pharm 2001, 58:1206-14.

Hunt SM, Miyamoto RC, Cornelius RS, Tami TA. Invasive fungal sinusitis in the AIDS. Otolaryngol Clin North Am 2000, 33:335-47.

Jorgensen KJ, Gotzsche PC, Johansen HK. Voriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 0.

Mylonakis E, Barlam TF, Flanigan T, Rich JD. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIDS: review of 342 cases. Chest 1998, 114:25162.

Mylonakis E, Paliou M, Sax PE, Skolnik PR, Baron MJ, Rich JD. Central nervous system aspergillosis in patients with HIV infection. Report of 6 cases and review. Medicine (Baltimore) 2000, 79:269-80.

Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005, 106:2641-5.

Бактериальный ангиоматоз

Бактериальный ангиоматоз у ВИЧ-инфицированных впервые был описан в 1980-х годах (обзор: Maguina, 2000). Возбудители — бактерии Bartonella henselae и Bartonella quintana, напоминающие риккетсий (до 1990-х годов их относили к роду Rochalimaea).

Основной резервуар Bartonella henselae — кошки (основные хозяева), переносчиком инфекции служат блохи. Bartonella quintana часто вызывает инфекции у бездомных и связана с недостаточной гигиеной и плохим социально-экономическим положением; предполагают существование нескольких резервуаров этого возбудителя (Gasquet, 1998). В испанском исследовании, включавшем 340 ВИЧ-инфицированных пациентов, у 22% пациентов были обнаружены антитела к одному или нескольким антигенам бартонелл. Из всех изучавшихся факторов, которые могли бы влиять на серопревалентность, статистическая значимость была установлена только для возраста (Pons, 2008). Bartonella spp. в Европе встречаются значительно реже, чем в Северной и Южной Америке. В исследовании, проведенном в Сан-Франциско, этот микроорганизм был выделен у 18% из 382 лихорадящих ВИЧ-инфицированных больных (Koehler, 2003).

Бактериальный ангиоматоз необходимо исключать при всех кожных заболеваниях неясной этиологии. Опухолеподобные сосудистые образования на коже часто клинически и гистологически напоминают саркому Капоши или гемангиому. Сосудистые узлы и опухоли могут быть единичными, но обычно они множественные, вишневого или пурпурного цвета и напоминают свежие очаги саркомы Капоши. В четверти случаев образуются болезненные очаги расплавления в костях (повышается активность кислой фосфатазы). Иногда поражения кожи напоминают сухой гиперкератоз, как при псориазе. Возможно поражение других органов. В одной подборке случаев, включавшей 21 больного, у 19 больных были поражения кожи, у 5 — костей и у 4 — печени (Plettenberg, 2000). Сообщалось о поражении лимфатических узлов, мышц, ЦНС, глаз, десен и желудочно-кишечного тракта.

388

Диагностика бактериального ангиоматоза сложна. Грамотрицательные бактерии можно выявить в биоптатах только при серебрении по Уортину-Старри (Warthin-Starry). Без серебрения обнаружить бактериальный ангиоматоз невозможно. Поэтому, направляя биоптаты в лабораторию, необходимо обязательно указывать предполагаемый диагноз, поскольку эта окраска не применяется при стандартном гистологическом исследовании. Существуют тесты на основе ПЦР. Дополнительную информацию о диагностических возможностях можно получить в центральной (референсной) лаборатории.

Для лечения бактериального ангиоматоза назначают эритромицин (500 мг 4 раза в сутки, не менее 4 недель) или кларитромицин. Часто развиваются рецидивы, поэтому некоторые специалисты рекомендуют проводить лечение не менее трех месяцев. При поражении ЦНС препаратом выбора служит доксициклин, препарат с признанной активностью в отношении бартонелл. Поскольку существует риск заражения от кошек, американские специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным не держать их дома. Если все-таки принято решение взять в дом кошку, то она должна быть здорова, ей должно быть больше одного года. Следует остерегаться кошачьих царапин.

Литература

Cockerell CJ, LeBoit PE. Bacillary angiomatosis: a newly characterized, pseudoneoplastic, infectious, cutaneous vascular disorder. J Am Acad Dermatol 1990, 22:501-12.

Gasquet S, Maurin M, Brouqui P, Lepidi H, Raoult D. Bacillary angiomatosis in immunocompromised patients. AIDS 1998, 12:1793-803.

Koehler JE, Sanchez MA, Garrido CS, et al. Molecular epidemiology of bartonella infections in patients with bacillary angiomatosis-peliosis. N Engl J Med 1997, 337:1876-83.

Koehler JE, Sanchez MA, Tye S, et al. Prevalence of Bartonella infection among hiv-infected patients with fever. Clin Infect Dis 2003, 37:559-66.

LeBoit PE, Berger TG, Egbert BM, Beckstead JH, Yen TSB, Stoler MH. Bacillary angiomatosis: the histopathology and differential diagnosis of a pseudoneoplastic infection in patients with HIV disease. Am J Surg Pathol 1989, 13:909-920.

Maguina C, Gotuzzo E. Bartonellosis. New and old. Infect Dis Clin North Am 2000, 14:1-22. Komplett im

Plettenberg A, Lorenzen T, Burtsche BT, et al. Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients—an epidemiological and clinical study. Dermatology 2000, 201:326-31.

Pons I, Sanfeliu I, Nogueras MM, et al. Seroprevalence of Bartonella spp. infection in HIV patients in Catalonia, Spain. BMC Infect Dis 2008, 8:58.

Stoler MH, Bonfiglio TA, Steigbigel RB, et al: An atypical subcutaneous infection associated with AIDS. Am J Clin Pathol 1983, 80:714-718.

Гистоплазмоз

Histoplasma capsulatum — диморфный гриб, который обнаруживается в основном во влажной почве; вопреки своему названию, у него нет капсулы. Эндемичные территории — Юг и Средний Запад США, а также Центральная Америка и Африка. Вдыхание микроконидий (спор гриба) может привести к гранулематозному заболеванию легких у лиц с нормальным иммунитетом. У ВИЧ-инфицированных с иммунодефицитом (у 85% заболевших количество лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1) развивается острое угрожающее жизни заболевание с сухим кашлем, лихорадкой, одышкой и общим недомоганием (Gutierrez, 2005; Mora, 2008). В дифференциальной диагностике важное место занимают милиарный туберкулез и пневмоцистная пневмония. Возможна диссеминация инфекции, в этих случаях гриб можно обнаружить в костном мозге и печени (Albrecht, 1994). Описаны случаи язвенного поражения кожи, а также поражения ЦНС (Scheinfeld, 2003; Wheat, 2005). Часто развивается гепатоспленомегалия, она обнаруживается почти у 90% больных (Mora, 2008).

Гистоплазмоз относится к СПИД-индикаторным заболеваниям. Чувствительный метод диагностики — выявление специфического антигена в крови (аналогично криптококковому антигену). В биохимическом анализе крови часто обнаруживаются существенно повышенные уровни активности ЛДГ и щелочной фосфатазы, а также трансаминаз.

Для начальной терапии назначают амфотерицин B. Липосомальный амфотерицин B (3 мг/кг/сут в течение 14 дней) не только менее токсичен, но и, по некоторым данным, более эффективен (Johnson, 2002). В легких случаях эффективен итраконазол (200 мг 2 или 3 раза в сутки), этот препарат можно также назначать для вторичной профилактики. Он существенно эффективнее флуконазола (Wheat, 2002), но вступает в множественные лекарственные взаи-

389

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)