4 курс / Фак. Терапия / Fakultetskaya_terapia-11_03_20_final

391

стемой окисления этанола. С участием изоферментов цитохрома Р450 образуется избыточное количество холестерина и желчных кислот, что ведет к стеатозу печени, гепатиту, циррозу печени. Основным механизмом формирования хронического гепатита является прямое цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молекулой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубулином, актином — белками цитоскелета гепатоцитов, а также трансферрином и коллагеном. Образуются стабильные соединения, способные к клеточному повреждению, нарушению секреции белка, что способствует формированию баллонной дистрофии печени, фиброгенезу, перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов, приводящим к гибели гепатоцитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками распознаются иммунной системой как неоантигены, что запускает иммунные и аутоиммунные механизмы и обусловливает прогрессирование гепатита. Стимулируется синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и коллагена.

Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами, не связанными с алкоголем, которое начинается с печеночного стеатоза и может привести к стеатогепатиту и циррозу печени. Патогенез заболевания: существует теория двух «толчков». Первичный «толчок» — развитие стеатоза печени в результате инсулинорезистентности, повышенного транспорта свободных жирных кислот в печень, угнетения окисления жирных кислот, накопления триглицеридов, снижения экскреции жиров гепатоцитом. Второй «толчок» (этап) в патогенезе — образование продуктов перекисного окисления липидов (свободные жирные кислоты являются субстратом) и реактивных форм кислорода, цитокинов (ФНО, ИЛ-6), приводящее к оксидативному стрессу. Развивается воспаление и происходит гибель гепатоцитов (некроз, апоптоз), то есть стеатогепатит, запускаются процессы фиброгенеза. У ряда больных формируется цирротическая стадия.

Основные нарушения при болезни Вильсона — усиленная абсорбция меди в тонкой кишке и сниженная ее секреции печенью вследствие мутации гена 13q14.3, что приводит к нарушениям функции медьтранспортирующей АТФ-азы в печени. Это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Излишки меди накапливаются в печени (развитие гепатита, цирроза и фульминантной печеночной недостаточности), мозге (неврологические нарушения), почках и других органах.

Первичный (наследственный) гемохроматоз связан с генетическими дефектами, определяющими повышенное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма, приводящее к поражению печени, поджелудочной железы, сердца.

Классификация

Классификация хронических гепатитов (Международный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г.)

1.По этиологии и патогенезу:

1)хронический вирусный гепатит В;

2)хронический вирусный гепатит С;

392

3)хронический вирусный гепатит D (δ);

4)аутоиммунный гепатит:

а) тип 1 (антиSMA, антиANA позитивный);

б) тип 2 (антиLKM 1 позитивный); в) тип 3 (антиSLА позитивный);

6)лекарственно-индуцированный;

7)криптогенный (неустановленной этиологии);

8)недостаточность α1-антитрипсина;

9)болезнь Коновалова–Вильсона;

10)первичный склерозирующий холангит;

11)первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит).

По клинико-биохимическим и гистологическим критериям:

2.По активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса в печени):

а) минимальная; б) слабо выраженная;

в) умерено выраженная; г) выраженная.

3.Стадия ХГ (определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени):

0 — фиброз отсутствует;

1 — слабо выраженный перипортальный фиброз;

2 — умеренный фиброз с порто-портальными септами;

3 — выраженный фиброз с порто-центральными септами; 4 — цирроз печени (степень тяжести и стадия цирроза определяются выражен-

ностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности).

Примечание: антиANA — антиядерные антитела; антиSMA — аутоантитела к гладкомышечным элементам печени (антиF-актиновые и др.); антиLKM1 — аутоантитела к микросомам печени и почек; антиSLА — антитела к солюбилизированному печеночному антигену.

При вирусных гепатитах нужно установить фазу вирусной инфекции: а) репликации; б) интеграции.

В классификацию не включены врожденные заболевания печени (гемахроматоз), хронический алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит.

Пример постановки диагноза

Хронический вирусный гепатит С, минимальной активности, репликативная фаза, генотип 1в, фиброз печени 2 стадии.

Классификация (стадии) алкогольной болезни печени:

1.Алкогольная жировая дистрофия (стеатоз) печени.

2.Алкогольный гепатит.

3.Алкогольный фиброз и склероз печени.

4.Алкогольный цирроз печени.

394

бессимптомного­ течения до тяжелых прогрессирующих форм с высокой смертностью, часто выявляются гепатомегалия, желтуха, «печеночные» знаки, внепеченочные проявления — полинейропатия, панкреатит и др. Дебютом первичного билиарного цирроза, первично склерозирующего холангита часто является кожный зуд, холестаз.

План обследования больного хроническим гепатитом

В настоящее время в диагностике вирусных гепатитов обязательно используют определение маркеров соответствующих вирусов.

•Диагноз хронической НВV-инфекции устанавливают по наличию HBsAg. В фазе репликации выявляют HBV DNA методом ПЦР и HBeAg, при инфицировании мутантным по precore-области вирусом HBeAg отсутствует.

•При HСV-инфекции в крови обнаруживают HСV-антитела. В фазе репликации методом ПЦР выявляется HCV-RNA. Перед началом терапии необходимо определить генотип вируса и количественную реакцию ПЦР (вирусная нагрузка, выраженная в копиях или МЕ/мл).

•При HDV-инфекции в сыворотке крови обнаруживают антиHDV, а в ткани печени — антиген HDV методом иммунофлюоресценции, в фазу реплика-

ции — HDV-RNA.

При биохимическом исследовании крови выделяют четыре синдрома: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и печеночно-клеточ- ной недостаточности.

•Для цитолитического синдрома характерно повышение активности АсАТ, АлАТ, ЛДГ5, ферритина, сывороточного железа. Среди данных лабораторных тестов наиболее информативно определение активности АлАт и АсАт, особенно при их мониторинге. Степень повышения АлАТ является показателем степени активности процесса. Значительный цитолиз (5–10 N АлАТ и более) возможен чаще при аутоиммунном и алкогольном гепатите, причем для алкогольного гепатита характерно соотношение АсАТ/АлАТ более 1.

•Мезенхимально-воспалительный синдром: гипергаммаглобулинемия, повышение показателей тимоловой пробы, СОЭ, СРБ, серомукоида; сдвиги в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета.

•При холестазе (нарушении экскреторной функции печени) наблюдается повышение уровня коньюгированной фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, ГГТП (гаммаглутамилтранспептидазы), содержания холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов. Выраженный синдром холестаза чаще наблюдается при первичном билиарном холангите, первично-склерозирующем холангите, алкогольном и лекарственном гепатите.

•Синдром печеночно-клеточной недостаточности: гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции, снижение содержания в крови альбумина, протромбина, трансферритина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинестеразы. Значительно нарушается детоксикационная функция печени, что подтверждается изменением антипириновой пробы, отражающей состояние метаболической функции микросом гепатоцитов,

395

в частности цитохрома Р450, галактозной пробы. Повышение концентрации аммиака, фенолов является важнейшим показателем нарушения детоксикационной функции печени. Данный синдром, как правило, развивается при цирротической стадии, при остром алкогольном гепатите.

Уровень сывороточного церулоплазмина, ферритина и α1-антитрипсина необходимо определять для исключения соответственно болезни Вильсона (патология обмена меди), гемохроматоза (нарушение обмена железа) и дефицита α1- антитрипсина.

Иммунограмма. При аутоиммунных заболеваниях печени важно определение антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA), антигладкомышечных (SMA), почечных и печеночных микросомальных антител (LKM) и определение солюбилизированного печеночного антигена (SLA). Называется данный анализ скриннингом аутоиммунных заболеваний печени. АМА М2 характерны для первичного билиарного холангита.

ФГДС — для выявления варикозно-расширенных вен пищевода и желудка с целью исключения цирроза печени, а также для диагностики сопутствующей патологии со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сканирование печени — для определения размеров и положения органа, равномерности распределения радиофармпрепарата.

УЗИ органов брюшной полости, при котором выявляются гепатомегалия, стеатоз печени, изменение диаметра портальной и селезеночной вен, структуры печени и внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря, наличие жидкости в брюшной полости.

Эластография печени (аппарат Фиброскан), фибротест для определения стадии фиброза печени.

Компьютерная томография целесообразна для исключения очагового поражения органа.

Биопсия печени, гистологическое исследование биоптата — важный метод диагностики и контроля эффективности лечения, определения активности и стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени. Этим же методом проводят дифференциальную диагностику между врожденными, метаболическими, вирусными и другими заболеваниями печени и ХГ. Хронические заболевания печени характеризуются различными нарушениями в гистологической картине, обусловливающими клинико-лабораторные изменения.

Выделяют следующие морфологические синдромы

1.Воспалительные реакции. Воспаление представляет собой комплексную реакцию соединительной ткани с заключенным в ней микроциркуляторным руслом. Одним из признаков воспаления является отек стромы, обусловленный повышенной проницаемостью сосудов для коллоидов плазмы крови. Тканевую массу экссудата, точнее воспалительного инфильтрата, составляют жидкая часть плазмы (в первую очередь альбумины, глобулины, фибриноген), форменные элементы крови (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и др.), обособившиеся клетки эндотелия и размножающиеся соединительнотканные клетки (гистиоциты, фибробласты), а также клетки Купфера.

396

2.Дистрофии. Среди паренхиматозных белковых дистрофий наиболее часто встречается зернистая, при которой в цитоплазме гепатоцитов, объем которых обычно увеличен, много ацидофильных белковых гранул. Зернистая ­дистрофия носит компенсаторно-приспособительный характер, не влечет за собой функциональной недостаточности печени и является обратимым процессом. Гиа- линово-капельная дистрофия характеризуется появлением крупных гиалиноподобных белковых включений, которые могут сливаться и заполнять всю цитоплазму гепатоцита, часто уменьшенную в размерах. При гидропической дистрофии вакуоли цитоплазмы заполнены жидкостью, гепатоциты увеличены в объеме. Они напоминают растительные клетки («баллонная» дистрофия). Паренхиматозная жировая дистрофия характеризуется накоплением в цитоплазме гепатоцитов мелких капель жира, затем сливающихся в более крупные или в одну жировую вакуоль, которая занимает всю цитоплазму и смещает ядро на периферию клетки.

3.Некроз. Далеко зашедшие необратимые дистрофические изменения — это процесс отмирания (некробиоз), ведущий к омертвению ткани (некроз) в живом организме. Для гепатоцитов характерны коагуляционный, колликвационный некроз и инфаркты. Коагуляционный некроз наблюдается в печеночных клетках, богатых белком. Колликвационный некроз (цитолиз) чаще встречается в гепатоцитах, относительно бедных белком и богатых протеазами.

4.Фиброз. При повреждениях ткани печени происходит регенерация паренхиматозных клеток и восстановление стромы. Указанные процессы протекают строго координированно и завершаются восстановлением долькового строения

запуская процессы синтеза ЭМП, коллагена, а также способствуют трансформации звездчатых клеток в миофибробласты. Избыточное развитие соединительной ткани в печени может наблюдаться в портальном тракте, в перипортальной зоне (вокруг гепатоцитов и пролиферирующих дуктул), в центре дольки (вокруг печеночной вены) и интермедиарно, вокруг гепатоцитов.

5.Холестаз. Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом. Различают внутри- и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную фор-

397

мы. Гистологически холестаз характеризуется накоплением желчных пигментов в гепатоцитах или в желчных протоках, наличием «перистой» дегенерации и некроза гепатоцитов, накоплением в них меди и металлопротеинов, холестерола, других липидов.

Для оценки степени активности используют индекс гистологической активности (ИГА) хронического гепатита (по Knodell R.J. и соавт., 1981, с рекомендациями Desmet V. и соавт., 1994), учитывающий степень морфологических изменений, определяемых баллами. Диагноз хронического гепатита с минимальной активностью соответствует морфологическим изменениям согласно ИГА 1–3 балла; слабо выраженный хронический гепатит — ИГА 4–8 баллов; умеренный хронический гепатит — ИГА 9–12 баллов; тяжелый хронический гепатит — ИГА 13–18 баллов.

Определение стадии хронического гепатита проводят по оценке степени фиброза (по Desmet V. и соавт., 1994): 1 баллом оценивается слабый фиброз, характеризующийся портальным и перипортальным фиброзом, 2 — умеренный фиброз (портопортальные септы: одна и более), 3 — тяжелый фиброз (портоцентральные септы: одна и более), 4 — выраженный процесс фиброзирования, характерный для цирроза печени. Тяжесть течения определяется стадией ХГ, критерием которой служит распространенность фиброза в печени и развитие цирроза печени.

Для диагностики первичного гемохроматоза используется печеночный индекс железа (Бассет, 1986):

ПИЖ = железо печени (мкмоль/г сухого вещества)×возраст (годы).

ПИЖ более 1,9 считают значимым для диагностики наследственного гемохроматоза.

Существуют неинвазивные методы оценки стадии фиброза печени (стадии гепатита): эластография печени аппаратами «Фиброскан», «Фибротест» или «Фибромакс» биохимическим методом.

Дифференциальная диагностика

Синдром гепатомегалии возможен при острых и хронических гепатитах различной этиологии, инфекционных заболеваниях, острых и хронических лейкозах, лимфомах, сердечной недостаточности, амилоидозе, злокачественных новообразованиях.

Лечение

Основные принципы лечения

При лечении хронических заболеваний печени необходимо принимать во внимание этиологию хронического гепатита, активность патологического процесса; при вирусном поражении печени необходимо учитывать фазу развития вирусной инфекции, стадию, течение заболевания и предшествующую терапию, сопутствующие заболевания.

1.Лечебныйрежимпредусматривает:исключениеалкоголя,гепатотропныхлекарственных средств и препаратов, медленно обезвреживающихся печенью, кон-

398

такта с гепатотоксичными веществами. Во время активности ­воспалительного процесса необходимо ограничение физической и психоэмоциональной нагрузки, инсоляции, исключение физиотерапевтических процедур, что создает более благоприятные условия для улучшения функции печени.

2.Лечебное питание. Больному хроническим гепатитом показана диета № 5 (диета для пациентов с заболеваниями печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей). Пища принимается небольшими порциями 4–5 раз в день. При выраженном обострении, наличии диспепсических явлений больным назначают диету № 5а (механически и химически щадящую).

3.Этиотропная терапия: предусматривает отказ от алкоголя при алкогольном гепатите, отмену гепатотоксичных препаратов при лекарственно-индуцирован- ном гепатите. Лечение хронических заболеваний печени вирусной этиологии основывается на современной концепции их развития с учетом фазы репликации и индуцированных вирусами иммунопатологических реакций.

Противовирусное лечение приводит к эрадикации вируса, предупреждает развитие цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака. Для эрадикации вируса применяются следующие основные противовирусные средства: пегилированные интерфероны-α (пролонгированного действия), противовирусные химиопрепараты (аналоги нуклеозидов и нуклеотидов), современные препараты с прямым противовирусным действием. Интерфероны-α обладают противовирусным, антипролиферативным, антифибротическим и противоопухолевым эффектом. Побочные эффекты интерферонов-α: гриппоподобные явления (лихорадка, озноб, недомогание, миалгии, артралгии), цитопения (тромбоцитопения, нейтропения, анемия), головные боли, депрессия, аутоиммунные осложнения (тиреоидит, гипертиреоз и др.).

Последние 10 лет для лечения хронического вирусного гепатита С применялась комбинированная терапия пегилированными интерферонами (пегасис, пегинтрон) и аналогом нуклеозидов рибавирином на протяжении 48 нед лечения у пациентов с 1-м генотипом вируса и 24 нед у пациентов с не 1-м генотипом. При этом устойчивый вирусологический ответ (исчезновение репликации вируса и его эрадикация) наблюдался только приблизительно у 50% пациентов с 1-м генотипом и у 70–85% пациентов со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С. У большинства пациентов наблюдались побочные эффекты данной терапии. В настоящее время ушла эра интерферонотерапии для лечения хронического вирусного гепатита С, значительно изменились подходы к лечению данного заболевания, «золотым стандартом» лечения становится применение препаратов с прямым «таргетным» противовирусным действием с минимумом побочных эффектов и высокой противовирусной активностью у 95–100% пациентов (полная элиминация вируса из организма): ингибиторы протеазы вируса, ингибиторы РНК-полимеразы — неструктурного белка NS5B, ингибиторы неструктурного белка вируса NS5A, а также комбинации препаратов. Для 1-го генотипа используется Викейра-Пак, для всех генотипов вируса — препарат Мавирет, Эпклюза. Курс лечения составляет 8–12 нед, критерием выздоровления считается отсутствие репликации вируса (отрицательная ПЦР) в течение двух лет после окончания лечения. В России все эти препараты зарегистрированы и используются в клинической практике последние 2 года.

399

В качестве противовирусной терапии хронического гепатита В применяются рекомбинантные интерфероны-α в течение 12 мес или аналоги нуклеозидов (энте- кавир-бараклюд, тенофовир, телбивудин-себиво) как монотерапия в течение 5 лет и более. Высокой противовирусной активностью и высоким порогом к развитию резистентности обладает энтекавир и тенофовир. В исследованиях последних лет показано увеличение риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гепатитом В при вирусной нагрузке, соответствующей концентрации сывороточной ДНК 2×103 МЕ/мл и выше, в основном эта группа подлежит противовирусному лечению.

Лечение неалкогольного стеатогепатита

В первую очередь необходимо использовать немедикаментозные методы — снижение массы тела, диета с пониженным количеством жиров и холестерина, увеличение физических нагрузок, коррекция сахара крови, лечение дислипопротеидемии (при необходимости назначение статинов). Поскольку ключевым патогенетическим механизмом является инсулинорезистентность, то в комплексную терапию можно включать инсулиносенситайзеры (препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину — пиоглитазон, розиглитазон, метформин). Показано использование гепатопротекторов (урсофальк, силимарин, гепа-мерц), антиоксидантов.

Алкогольный гепатит — отказ от алкоголя, диета с достаточным количеством белка, при необходимости нутриционная поддержка, антиоксиданты, витамины (особенно группы В), гепатопротекторы (гепа-мерц, силимарин, эссенциальные фосфолипиды, при холестазе — гептрал, урсофальк), инфузионная терапия (глюкоза, электролиты), при высокой активности — глюкокортикоиды, пентоксифиллин.

У больных первичным билиарным холангитом и первично склерозирующим холангитом препараты урсодезоксихолевой кислоты являются препаратами выбора и назначаются пожизненно.

Аутоиммунный гепатит требует иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон, цитостатические иммунодепрессанты — аза­ тиоприн).

При болезни Вильсона применяют хелаторы и препараты, блокирующие абсорбцию меди: пеницилламин, препараты цинка и триентин.

Пациентам с первичным гемохроматозом показана диета с ограничением продуктов, содержащих железо. Используют кровопускания в объеме 500 мл в неделю до получения уровня ферритина 50 мкг/л, хелатор железа — десферал.

Запомните!

Хронический гепатит — воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, гепатоцеллюлярным некрозом, умеренным ­фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени. Основными этиологическими факторами ХГ признаны вирусы гепатита В, С, D, G, ряд лекарственных средств, алкоголь, факторы, приводящие к неалкогольному стеатогепатиту, наследственная патология. Этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной. Патогенез заболевания определяется этио-

400

логическим фактором заболевания. Ведущая роль в патогенезе хронических вирусных гепатитов принадлежит особенностям иммунного ответа. Основой развития аутоиммунных заболеваний печени является дефект иммунорегуляции, относящийся прежде всего к Т-лимфоцитам-супрессорам. Лекарственный гепатит развивается в результате как прямого гепатотоксического действия препаратов, так и опосредованно через иммунологические механизмы, подобно вирусному или аутоиммунному гепатиту. Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами без связи с алкоголем. Развитие и прогрессирование алкогольного гепатита связано с дозой употребляемого алкоголя, продолжительностью злоупотребления. Наследственная патология печени (болезнь Вильсона и первичный гемохроматоз) связана с мутацией генов и характеризуется повышенной абсорбцией и накоплением меди или железа соответственно. Хронические гепатиты часто протекают субклинически или латентно. Основные клинические синдромы — астенический, диспепсический, гепатомегалия, при ряде заболеваний — кожный зуд или системные проявления. Пациента необходимо тщательно обследовать для определения этиологии, степени активности и стадии заболевания, используя клинические, биохимические, вирусологические, молекулярно-генетические (ПЦР), лучевые и морфологические методы обследования. Терапия хронического гепатита включает этиотропную терапию (противовирусное лечение, отмена алкоголя, гепатотоксичных лекарств, при неалкогольном стеатогепатите снижение веса, диета, увеличение физических нагрузок), патогенетическое лечение (назначение иммунодепрессантов, антиоксидантов, гепатопротекторов, лечение метаболического синдрома) и симптоматическое лечение.

Ситуационная задача

Женщина 28 лет предъявляет жалобы на общую слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, периодически вздутие живота. Из анамнеза известно, что данные жалобы отмечает более 1 года, ранее не обследовалась. 4 года назад были роды, переливание крови по поводу кровотечения. Курит (1 пачка в день), алкоголем не злоупотребляет. Наркотики не употребляла. При объективном осмотре выявлены единичные сосудистые «звездочки», гепатомегалия (печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, плотноэластической консистенции).

Клинический анализ крови — без особенностей.

В биохимическом анализе крови: билирубин общий — 16 мкмоль/л, АлАТ — 95 ммоль /л, АсАТ — 75 ммоль/л, ГГТП — 36 ЕД, холестерин — 5,1 ммоль/л, глюкоза — 4,2 ммоль/л, ПТИ — 95%.

HBsAg — отрицательно, HCVAb — ++++.

УЗИ органов брюшной полости — гепатомегалия, диаметр воротной вены 10 мм; селезенка не увеличена.

Вопросы:

1.Какие дополнительные исследования необходимо провести данной больной?

2.Тактика ведения пациентки: показания к противовирусной терапии.

3.Лечение.

Литература

1.Буеверов А. О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей, 2013.