2 курс / Нормальная физиология / Ликвор_как_гуморальная_среда_организма_Пикалюк_В_С_,_Бессалова_Е

сложный процесс, преследующий две цели: с одной стороны – это протекция наиболее чувствительной к изменениям гомеостаза нервной ткани, с другой стороны – возможность реализации взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем.

Иммунный барьер мозга.

Термин «иммунный барьер мозга» применительно к спинномозговой жидкости ввел Ю.А. Малашхия в 1986 году. Целесообразным является считать «иммунным барьером мозга» комплекс органов и тканей, включающим в себя спинномозговую жидкость, мягкую и паутинную оболочки головного и спинного мозга, сосудистоеКафедрасплетение, совокупность ба ьерных структур (гематоэнцефалический барьер, гематоликворный барьер, ликворномозговой б рьер), обесп чивающих иммунный гомеостаз центральной нервной системы.

В последнее время много публикаций посвящено изучению структурынормальнойи молекулярных механизмов фу кци нирования гематоэ цефалического барьера и сосудистого сплетения, равно как

и вопросам бразования, циркуляции, оттока, би химического состава спинномозговой жидкости. Данные исследования

продиктованыанатомии, в первую очередь, актуальностью по ска путей коррекции таких патологических с стояний как г дроцефалия,

болезнь Альцгеймера, р ссеянный склероз т.д. [444] Исследования в этой области являются потенциально перспективными, так как позволят через СМЖ воздействовать на патогенетические механизмыКГМУразвития тех или иных патологических состояний. Вместе с тем, в свете подобной прикладной направленности медико-биологической науки по данной проблеме, фундаментальные исследования единичны.

В историческом плане, говоря о продукции и составе спинномозговой жидкости, необходимо упомянуть теорию «забарьерного гемопоэза» в спинномозговой жидкости, предложенную, так же Ю.А.Малашхия. Как известно, в нормальной СМЖ выделяют следующие клеточные элементы: лимфоциты, моноциты, ретикулярные клетки, дендритные клетки, клетки сосудистых сплетений и эпендимы. Исходя из классических представлений, верхней границей нормы является 5000 клеток/мл СМЖ, в то время как среди зарубежных авторов в последнее время доминирует мнение, что максимальное количество клеток в

нормальной спинномозговой жидкости не превышает 3000 клеток/мл [505], что, очевидно, обусловлено общей популяционной тенденцией к лейкопении, связанной с неблагоприятными экологическими факторами, в т.ч. повышенным радиационным фоном. Среди клеток спинномозговой жидкости преобладают лимфоциты (Т- и В-лимфоциты различных субпопуляций), фагоцитарно активные клетки, сегментоядерные лейкоциты, клетки нейроглии [297, 385, 505]. Основываясь на обнаружении в ликворе функционально активных Т- и В-лимфоцитов, изучении их субпопуляционной структуры, отличающейся от таковой в

периферическойКафедракрови [145, 505], оценке показ телей нормального содержания иммуноглобулинов в спинномозговой жидкости [230,

516], дало возможность с ормулировать положение о том, что иммунокомпетентные клетки спинномозговой жидкости

образовались автономно от костномозгового гемопоэза из клетокпредшественниковнормальной, игриров вших «забарьерно» в период внутриутр бн го развития до формирования

гематоэ цефалического барьера. Данная теория ф рмировалась под влиянием многочисленных исследований, свидетельствующих о том, чтоанатомгематоэнцеф лический барьеривинорме является непроницаемым для иммунок мпетентных клеточных элементов периферической крови. Теоретическую возможность “забарьерного” гемопоэза подтвердили сследования, которые выявили наличие стволовых клеток в нервной ткани – в зубчатом ядре гиппокампа, обонятельнойКГМУлуковице, субэпендимальной зоне латеральных желудочков мозга [344]. Изучение пластических свойств стволовых клеток в условиях эксперимента потвердило возможность дифференцировки нейральных стволовых клеток в гемопоэтические [358]. Более того, формирование иммунокомпетентных клеток требует, как известно, определенного микроокружения, влияния дифференцирующих, колониестимулирующих факторов тимуса, костного мозга. В ликворе обнаружен ряд гормонов эндокринных желез, нейропептидов – медиаторов иммунной системы [335, 498]. Так, Wybran J. Показал возможность синтеза в ткани мозга в гипоталамусе тимозиноподобного гормона, который может способствовать созреванию коммитированных клеток спинномозговой жидкости в Т-лимфоциты [517]. В свою очередь,

Фридман А.П. не исключает возможность проникновения низкомолекулярных белков – гормонов тимуса, костного мозга – через гематоэнцефалический барьер [242]. Большое значение в процессе становления системы иммунной защиты спинномозговой жидкости имеют выделенные медиаторы клеточного (лимфокины, лимфокиноподобные факторы, факторы угнетения миграции лейкоцитов) и гуморального (серотонин, гистамин и т.д.) иммунитета. Как один из медиаторов клеточного иммунитетов в ликворе обнаружен интерферон, продуцируемый циркулирующими Т- и В-лимфоцитами [516].

НесмотряКна теоретическоеафесуществованиедра«з барьерного» гемопоэза, современными исследованиями показана возможность проникновения иммунокомп т нтных клеток через неповрежденный гем тоэнце алич ский ба ьер в направлении

кровь – ликвор и в обратном направлении, что ставит правомернормальнойость данной теории под вопрос. Так, в условиях интактного гематоэнцефалического бар ера в спинн мозговой

жидкости были бна ужены тк неспецифические (для кожи и кишки) Т-лимфоциты памяти (CD4+), экспрессирующие на своей мембране наборанатоа тигенов и рецепторовмии, соответствующий таковому ан логич ых Т-лимфоцит в перифер ческой крови. Более детальное исследов ние с исп льзованием метода проточной цитофлюорометрии выявило наличие олекулярных механизмов (взаимодействие белков P-селектина и рецептора межклеточной адгезии лимфоцитаКГМУ), позволяющих проникновение иммунокомпетентных клеток (в частности, Т-лимфоцитов) из венозной крови через сосудистое сплетение в субарахноидальное пространство [385]. Следует отметить, что проницаемость гематоэнцефалического барьера для Т-лимфоцитов существенно превосходит таковую для В-лимфоцитов, чем можно объяснить различное субпопуляционное соотношение лимфоцитов в крови и спинномозговой жидкости. Помимо этого, как уже упоминалось ранее, в спинномозговой жидкости обнаружены дендритные клетки костномозгового происхождения, ответственные за антигенную презентацию, постоянно рециркулирующие между периферической кровью и «забарьерным» пространствам. В условиях патологии увеличение количества клеточных элементов в спинномозговой жидкости может быть связано с резким увеличением

проницаемости гематоэнцефалического барьера вследствие продукции провоспалительных цитокинов либо вследствие нарушения его анатомической целостности. Вместе с тем, ряд авторов не исключают возможность интратекальной пролиферации иммунокомпетентных клеток при наличии соответствующего клеточного и гуморального микроокружения.

В спинномозговой жидкости содержится ряд БАВ – гормонов, нейротрансмиттеров, метаболитов, факторов роста – согласно последним исследованиям, являющихся важными иммуномодулирующими веществами, обеспечивая взаимосвязь между нейроэндокриннойКафедраи иммунной системой [449, 501]. В данном плане спинномозговая жи кость выступ ет не столько в роли транспортной среды, сколько в роли комплексного регуляторного звена, циркулируя по внутренним (желудочки мозга)

имму ого надзо а в ЦНС. Значение БАВ в ликворе трудно

и внешним (субарахноидальное пространство) ликворным пространормальнойствам мозга, оттек я в венозное и, что не менее важно, в лимфатическ е усло, выполняя помимо всего пр чего функцию

переоценить. Так, исследования показали, что секретируемые в спинномозговуюанатомиижидкость сосудистым сплетен ем факторы роста в эмбрион льном периоде оказывают сти ул рующее действие на

развитие и дифференцировку клеток коры головного мозга, приостанавливающуюся при нарушениях образования и/или циркуляции спинномозговой жидкости. Наблюдения свидетельствуют оКГМУвлиянии на иммунную систему различных нейрогормонов. Иммунные клетки способны реагировать на различные гормоны, нейротрансмиттеры, нейропептиды. На клетках лимфоидного ряда, а также на клетках микроокружения были обнаружены рецепторы к кортикостероидам [293, 399], инсулину [376, 383], пролактину [380, 462], гормону роста [279], эстрадиолу [371], тестостерону [270], биологически активным веществам адренергической природы [398, 431, 442], ацетилхолину [321, 466], эндорфинам [486], энкефалинам [518], субстанции Р, соматостатину и вазоинтестинальному пептиду [391, 451, 492]. В дополнение, были обнаружены рецепторы на эндокринных клетках ЦНС к различным активным веществам иммунной системы. Так, были идентифицированы рецепторы к различным классам интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6), фактору некроза

опухолей, фактору стволовых клеток [330, 390, 465]. Помимо этого, многочисленными исследованиями было показано, что гормон эпифиза – мелатонин, секретируется преимущественно в спинномозговую жидкость, а не в кровь, оказывая свое действие, в том числе иммуностимулирующее, опосредованно через ликворную систему [11, 55, 63, 341]. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть что, действие различных иммуномодулирующих БАВ спинномозговой жидкости сонаправленно, обеспечивая, таким образом, надежное функционирование единой регулирующей системы [103, 104].

В последнееКафедрвремя в ликворе обнаруженыаф кторы роста: инсулиноподобный ф ктор роста, фактор оста гепатоцитов,

эпидермальный фактор роста, актор роста фиб обл стов, нервный ростовой фактор [277, 335, 396] – физиологическ я ктивность и

диффере цир вки стволовых клеток [344].

роль данных факторов находится на стадии изучения, однако, в литературенормальнойимеются данные о влиянии эпидермальн го фактора роста и факт ра роста фибробл стов на процессы пр лиферации и

В свете публикаций, посвященных проблемам цитокиновой

регуляции [160],анатомв процесс х иммун модуляци, очевидно, также велика роль цитомединов. Доказана возможность секреции

цитомединов пр ктически всеми клетка и орган зма. Дальнейшие исследования в этой области определ ли выраженное иммуностимулирующее действие цитомединов, которое, по мнению авторов, являетсяКГМУих неспецифическим свойством [147, 160]. Вопрос о наличии цитомединов в ликворе остается открытым в связи с наличием единичных публикаций по данной проблеме [86]. Существует теоретическая возможность участия цитомединов в осуществлении иммунорегуляторной роли спинномозговой жидкости.

Особого внимания заслуживают серии экспериментальных работ, посвященные изучению влияния ликвора на клеточные популяции in vitro – фибробластов, раковых клеток Нер-2 и Yero, двух линий клеток китайского хомячка СНО и 79 в культуре [35]. Установлено, что СМЖ без примеси аутокрови и без добавления к ней бычьей сыворотки полностью ингибирует в эксперименте рост и размножение клеток при использовании 3-х показателей: прививаемости, эффективности посева и скорости размножения

клеток. Спинномозговая жидкость, добавленная в среду вместе с бычьей сывороткой, также не стимулирует роста клеток, а тормозит их рост и скорость размножения. Полученные авторами данные с использованием как малодифференцированных клеток типа фибробластов или раковых клеток Нер-2, так и высокодифференцированных клеток СНО и 79, дали основание сделать вывод о наличии в ликворе веществ, обладающих ингибирующим действием на рост и размножение клеток.

В 1988 году в лаборатории клеточной фармакологии НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Всесоюзного онкологическогоКафедрцентра АМН СССР профессорами В.В. Ткачом и М.Я. Добрыниным проводилось изучение цитотоксических свойств ксеногенной спинномозговой жидкости на культивируемые в монослое клеток линии СаО карциномы яичника человека, которые

дали отрицательные результаты – не было отмечено ни цитостатическогонормальной, ни цитотоксического действия ликвора [121].

Современные исследов ния посвящен ые пр блеме влияния ликвора на п олиферативные процессы указывают на стимулирующийэффект in vitro и, наоборот, угнетающий in vivo [317].

Такиманатобразом, СМЖ о– сложнаями, многокомпонентнаяи , сбалансиров нная гумор льная среда, обеспеч вающая постоянство внутренней среды центр льной нервной с стемы, в том числе ее иммунный гомеостаз, совместно с друг ми образованиями, к которым относят сосудистое сплетение, оболочки головного и спинного мозга иКГМУт.д. Функциональным субстратом данного «иммунного барьера мозга» являются циркулирующие в ликворе иммунокомпетентные клетки, включая локализующиеся в ЦНС клетки системы мононуклеарных фагоцитов и их продукты (иммуноглобулины, медиаторы иммунных реакций и др.), а также иммуномодулирующие БАВ, содержащиеся в СМЖ [145].

Концепция регуляторной гомеостатической функции спинномозговой жидкости.

Изучение механизмов оттока спинномозговой жидкости является не менее важной задачей, чем ее образование и состав. На «периферии» суммарный суточный объем оттекающего ликвора составляет около 5% объема циркулирующей крови. Вместе с тем, «забарьерная» роль спинномозговой жидкости не выяснена. До недавнего времени общепризнанным являлось мнение, что

преобладающая реабсорбция спинномозговой жидкости осуществляется в венозное русло. В свете последних экспериментальных работ с использованием высокоинформативных современных методов исследования было доказано, что ликвор оттекает также и в лимфатическое русло по периневральным пространствам обонятельного и зрительного нервов, причем составляя от 30 до 70% от общего объема реабсорбированной жидкости (по другим данным, общее количество белка центральной нервной системы, реабсорбируемого в лимфатическое русло, составляет 14-47%). С использованием меченного альбуминаКафедрабыло выявлено, что последующее «накопление» реабсорбированной спинномозговой жидкости в наибольшей степени наблюдается в лимфатических узлах (особенно в шейных лимфатических узлах) и селезенке.

путям ликвор циркуляции обр зования (гипофиз, гипоталамус,

Возможным является предположение, что содержащиеся в спинномозговнормальнойй жидкости БАВ центра ьного и периферического происхожде ия казывают влияние не тол ко а близлежащие к

эпифиз, периэпендимальные участки головного мозга), но и на

периферическиеанатомииорга ы и сис емы, т.е. обладают не только ауто- и паракринным действием, но и дистантным. Так м образом, картина

физиологической регуляторной р ли ликвора может быть представлена в нескольких механизмах:

1.Воздействие специфических биологически активных веществ (гормонов, КГМУнейромедиаторов, нейрометаболитов) на физиологически активные центры мозга (гипоталамус, субэпиндимальная зона), которые, в свою очередь, оказывают влияние на все остальные органы и системы посредством нервной и гуморальной регуляции.

2.Влияние биологически активных веществ, содержащихся

вликворе, на клетки-мишени, расположенные «забарьерно», оказывая, прямое регуляторное воздействие. В данном случае спинномозговая жидкость выступает в роли гуморальной средыпосредника между центральными органами нейроэндокринной системы и периферическими органами и системами, в т.ч. иммунной.

Спинномозговая жидкость – уникальная гуморальная среда, в отличие от крови, по данным различных исследователей, не

88 ЛИКВОР КАК ГУМОРАЛЬНАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

обладающая межвидовой и индивидуальной антигенной несовместимостью [6, 35, 90, 242]. Вопрос антигенности спинномозговой жидкости частично описан выше, в рамках концепции иммунологически привилегированных областей. Вместе с тем, проблема изучения формирования иммунологической толерантности ЦНС и спинномозговой жидкости, в частности, требует дальнейшего изучения с привлечением современных иммунологических и иммуноморфологических методов исследования.

Обобщая все выше сказанное, мы попытались сформулироватьКафконцепциюеспинномозговойдражидкости, как центрального звена нейрогуморальной регуляции:

• специфическо-неспеци ич ский ха актер регуляции – специфический характер р гуляции обусловлен, в первую

очередь, содержащимися в спинномозговой жидкости нормальнойбиол гически активными веществами гормональной природы, а также, возможным н личием в ней цит мединов, ауто- и

паракринное воздействие которых носит преимущественно специфический характер. Вместе с тем, общий характер регуляторанатомииого воздейс вия зачастую нос т неспецифический характер, отр ж я общий характер с мпатоили парасимп тото ического в здействия;

• полифункциональность действия – данная особенность ликвора, по-видимому, обусловлена наличием многих точек приложения содержащихсяКГМУв ней биологически активных веществ;

• каскадность действия – спинномозговая жидкость осуществляет свои эффекты путем запуска цепи сопряженных друг с другом реакций нейрогуморальной регуляции;

• динамичность – вместе с необходимым условием поддержания гомеостаза, спинномозговая жидкость тонко реагирует на изменения состояния организма донора.

1.7. Гормональный статус спинномозговой жидкости как звена нейроэндокринной системы

Интегративность и полифункциональность действия спинномозговой жидкости делает ее чрезвычайно важным связующим звеном в процессе управления жизнедеятельностью организма. Являясь жидкой средой центральной нервной системы, спинномозговая жидкость способна воспринимать из нее различного рода информацию, которую затем, при контакте с периферическимиКафедратк невыми образованиями, транслирует последним. «Неразрывное ункциональное единство и связь нервной и эндокринной систем не вызывает сомнений, причем в этой связи спинномозговая жидкость выполняет роль интегрирующегонормальзвена, посредством которогонозамыкаетсяйпетля «ауторегуляции» [145]. Таким образом, возмож о рассматривать спинномозговую жидкость в функционал ном аспекте как некий «вырост», протянутую на периферию «руку» це тральн й нервной системы, которой последняя «наводит порядок» как внутри, так и вне своих анатомическиханатомиипределов.

В настоящее время не вызывает сомнен я выполнение спинномозговой жидкостью гуморальной регуляц деятельности ЦНС и всего организма. При этом, СМЖ теснейшим образом контактирует, функциональноКГМУпереплетаясь, с системой желез внутренней секреции. В связи с этим, представляет интерес ответ на вопрос: какие же роли в своих взаимоотношениях играют спинномозговая жидкость и система эндокринных желез? Что такое ликвор? Часть мозга, которая передает его информацию организму и, в том числе, эндокринной системе? Или часть эндокринной системы, эдакий ее «посол» в «царстве» ЦНС?

Проследить всю глубину взаимосвязи и взаимовлияния ликвора и эндокринной системы является чрезвычайно сложной задачей, учитывая многовекторность действия СМЖ. Ликвор может рассматриваться как транспортная среда для продуктов деятельности желез внутренней секреции. И все же, такой ответ был бы весьма однобоким. Ликвор – жидкая среда организма, учавствует в осуществлении именно гуморальной, а не гормональной, регуляции функций. Помимо гормонов, с составе

СМЖ выявлены нейротрансмиттеры, метаболиты, биологически активные вещества [97, 104, 141, 174, 236, 242].

В литературных источниках взаимосвязь спинномозговой жидкости и эндокринной системы прослеживается довольно часто, хотя и несколько косвенно, главным образом с точки зрения возможного влияния того или иного вещества (комплекса веществ), содержащегося в СМЖ, на морфологические и функциональные особенности различных клеток, тканей и органов. В составе ликвора обнаружены как гормоны, образующиеся непосредственно в ЦНС, так и продукты деятельности периферических эндокринных

желез [34].КафедраПомимо веществ чисто го мон льной природы, в составе СМЖ обн ружен ряд м диаторов, так же влияющих на

деятельность желез внутренней с креции [6].

Столь сложный состав спинномозговой жидкости

обеспечивает ее уникальность, одновременно усложняя процесс пониманормальнойия той роли, которую СМЖ играет во внутриорганизменных взаимоотношениях. Ряд м авторов были

описа ы различные эффекты иквора, кот рые позволяют предполагать наличие четкой взаимосвязи в действиях ликворной и эндокриннойансистем аорг низматомии.

Так, W. Dixon показал, что спинномозговая жидкость, полученная при пу кции IV желуд чка головного мозга, вызывает сокращение изолиров нной матки грызунов. После разрушения гипофиза или удаления воронки ликвор утрачивал это свойство. Он же показал, что введениеКГМУэкстракта из задней доли гипофиза значительно повышает свойство СМЖ вызывать сокращения мускулатуры матки. Указанный эффект автором объясняется присутствием в составе ликвора гормонов аденогипофиза [345].

А.П. Фридманом описаны попытки лечения больных неврастенией при помощи курса подкожных инъекций ксеногенной спинномозговой жидкости. Особо автор отмечает положительный эффект у больных, страдавших сексуальной формой неврастении, предъявлявших наряду с жалобами на головную боль, раздражительность, расстройство сна, также жалобы на ослабление потенции. Достигнутое в результате ксеноликворотерапиии улучшение автор склонен объяснить наличием в ликворе гормонов, стимулирующих функции половых желез (в частности, гормонов гипофиза) [242].