5 курс / Госпитальная педиатрия / Детские_болезни_Геппе_Н_А_2018

Последние окружают клубочковые капилляры и вызывают их спадение. При преобладании в полулуниях макрофагов, разрыве капсулы из интерстиция поступают фибробласты и миофибриллы, синтезирующие матриксные белки (коллаген типов 1 и 3, фибронектин), что ведет к необратимому фиброзу полулуний.

Клиническаякартинаидиагностика

Клинические и лабораторные признаки:

`` остронефритический синдром (см. острый постстрептококковый ГН); `` быстропрогрессирующая почечная недостаточность, критерий которой — повышение уровня креатинина сыворотки в 2 раза за каждые

3 мес болезни или в более короткий срок.

АГ высокая, носит стойкий характер. Протеинурия неселективная, субнефротического уровня, иногда развивается нефротический синдром. Рано, с первых месяцев, а иногда и с первых недель болезни (2–3-й), появляются

клинические и лабораторные симптомы почечной недостаточности:

`` слабость, утомляемость, снижение аппетита, анорексия, тошнота, рвота; `` снижение скорости клубочковой фильтрации, азотемия, гиперкалиемия, нарушения водно-электролитного обмена, метаболический аци-

доз, анемия, вторичный гиперпаратиреоз.

Терминальная уремия развивается в течение года от дебюта заболевания. Результаты иммунологического исследования крови зависят от иммунопатогенетического типа быстропрогрессирующего ГН: при иммунокомплексном отмечают снижение концентрации С3-компонента и гемолитической активности комплемента, при антительном — обнаруживают АТ к базальной мембране (к коллагену 4-го типа), при малоиммунном — АТ к

компонентам цитоплазмы нейтрофилов.

Лечение

Лечение быстропрогрессирующего ГН следует начинать безотлагательно ввиду чрезвычайно высокой активности процесса и быстрой необратимой потери функции почек.

Показана интенсивная иммуносупрессивная терапия, которую начинают, не дожидаясь результатов иммунологии крови и нефробиопсии. С этой целью, согласно международному стандарту, используют:

`` пульс-терапию метилпреднизолоном (20 мг/кг в сутки, но не более 1000 мг на введение, внутривенно капельно 3 дня подряд) с последующим переходом на пероральный прием (1,0–0,5 мг/кг в сутки), курсы пульс-терапии повторяют через 3–4 недели.

После верификации диагноза лечение глюкокортикоидами сочетают с цитостатиками:

`` пульс-терапией циклофосфамидом (15 мг/кг в сутки, внутривенно 1 раз в 2 нед 3 раза, далее — в 3–4 нед) или препарат назначают перорально (2 мг/кг в сутки) до достижения стойкого улучшения.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия рекомендуется при иммунокомплексном и малоиммунном патогенетических типах быстропрогрессирующего ГН.

`` Интенсивный плазмоферез в дополнение к глюкокортикоидам целесообразно использовать при быстропрогрессирующем ГН, обусловленном образованием АТ к базальной мембране клубочков почек.

При неэффективности лечения и развитии терминальной почечной недостаточности начинают программный гемодиализ и выполняют транспланта-

цию почки.

Дифференциальную диагностику быстропрогрессирующего ГН необходимо проводить с заболеваниями, приводящими к острому повреждению почек, такими как острый постстрептококковый ГН, острый интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз, атипичный гемолитико-уреми- ческий синдром и др.

Прогноз

Прогноз, даже при своевременно начатом активном лечении, остается тяжелым из-за высокого риска быстрого исхода в терминальную почечную недостаточность. Для его оценки необходимо проведение биопсии почек. При быстропрогрессирующем ГН, ассоциированном с острым постстрептококковым ГН, возможен благоприятный исход в ремиссию с восстановлением почечных функций.

8.2.3. Хронический гломерулонефрит

Хронический ГН — группа разнородных первичных гломерулопатий, характеризующихся прогрессирующими, деструктивными, склеротическими изменениями с постепенным ухудшением почечных функций и исходом в хроническую почечную недостаточность.

Пролиферативныегломерулонефриты

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (иммуноглобулин А-нефропатия)

IgA-нефропатия может быть самостоятельным заболеванием (первичная IgA-нефропатия — болезнь Берже) и вторичной — при многих системных (пурпура Шенляйна–Геноха, СКВ и др.) и хронических заболеваниях (ВГВ и гепатит С, ЯК, БК, МВ, саркоидоз и др.).

IgA-нефропатия (болезнь Берже) — самая распространенная форма первич-

ного ГН.

Заболевание может дебютировать в любом возрасте. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек.

Морфология: пролиферация мезангиальных клеток (очаговая или диффузная), расширение мезангия, отложение иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием (рис. 8.6). Чаще всего в клубочках выявляют депозиты

Экспансия

мезангиума и депонирование IgA

Рис. 8.6. Схема морфологии мезангиопролиферативного гломерулонефрита (О’Каллагхан К.А., 2009); Ig — иммуноглобулин

IgА — IgA-нефропатия, с которой в настоящее время отождествляют данный морфологический вариант ГН.

Механизм развития IgA-нефропатии — иммунокомплексный, в развитии которого ведущая роль принадлежит увеличению синтеза и изменению структуры молекулы IgA, вызванному нарушением процессов ее гликозилирования и полимеризации. IgA-полимеры и IgA-содержащие иммунные комплексы длительно находятся в циркуляции, не выводятся клетками ретикулоэндотелиальной системы, депонируются в мезангии, в результате чего активируется синтез клетками почек различных цитокинов, факторов роста, развиваются характерные морфологические изменения.

Клиническая картина IgA-нефропатия разнообразна. Наиболее частые клинические варианты следующие.

`` Макрогематурия — в виде повторных эпизодов (рецидивирующая), сопровождающих респираторную инфекцию (синфарингитная). Макрогематурия возникает одновременно или в первые дни болезни (2–3-й) и сохраняется от нескольких часов до нескольких дней. Моча обычно бурого цвета. Рецидивы могут провоцироваться вакцинацией, физической нагрузкой. Между эпизодами синфарингитной макрогематурии в анализах мочи выявляют микрогематурию.

`` Персистирующая микрогематурия, иногда в сочетании небольшой протеинурией и/или АГ.

При фазово-контрастной микроскопии осадка мочи обнаруживают дисморфные эритроциты, указывающие на гломерулярное происхождение гематурии. У 35–60% больных отмечают повышение уровня IgА в сыворотке крови.

Тактика лечения IgA-нефропатия основана на оценке риска прогрессирования заболевания. При изолированной гематурии лечение не назначают. При гематурии, в том числе с эпизодами синфарингитной макрогематурии, небольшой протеинурии (0,5–1 г/сут), нормальной скорости клубочковой фильтрации и отсутствии АГ целесообразна нефропротективная терапия.

Прогрессирование патологического процесса приводит к развитию склероза и формированию фибропластического ГН — финалу большинства форм хронического ГН. Развивается склероз капиллярных петель клубочка, формируются фиброэпителиальные и фиброзные полулуния, утолщение и склероз капсулы клубочка.

Обычно мембранопролиферативный ГН диагностируют у детей 10– 12 лет. Нередко устанавливают связь мембранопролиферативного ГН (1-й тип) с инфицированием вирусом ВГВ и HCV. Этот тип ГН выявляют при СКВ, синдроме Шегрена, саркоидозе, лимфоме.

Особенности морфологии (сочетание пролиферация мезангия с поражением базальных мембран клубочков) определяют клиническую картину мембранопролиферативного ГН — сочетание нефритического и нефротического синдромов. Для первичного и вторичном вариантов заболевания характерны: стойкая, высокая АГ, выраженная неселективная протеинурия, гипокомплементемия со снижением уровня С3- и/или С4-компонентов комплемента, анемия, криоглобулинемия (особенно у больных гепатитом С).

При выборе терапии идиопатического мембранопролиферативного ГН учитывают клиническое течение заболевания и результаты биопсии почки. При ведущем нефротическом синдроме (НС), медленном снижении функции почек рекомендуют циклофосфамид (2–2,5 мг/кг в сут) или микофенолата мофетил в сочетании с преднизолоном в альтернирующем режиме. При нефритическом синдроме с быстропрогрессирующим падением почечных функций вначале проводят плазмаферез, пульс-терапию метилпреднизолоном (3 дня), далее продолжают иммуносупрессивное лечение по предыдущей схеме.

Мембранопролиферативный ГН — один из самых неблагоприятных вариантов ГН с быстрым исходом (у 50% больных) в терминальную почечную недостаточность.

Непролиферативныегломерулонефриты

Непролиферативные ГН обусловлены иммунопатологическими процессами, но при этом нет морфологических признаков воспаления, поскольку пролиферации собственных клеток клубочка отсутствует или выражена минимально. Поэтому в ряде классификаций их относят к группе непролифера-

тивных гломерулопатий.

Подоцитопатии — болезнь минимальных изменений и фокально-сегмен- тарный гломерулосклероз (особенно в дебюте заболевания) — имеют сходную морфологическую картину, что позволило объединить их термином

идиопатический нефротический синдром.

Нефротический синдром — симптомокомплекс, включающий высокую протеинурию (более 50 мг/кг в сут), гипоальбуминемию (ниже 25 г/л), гиперлипидемию и отеки. Распространенность его составляет 1 случай на 6000 детей, у мальчиков в 2 раза чаще, чем у девочек.

Болезнь минимальных изменений

Болезнь минимальных изменений имеет ряд синонимов: идиопатический нефротический синдром, ГН с минимальными изменениями, НС с минимальными изменениями, стероид-чувствительный НС, исторический термин — липоидный нефроз.

Болезнь минимальных изменений наблюдают в 80–90% случаев НС у детей младшей возрастной группы (до 10 лет), в 50% — у подростков. В структуре всех морфологических вариантов ГН у детей составляет 76,6%.

Морфология. Изменения клубочков выявляют только на ультраструктурном уровне (электронная микроскопия) в виде диффузного слияния (сглаживания) ножковых отростков подоцитов (подоцитопатия) и их микровиллезной трансформации (появления на эпителиальной поверхности многочисленных ворсинчатых образований, направленных в мочевое пространство); при световой микроскопии клубочек выглядит неизмененным, при флюоресцентном исследовании отсутствуют отложения Ig и фракций комплемента в структурах нефрона (рис. 8.8).

Болезнь минимальных изменений чаще всего бывает идиопатической. Возможны вторичные формы, развивающиеся на фоне установленных

причин: инфекций, лекарственных (чаще всего НПВП), токсических воздействий, атопии, злокачественных заболевания и др.).

Патогенетические механизмы идиопатической болезни минимальных изменений:

`` дисфункция Т-клеточного звена иммунитета, приводящая к продукции «фактора проницаемости», вызывающего дезорганизацию цитоскелета подоцитов, следствием чего становится увеличение диффузии альбумина через гломерулярную базальную мембрану (ГБМ); механизмы активации клеточного иммунитета и сам «фактор проницаемости» остаются неизвестными;

`` генетически детерминированные изменения протеинов щелевой диафрагмы и актинового цитоскелета подоцитов, вследствие чего повышена проницаемость гломерулярного фильтра.

Рис. 8.8. Схема морфологии болезни минимальных изменений (О’Каллагхан К.А., 2009)

Клинические и лабораторные симптомы

идиопатической болезни минимальных изменений следующие.

`` Внезапное появление НС без видимой причины. Иногда провоцирующими факторами могут быть атопические реакции, ОРИ.

`` Генерализованные отеки (рис. 8.9), часто прогрессирующие до анасарки с развитием асцита, гидроторакса, гидроперикарда. Кожа бледная, холодная на ощупь. Диурез снижен.

`` Протеинурия массивная (может достигать 20–30 г в сут и более), высокоселективная (альбуминурия).

`` Резкая гипоальбуминемия (не всегда пропорциональная выраженности протеинурии), определяющая тяжесть НС, и гиповолемия.

Потеря белка (альбумина) с мочой приводит к снижению онкотического давления плазмы крови. Возникает онкотический градиент между внутрисосудистой и экстравазальной средой, вследствие

чего происходит перемещение жидкости из сосудистого русла в ткани. Для восстановления объема циркулирующей крови запускаются компенсаторные механизмы (секретируется антидиуретический гормон, ингибируется синтез предсердного натрийуретического фактора, активируются ренин-ангиотен- зин-альдостероновая система (РААС), симпатическая нервная система), стимулирующие задержку натрия и воды в почках. Гипоальбуминемия усиливается (гипоальбуминемия разведения) и поддерживает отеки.

`` Выраженная гиперлипидемия с дислипопротеинемией (повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеина А и снижение концентрации липопротеинов высокой плотности), причинами которых считают повышенный синтез липопротеидов низкой плотности, вызванный снижением онкотического давления, потерю с мочой липорегуляторных субстанций и снижение катаболизма липидов.

`` Симптомокомплекс НС не сопровождается ни АГ, ни гематурией («чистый» НС). Очень редко отмечают кратковременное повышение АД, связанное с задержкой натрия в ответ на гиповолемию, и микрогематурию.

`` Характерные лабораторные показатели:

●●резкое ускорение СОЭ (до 50–70 мм/ч);

●●уровни азотистых шлаков, С3-фракции комплемента нормальные.

Возможно развитие угрожающих жизни осложнений.

`` Гиповолемический шок, связанный с резким значительным падением объема циркулирующей крови: боли в животе, рвота, кожная эритема, гипотония, тахикардия, холодные конечности, уменьшение количества мочи.

`` Острое повреждение почек (см. острый постстрептококковый ГН), главная причина которого — гипоперфузия почек из-за гиповолемии.

`` Тромбозы венозные (почечных вен, глубоких вен нижних конечностей и др.), наблюдаемые чаще, и артериальные. Предполагают, что развитие их связано с гемоконцентрацией, повышением вязкости крови на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемией, повышением агрегации тромбоцитов, потерей с мочой плазминогена, антитромбина III, протеинов С и S, угнетением фибринолиза. Способствуют их возникновению обездвиженность, лечение глюкокортикоидами и диуретиками.

`` Тяжелые инфекции вследствие вторичного иммунодефицита, вызванного потерей Ig и компонентов системы комплемента с мочой, дисфункцией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений, применения иммуносупрессорных препаратов.

Наряду с этим развивается белково-энергетическая недостаточность, главная причина которой — гипоальбуминемия.

Течение болезни может быть острым с исходом в стойкую ремиссию и рецидивирующим.

Лечение. В активном периоде заболевания показан постельный режим. Объем жидкости дозируют в зависимости от диуреза. Назначают гипохлоридную диету или бессолевой стол. При резкой гиперлипидемии необходимо сократить прием жиров.

Диуретические препараты: петлевые диуретики (фуросемид, торасемид и др.).

Стандартное лечение первого эпизода болезни минимальных изменений [клинические рекомендации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, научного общества нефрологов России)] — глюкокортикоидная терапия по схеме:

`` преднизолон в дозе 60 мг/м2 поверхности тела или 2 мг/кг (максимально 60 мг/сут) внутрь ежедневно в течение 4–6 нед; к этому времени у большинства детей наступает полная или частичная ремиссия (стероид-чув-

ствительный НС);

`` снижение суточной дозы до 40 мг/м2 с переходом на альтернирующий режим (прием препарата через день), который используют в течение 4–6 нед; `` продолжение постепенного снижения суточной дозы препарата до пол-

ной отмены.

Общая длительность терапии глюкокортикоидами должна составлять 4–5 мес.

Стероид-чувствительность при болезни минимальных изменений у детей составляет более 90%.