3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

ΗBV (частица Дейна)- ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм из семействаΗepadnaviridae. В организме человека репликация и сборка происходят только в гепатоците.

Интеграция вирусного генома в геном клетки хозяина происхо не требуется для вирусной репликации. Однако этоанизмоводин из в онкотрансформации гепатоцита.

Пути заражения этим вирусом: парентеральный, бытовой, верт

Инкубационный период в среднем составляет от 60 до 90 дней

ХГ чаще всего развивается на фоне латентного течения забол развиться и непосредственно после острого эпизода.

Самым основным патогенетическим фактором является усиленны вследствие которого идет сильное повреждение гепатоцитов, причиной развития ЦП.

Причина внепеченочных ийпроявленинфекции заключается в неадекватн иммунной реакции и присутствии вируса в клетках системы мо фагоцитов. К таким иммунным синдромам относят: мембранозну криоглобулинемию, узелковый-риит,периартемиокардит и т.д.

В ходетественного течения хронической-инфекцииHBVвыделяют несколько которые не обязательно сменяются последовательно.

1.Фаза «иммунной толерантности» регистрируется, как правил инфицированных в детстве людей, продолжается-30-летнеговсреднем до возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирован вирусного ГB, вследствие чего у них не регистрируется гист гепатита, показатели АЛТ и АСТ в норме, определяется очень виремии108 МЕ/мли выше.

2.Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, - хара лабораторной картиной гепатита различной степени гистологи повышением активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем-1010 МЕ/мл)виремиина( фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием-HBe. Вантиоснове патогенеза э стадии лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфиц Длительность этой фазы варьирует от нескольких лет до деся

3.Фаза реактивности развивается при иммуносупрессивномсостоянии пациента, как он из состояния неактивного носительства переходит- в ф инфекции. При таком условии снова будут выявляться признакнегативного ГB с высоким уровнем виремии, повышенной АЛТ и подтвержденным активным гепатитом.

4.Латентная фаза-инфекцииHBV - о ней можно говорить лишь в том слу HBsAg не определяется современными лабораторными методами. латентной инфекции в крови могут -выявлятьсяHBc,а уровеантиьвиремии,ак к правило, низкий.

Клиническая картина

Специфических симптомов при хроническом вирусном ГB нет, о симптомами являются недомогание и беспричинная слабость. З проходит без клинической симптоматики.

Объективно иногда можнопальмарнуювыявить эритему, сосудистые звез пальпации и перкуссии можно определить гепатомегалию. Таки

401

портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром, энцефалопатия, при переходев ЦП.

В 10-20% случаях отмечаются-ночныевнеп чепроявления, такие как МН, полиартериит, криоглобулинемия, болезнь Джанотти, связано аутоантител, реагирующих с компонентами нормальных тканей.

Диагностика

Лабораторная диагностика-инфекцииHBV основана на выявленииороткев кросыви антигенов вирусаним АТметодомк ИФА, иммунохемилюминесцентного анализа других, а также обнаружении ДНК вируса в сыворотке крови с молекулярной биологии.

HBsAg (поверхностный антигеносновнойHBV) скрининговый маркер, HBV сохранение которого в сыворотке крови более 6 мес указываеинфекцию. Обнаруживается в сыворотке-6 недкровиотчерезмомента4 инфицирования.

HBeAg - маркер репликации вируса. Является одним из ключевых обследовании ыхбольнхроническим ГB, необходим для определения инфекции и контроля эффективности терапии.

AntiHBc - АТ к ядерному белку вируса. АТ класса IgM выявляют п классамаркерG как перенесенной, так и -хроническойинфекции.ПоследниеHBV сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим признаком латентн

Уровень HBV ДНК в сыворотке крови (виремия,- основнойвирусная нагру показатель репликации вируса. Для выявления ДНК вируса исп методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация секвенирование и пр.). Определение ДНК вируса необходимо д диагноза, определения фазы заболевания, для выбора тактики последующего наблюдения за эффективностью терапии.

Для оценки стадии заболевания (стадии фиброза), его прогре пункционную биопсию печени с последующим гистологическим и или неинвазивные тесты.

Морфологические признаки HBV-инфекции. В биоптатах печени ваютобнаружи следующие изменения:-ческуюгидропидистрофию гепатоцитов, ацидофи тельца (Каунсильмена), очаги некроза гепатоцитов,-тарную лимфогис инфильтрацию, фиброз,-стекл«матовоидные» гепатоцитынакопление в цитоплазме HBsAg; «песочные»- маркерядраHBcAg.

В качестве неинвазивных методик для оценки стадии фиброза следующие методы: ультразвуковую эластографию (фиброскан), импульсно-в лновую эластографию, МРТ, сывороточные маркеры (п косвенные), дыхательные.Изтевстех методикэластография (фиброскан) является наиболее изученной методикой, обладающей высокой точностью в отношении определения цирроза.

Лечение

В настоящее время для лечения хроническогоинтерферонГB используютсяальфа, в основном пегилирован-ный (ПегИФНα-2b), и нуклеозидные/ нуклеотидные (ламивуд,инэнтекавир, телбивудинитенофов)ир(табл. 4.1).

402

Таблица 4.1. Схема лечения вирусного гепатита В

Современные вакцины, содержащие рекомбинантный HBsAg, обес выработку защитного титра АТ (antiHBs) у 95% детей-50% и 90% в пациентов, не ответивших на стандартный курс вакцинации, п к ыработкев достаточного титра АТ. Вакцинация обеспечивает надежную защиту от инфицирования. Вакцинацию проводят в тр 1 и 6 мес. Переносимость хорошая. Ревакцинацию осущ-7 лествляю.

Хронический гепатит D

Хронический гепатитформаD вирусного гепатита, которая чаще все после острой формы вирусного гепатита D и протекает в виде больных с вирусов HBV.

Особенность гепатитавысокаяD частота формирования ЦП (70% случ 5-10 лет, 15%- через год).

Гепатит D вызывается гепатотропным, -дефектнымвирусом, дляRJV.репликацA формирования которого необходимо обязательное присутствие

Однако репликация вируса гепатита D (HDV) происходит незав того как RNAпопадаетHDV в клетки.

Эпидемиология и факторы риска

Пути передачи-инфекции,HDV а также группы риска-инфекциейсходны с. HBV

Патогенез

Основной особенностью патоген-инфезакцииHDVявляется ведущая роль H сравнению с HBV. При этом активнаяV репликациячащеприводитHD к подавл репродукции HBV-личны.Pаз и характеристики повреждающего действ оказывает прямое-патциточеское действие. Это подтверждается бол появлением цитолитиче-ского синдрома и более коротким инкубацион Однако значимость иммунного ответа также важна в связи с ш вариантов течения-инфекцииHDV - от латентных форм до клинически ман в том числе крайне тяжелых.

Клиническая картина

Вирусный гепатит D может протекать какптомклино,ическитак ибессимостр развернутыми клиническими синдромами. У большинства больны протекает волнообразно с повторны-ферментативнымиклинико обострениями сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксика

403

отечно-асцитического синдрома, эпизодами лихорадки, проявление нарушениями белково-синтетической функции печени.

Диагностика

Учитывая нарушение -белковосинтети-ческой функции печени, при лабора исследовании выявляются -диспротеинемия(снижение аниясодержальбумина, увеличение содержания-глобулиновойγ фракции), снижение ПВ, наруш гемостаза, выраженная гиперферментемия (значительное повыш сыворотке крови).

В сыворотке крови при серологической диагностике выявляютс маркеры HDV-инфекции: antiHDV-антитела-антигенукδ HDV.

Хронический гепатит D нередко сопровождается аутоиммунными сыворотке крови выявляются различные аутоантитела-ные, (антинук антигладкомышечные и др.). Почти у 15% пациентовскимгепатитомс хроничеD выявляются аутоантитела против микросомальных мембран пече

(antiLKM3).

Морфологическая картина

При исследовании биоптата печени обнаруживают признаки, ан изменениям при хроническом ГB. При хроническомтсягепатитеболе D выраженные воспалительные и некротические изменения в доль выраженным перипортальным гепатитом.

Лечение

Единственным методом лечения с доказанной эффективностью- я терферонотерапия. Интерферонотера-пия проводится введением больших доз стандартного интерферона-10 млн(5МЕ в день), 3 раза в неделю.

Хронический гепатит С

Вирусный гепатитантропонозноеС инфекционное заболевание-тактнымс гем механизмом передачи возбудителя, характеризуемое легким ил течением острого периода болезни, продолжающееся более 6 ме лежат инфицирование и поражение печени HCV, и манифестирую морфологически некротическими, воспалительными и фибротиче печеночной ткани.

HCV - вирус диаметром50нм, покрытый оболочкой и содержащий-чечнуюодно линейную молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК). HCV относ классуFlaviviridae, родуΗepacivirus.

Инфекция HCV широко распространена по всему миру. Официаль свидетельствует о возможновыявлении хронического гепатита С приб 71 млн человек в мире. Наиболее значительные пути заражени происходит массивная передача -возбудителя,переливание крови и ее проду инъекции,гемодиализ, трансплантация лового,рганов.вертикальногоРоль по и перинатального путей заражения несущественна и, как правил дополнительными факторами риска. В 40% случаев не удается передачи возбудителя.

После инфицирования в организме развивается кактак неспецифич специфический иммунный ответ, несмотря на это, HCV обладае ускользания от иммунного ответа хозяина за счет высокой му в связи с чем редко приводит к саморазрешению инфекции и н реинфекцииHCV.

404

Одним из характерных морфологических признаков вирусного гепат жировая дистрофия гепатоцитов, которая, в свою -очередь,за ра выраженного цитопатического эффекта вируса.

Клиническая картина при хроническом гепатите C чаще всего выражена слабо и неспецифически. Пациенты редко жалуютсяна н тупую непостоянную боль в верхнем правом квадранте живота. физикальный осмотр помогает выявить заболевание уже только

К настоящему времени приескимхроничгепатите С описано большое кол внепеченочных поражений. Наиболее доказана роль HCV в разв криоглобулинемии, в том числе-булинемическогокриогло гломерулонефрит Кроме того, с HCV ассоциированы такие -заболевклеточняанеходжкинскаия,как В лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена,-оидит,ау оим красный плоский лишай, поздняя кожная порфирия.

Диагностика

Основными диагностическими критериями хронического гепатит повышение уровня АЛТ, обнаружение в сыворотке крови antiHCV и HCV Р

Пункционная биопсия печени как золотой стандарт диагностик гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях отделений и наличия квалифицированных морфологов.

Для хроническогогепатита С характерны участки крупнокапельной дистрофии гепатоцитов, агрегация-фоидных лимклеток в портальных тракт образованием в части случаев лимфоидных узелков, пролифера желчных протоков, лимфогистиоцитарная инфильтрацияальныхтрактовпорти перипортальная инфильтрация, некрозы гепатоцитов, чаще фок быть ступенчатые и мостовидные некрозы, фиброз.

Лечение

Традиционно для лечения-ин-фекцииHCV использовалиинтерферон альфа, пегилированные интерфероны-рин риб(таблви. 4.3).

Интерферон альфа по 3 МЕ через день подкожно в сочетании с рибавирином от 800 до 1200 мг/сут (в зависимости от веса пациента).

Пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю подкожно или цепэгинтерферон aльфa-2b в дозе от 50 мкг до 120 мкг (в зависимости от веса пациента) в сочетании с рибавирином.

Таблица 4.2. Системы на основе сывороточных маркеров фиброза

Таблица 4.3. Режим дозирования препаратов, используемых для леч вирусных гепатитов

Аутоиммунный гепатит

АИГхроническое воспалительное заболевание печени неизвест характеризующееся особыми иммунными и аутоиммунными наруше появлением в сывороткешироккрогови спектра аутоантител.

Распространенность АИГ в Европе и США составляет от 3 до 1 населения. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших со чем у половины больных первые симптомы появляютсядо30в лет,возрас второй пик заболеваемости приходится на постменопаузальный

Этиология и патогенез

Этиология данного заболевания до конца неизвестна, в качес патогенеза рассматривается генетическая предрасположенност считать, что для реализации процесса необходимы-триггеры:запускающи вирусы, лекарства и другие факторы. В патогенезе АИГ важну антигенами 5 (DR3HLA и DR4).

Выделяют два типа АИГ в зависимости от профиля аутоантител являются патогенными и обусловлены разрушением гепатоцитов

АИГ I составляет 85% всех случаев АИГ. Наблюдается преимущ Характерным признаком является наличие в крови антиядерных мускулатуре в высоком титре.

АИГ IIвкрови обнаруживаются сывороточные АТ к микросомам пе типа (LKM-1), иногда в сочетании с АТ к микросомам печени-3) ии п АТ к печеночно-цит зольному антигену-LC-1)(anti.Составляет около 15% все случаев АИГ. Преимущественно болеют дети от 2 до 14 лет.

Клиническая картина

406

Для клинической картины АИГ характерно постепенное нараста симптомов: усталости, недомогания, артралгии, желтушности. проявлениями острого вирусного рнутаягепатитакартина.Разветечения АИГ характеризуется наличием выраженного астенического синдром желтухи, телеангиэктазий, геморрагических кожных высыпанийгалии. Также клиническая картина может протекать под маско

заболеваний, таких как РА, СКВ, системные васкулиты. И нако заболевание протекает латентно и обнаруживается только на

5 HLA (Human Leukocyte Antigens) - лейкоцитарные антигены (главного ком гистосовместимости) человека.

Диагностика

При АИГ в клиническом анализе крови отмечаются повышение С лейкопения, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови билирубина за счет прямой фракции,-10АЛТразииАСТболее,в 5 незначите повышен уровень ЩФ.яВысокаактивность заболевания сопровождается печеночноклеточной недостаточности: снижаются значения аль протромбинового индекса, повышается-глобулиновуровень. γ

Определение сывороточных АТ, характерных для того или иног

При исследовании биоптата печени, полученного при пункционной органа, выявляется перипортальный гепатит со ступенчатыми некрозами, лимфо-макрофагальной инфильтрацией, нередко с наличи плазматических клеток, та или иная степень фиброза.

Лечение

Для лечения АИГ используютзолонпредни(илиметилпредниз)олони азати-оприн (производное-м ркаптопурина,6 обладает антипролиферативной акт

Преднизолонв качестве монотерапии назначается в суточной доз последующим постепенным снижением-5 дозымгв нанеделю2,5 до поддерживающей-10(2,5мг).

Преднизолонв суточной дозе 30 мг в сочетании с азатиоприном-й недели), при комбинированном лечении поддерживающая-лона доза п составляет 2,5-10 мг.

Хронический лекарственный гепатит

Хронический лекарственныйпоражениегепатитпечени вследствие гепатотоксичности применяемых препаратов. Препараты делятся н истинные гепатотоксины (салицилаты, зависящиететрациклины)от нкразииидиоси с факультативными реакциями (поражение печени по типу гипе или за счет токсических метаболитов).

Около 25% случаев фульминантного (молниеносного) гепатита предшествующим приемом лекарственных препаратовы.значениеВ последн лекарственных поражений печени существенно возросло, что о свободным доступом населения к медикаментам, отпускаемым б При данном поражении печени самым важным считается быстрое этиологического фактора,ез отменытаккакданногоб препарата заболева прогрессировать.

Таблица 4.4. Упрощенные диагностические критерии аутоиммунного

407

Патогенез

Повреждение печеночной ткани происходит разными механизмам токсическое действиепрепарата, аллергическое (иммунное) действие гиперчувствительности, токсическое действие метаболитов. В действия на гепатоциты наблюдаются их некроз, нарушение об всех этапах его продукции, изиигемав желчныедо экскрецпротоки,-ейдилатац синусоидов или веноокклюзией. Кроме того, выделяют поражен обусловленные идиосинкразией к ЛС, которые возникают незав препаратов. В основе идиосинкразии лежат иммуноопосредован ведущиеповреждениюк мембраны гепатоцитов, и токсическое дей метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембра

Клиническая картина лекарственного гепатита по всем своим напоминает аутоиммунный хронический гепатитрства.Присостояниеотмене ле больных, как правило, улучшается.

Диагностика

К основным диагностическим шкалам, используемым в мире для лекарственного поражения печени (ЛПП), относится5 (2016 гшкала.). ВRUC современном виде эта шкала состоитхчас ей,из подвукоторым раздельно оцениваются гепатоцеллюлярные-статическиехоле поражения печени. Оц шкале RUCAM включает следующие компоненты:

1) временной интервал между началом заболевания и ЛС;началом п

2)течение заболевания послееныпрепаратов;отм

3)наличие специфических факторов риска;

4)использование других потенциально гепатотоксических ЛС;

5)исключение других причин заболевания печени;

6)известная потенциальная-сичностьгепатотокпредполагаемого ЛС;

7)реакция на повторноеименениепр предполагаемого препарата.

Каждый признак оценивается в баллах. Сумма баллов позволяетоксичность как маловероятную, возможную и высоковероятную

Необходимо исключить заболевания другой природы: вирусные аутоиммунные леваниязабо печени, обструкцию желчных путей и пр

В затруднительных случаях в диагностике может помочь биопс лекарственных поражений печени характерны жировая печень, поражение желчных протоков, зональный некроз, неспецифичесения гепатоцитов.

Лечение

408

Первое и самое необх- отменадимое гепатотоксичного препарата, при заболеванию (табл. 4.5). Также возможно применение таких г какадеметионин, урсодезоксихолевая,кислотаБициклол♠, глицирризиновая кис (табл. 4.5, 4.6). В тяжелых случаях следуеттьрассмотретьназначения воГ

Таблица 4.5. Препараты, вызывающие поражение печени

Таблица 4.6. Лечение лекарственного гепатита

Лечение лекарственного гепатита.

•1-й шаг. Отмена препарата, предположительно вызвавшего поражение печени, при необходимости замена на менее токсичный аналог.

•2-й шаг. Дезинтоксикационные мероприятия. Инфузионная терапия, плазмаферез, гемодиализ.

•3-й шаг. Восстановительные мероприятия. Гепатопротективные препараты (фосфолипиды, адеметионин, метионин).

•Соблюдение диеты. Дробное питание, ограничение жиров, достаточное употребление белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу

Таблица 4.7. Схема приема гепатопротективных препаратов

Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный ЦП, также известный как первичный-гит,- били хроническое аутоиммунное заболевание печени с деструктивным вос поражением желчных протоков с развитием холестаза, для кот наличие антимитохондриальных(AMA) или специфических а-ныхтинуклеар(ANA) АТ в сыворотке.

Этиология

Этиологию данногованиязаболеустановить не удалось, предполагало вирусов, бактерий и других триггеров, но подтверждения пре

В патогенезе важную роль играют аутоиммунные механизмы, ге предрасположенность, внутрипеченочныйусловияхолестазвнешнейи среды. Основным механизмом гибели-оцитовхолангиявляется апоптоз, который развивается в результате активации-тивных-аутореаклимфоцитовТ-заиз связывания AMA с поверхностью мембраны клеток желчного эпи

Клиническая картина

409

Хронический билиарный цирроз (ХБЦ) может сопровождаться общей слабостью. Специфическими же симптомами являются: кожный з усиливающийся в ночное время, желтуха,-коричневаятемнопигментация кожи межлопаточной области, с последующимпространениемрас по всему телу, синдром в правом подреберье. С прогрессированием заболеван симптомы, связанныедлительным холестазом: боли в костях, пато переломы, выпадение зубов, геморрагический синдром,чногорасстр зрения, расстройства на фоне нарушения всасывания витамино ХБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями

Таблица 4.8. Приоритетное применение препаратов при лечении хол кожного зуда

Диагностика

Отмечается повышение уровней ЩФ и ГГТ, которыееннымиостаютсяв по течение всего заболевания. Билирубин в сыворотке крови пов прогрессирования заболевания. Уровни трансаминаз (АЛТ, АСТ однако активность, как правило, умеренная и редко превышае альбумина иромбинапрот в сыворотке крови в начале заболевания нормы и снижается в поздних стадиях заболевания. Отмечаетс концентрации иммуноглобулинов, особенно IgM. AMA выявляют случаев, при этом патогномонич-ным для первичногоарногобилихоланги-та считается нарастание титра АТ более чем 1:40. В настоящее повышенного уровня ЩФ и наличии AMA в диагностическом титр AMA-М2 проведение биопсии печени не является обязательным, оценитьктивностьа и стадию заболевания.

Лечение

В связи с тем, что этиология заболевания неизвестна, лечен патогенетический и симптоматический характер. На сегодняшн эффективной считаетсяурсодезоксихолевая. Уркисодезоксихолеваялота -кисло безопасный препарат. Общепринятой дозировкой-15 мг/кг/сут;считаетсяобычн13 применяется пожизненно.

Обетихолевая кислρ - полусинтетическийта аналог гидрофобных желчн высокоселективный по отношению к FXR (фарнезоидный рецепто доза 5 мг с последующим увеличением за 6 месотидо от10 мг в за переносимости (возможно -дмоезозависиусиление зуда).

Будесонид- синтетический-кортикоид,глюко обладающий минимальным по сравнению с преднизолочнымом пободействиемБудесон. ид(6-9 мг/день) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой улучшает биохимиче гистологические проявления на раннпервихчногостадияхбилиарного холанг

Первичный склерозирующий холангит

410