6 курс / Неонатология / Неонатология_Н_П_Шабалов_7_е_издание_Том_2_2020

ткани можно определить с помощью сцинтиграфии с 99Tс. Это исследование может быть проведено только до начала терапии, а у детей старше 2 лет через 2-3 мес после ее отмены, поскольку прием тиреоидных гормонов блокирует поглощение изотопа щитовидной железой.

Дифференциальную диагностику проводят со всеми болезнями, сопровождающимися энцефалопатией, гидроцефалией, пролонгированной желтухой, врожденным стридором, болезнью Гиршпрунга, анемией, а в более старшем возрасте - задержками роста, макроглоссией, олигофренией. Следует помнить, что ВГ никогда не проявляется одним симптомом, а тяжесть проявлений ВГ увеличивается с возрастом тем быстрее, чем тяжелее тиреоидная недостаточность.

Лечение. При любой форме ВГ проводят заместительную терапию левоти-роксином (L- тироксин, Эутирокс♠). Характеристика препаратов приведена в табл. 21.4.

Таблица 21.4. Клинико-фармакокинетические параметры препаратов левотироксина после однократного приема внутрь (Шамбах Х., 1988)

Лечение ВГ должно быть начато как можно скорее и не позднее, чем через 2 нед после рождения или сразу после подтверждающих результатов теста

в сыворотке крови новорожденных. Первоочередная цель при лечении врожденного гипотиреоза - как можно быстрее повысить уровень Т4 до нормы, чтобы предотвратить или свести к минимуму поражение ЦНС. Для этого используют левотироксин в стартовой дозе 10-15 мкг/кг в сутки (для недоношенных 8-10 мкг/кг в сутки). Считается, что такая доза безопасна и не вызывает гипертиреоза у новорожденных и детей раннего возраста. При этом показано, что уровень Т4 нормализуется уже через 1 нед. Однако в ряде случаев (например, более поздняя диагностика гипотиреоза, тяжелые сопутствующие заболевания

ссердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью) целесообразнее начать лечение

сдозы 10-15 мкг/сут, повышая ее каждые 3-5 дней до полной терапевтической. Таблетки левотироксина следует измельчить и вводить небольшой ложкой, в нескольких каплях воды или грудного молока.

Мониторинг лечения левотироксином должен основываться на периодических измерениях концентрации FТ4 и ТТΓ в крови. Первое контрольное обследование рекомендовано через 1-2 нед после начала лечения. Последующая оценка должна проводиться каждые 2 нед до полной нормализации концентрации ТТΓ; затем каждые 1-3 мес до возраста 1 год. Уровень ТТΓ необходимо поддерживать в возрастном диапазоне (обычно 0,5-5 мМЕ/л), FT4 - в верхней половине возрастного диапазона. Концентрации FT4 и ТТΓ в сыворотке или плазме должны определяться по крайней мере через 4 ч после последнего приема левотироксина. Снижение дозы левотироксина не должно быть основано на одном лишь увеличении концентрации FT4 во время лечения. Обычные средние дозы для постоянного лечения детей с врожденным гипотиреозом представлены в табл. 21.5. Лечение пожизненное.

При подозрении на транзиторный характер гипотиреоза (уровень ТТΓ остается нормальным в течение всего периода наблюдения, потребность в левоти-роксине минимальная, при УЗИ или сцинтиграфии щитовидная железа нормальная или

Клиническая картина ТНГ может быть сходна с таковой при ВГ. Иногда симптомы отсутствуют вовсе. Дифференциальную диагностику с ВГ проводят только на основании катамнеза: клинико-лабораторные нарушения при ТНГ исчезают обычно к возрасту 2-9 мес, что сопровождается появлением симптомов гипертиреоза на минимальных дозах тироксина.

Лечение. Вопрос о назначении заместительной терапии решается в зависимости от результатов ретеста при скрининге (см. схему 21.1).

2. Изолированная гипертиреотропинемия (повышенная концентрация ТТГ, обычно в пределах 20-40 мМЕ/л) при нормальном уровне Т4 выявляется редко. Если уровень ТТГ выше 40 мМЕ/л или нарастает с течением времени, речь

идет, по-видимому, о субклиническом гипотиреозе. B других случаях причины повышения уровня ТТΓ остаются неясными (возможна временная резистентность к ТТΓ). Протекает бессимптомно. Уровень ТТΓ нормализуется в течение 1-го года жизни без лечения.

3. Транзиторная гипотироксинемия недоношенных выявляется с частотой 1:6000

новорожденных. Она чаще обнаруживается у недоношенных детей, перенесших тяжелую гипоксию (у 10-12% недоношенных со сроком гестации 34-36 нед и у 50-55% детей гестационного возраста 28-32 нед). Обусловлена незрелостью гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системы и усиливается одновременно присутствующими тяжелыми заболеваниями, влиянием лекарственных средств.

Клиническая картина. Транзиторная гипотироксинемия недоношенных протекает без специфических симптомов. Как правило, отмечают длительный отечный синдром, плоскую кривую нарастания массы тела, вялость, угнетение ЦНС, склонность к дыхательным нарушениям, длительную транзиторную желтуху новорожденных, быструю охлаждаемость, склонность к запорам. B последующем у части детей наблюдается темповая задержка психомоторного развития. Функция щитовидной железы нормализуется через несколько недель или месяцев.

Лечение. Результаты зарубежных исследований не поддерживают профилактическое назначение гормонов щитовидной железы у недоношенных детей для снижения неонатальной смертности, неонатальной заболеваемости или улучшения неврологических исходов.

4. Неонатальный тиреотоксикоз почти всегда является транзиторным (НТТ) и обусловлен трансплацентарным переносом стимулирующих антител к рецептору ТТΓ из крови матерей, страдающих диффузным токсическим зобом. Эти антитела способны стимулировать функцию щитовидной железы. Bстре-чается у 1,5-2% детей от матерей с диффузным токсическим зобом.

Клиническая картина. Симптомы тиреотоксикоза могут появиться сразу после рождения или через несколько дней, когда закончится действие анти-тиреоидных средств, попавших к ребенку от матери. Если в крови ребенка присутствуют и тиреостимулирующие, и тиреоблокирующие антитела, то при высоком сродстве блокирующих антител начало гипертиреоза может быть еще более поздним.

Если мать не получала тиреостатическую терапию, симптомы тиреотоксикоза имеются уже при рождении. Это низкая относительно срока гестации масса при нормальной длине тела, у большинства детей увеличена щитовидная железа, имеется экзофтальм, отечность век, повышена нервная возбудимость, отмечаются гиперреакция на свет и звук, тремор, нистагм. Наиболее характерным симптомом является тахикардия (200 уд./мин и более), иногда расширение границ сердца, артериальная гипертензия. Типично учащение стула до 6-8 раз в сутки, срыгивания, увеличение печени и селезенки. Кожный покров

Этиология. Известно более чем о 20 генетических причинах НСД. У 40% пациентов ПНСД обусловлен активирующими гетерозиготными мутациями

генов KCNJ11 и ABCC8 (11р15.1), кодирующих субъединицу АТФ-чувствительного калиевого канала β-клетки поджелудочной железы. Bторой по распространенности причиной ПНСД являются мутации в гене инсулина (INS, 11р15.5). Наиболее частой причиной ТНСД является суперэкспрессия генов в локусе 6q24, второй по частоте - мутации генов KCNJ11 и ABCC8.

Патогенез. Недостаточность инсулина приводит к уменьшению поступления глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей, развитию постоянной гипергликемии, глюкозурии, осмотического диуреза, обезвоживания. Усиление глюконеогенеза и липолиза сопровождается снижением массы тела, метаболическим ацидозом (подробнее см. учебник «Детские болезни», 2017). Bследствие особенностей водно-солевого обмена, более высокой потребности в инсулине у детей раннего возраста, у новорожденных эксикоз развивается быстро, а ацидоз - сравнительно поздно или не успевает развиться. Аплазия или гипоплазия поджелудочной железы приводит и к нарушению внешнесекреторной функции, но синдром мальабсорбции клинически проявляется обычно после манифестации сахарного диабета.

Клиническая картина сахарного диабета у детей раннего возраста характеризуется отсутствием или снижением прибавки массы тела (при транзиторном НСД отмечается низкий вес уже при рождении). Ребенок беспокойный, жадно пьет, аппетит может быть нормальным или сниженным. Рано появляются опрелости на внутренней поверхности бедер, ягодицах, вульвит у девочек и балано-постит у мальчиков. Поражение кожи носит упорный характер и плохо поддается обычному лечению. Полиурия может оставаться незамеченной, но моча становится липкой, оставляет на белье «крахмальные» пятна. Быстро или постепенно нарастают симптомы эксикоза: сухая морщинистая со сниженным тургором кожа, сухие слизистые оболочки, западение большого родничка. Сры-гивания, анорексия, рвота, шумное токсическое дыхание, кома и другие признаки метаболического ацидоза проявляются сравнительно поздно - чаще на 2-м месяце жизни - и могут, быстро нарастая, привести к летальному исходу в течение нескольких часов. Печень обычно увеличена, стул жидкий, иногда отсутствует. Клинические симптомы постепенно усиливаются в течение 2-3 нед, и ПНСД чаще диагностируют в возрасте 3-6 нед, хотя иногда его можно выявить и раньше. У некоторых младенцев с ПНСД дополнительно имеется неврологическая симптоматика: задержка психомоторного развития или эпилепсия (так называемый синдром DEND).

Диагноз врожденного сахарного диабета устанавливают при выявлении гипергликемии выше 7,0 ммоль/л в нескольких пробах крови перед кормлением и выше 11,0 ммоль/л - в случайной пробе крови при наличии клинических симптомов диабета. Bероятность диагноза повышает гипергликемия, сохраняющаяся более 7-10 дней. Bсем новорожденным с персистирующей гипергликемией следует определить кетоновые тела в моче, С-пептид и инсулин в крови и провести УЗИ поджелудочной железы. Генетическое тестирование показано для всех

случаев диабета, диагностированных до 12 и, особенно, до 6 месяцев, даже если гипергликемия разрешилась. Различить две формы НСД в период дебюта трудно, только последующая динамика позволяет определиться с диагнозом.

Дифференциальную диагностику проводят с транзиторной гипергликемией вследствие сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа, инфузион-ной терапии растворами Глюкозы♠. Гипергликемия может развиться при поражении ЦНС (базальный менингит, энцефалит), а также у недоношенных, родившихся до 32-й недели (25-75%). Неонатальная гипергликемия чаще встречается в первые 3-5 дней после рождения, хотя может быть выявлена до 10 дней жизни; обычно исчезает в течение 2-3 дней от начала.

надпочечников являются стероидами, синтезируются из холестерина и сразу же секретируются в кровоток. Секреция кортизола составляет в сутки 10-30 мг (у детей около 12,5 мг/м2) и подчиняется циркадианному ритму с максимальной концентрацией гормона в крови между 6 и 8 ч и минимальной - после 18-20 ч (вечерний уровень кортизола в плазме крови в 2 раза и более ниже, чем утренний). Формирование ритма происходит в течение 1-го года жизни и зависит от режима сна и бодрствования. Суточная секреция альдостерона при нормальном солевом режиме составляет 50-250 мкг и также имеет слабовыраженный циркадианный ритм, синхронизированный с ритмом кортизола. Однако более значимым фактором, влияющим на скорость секреции альдостерона, является положение тела в пространстве: в ортостатическом положении его уровень в плазме в 1,5- 2 раза выше, чем в горизонтальном.

Γлюкокортикоиды обладают широким спектром действия, рецепторы к ним обнаружены практически во всех тканях; они оказывают белковокатаболиче-ский и гипергликемизирующий эффекты, пермиссивно влияют на чувствительность тканей к инсулину, усиление липолиза, прямо стимулируют кетогенез в печени, влияют на обмен натрия, калия, магния, кальция и воды, а также участвуют в регуляции функции сердечнососудистой и иммунной систем.

Биологические эффекты минералокортикоидов связаны с регуляцией электролитного обмена: они вызывают задержку натрия, повышают экскрецию калия, магния и водородных ионов.

Надпочечниковые андрогены влияют на ткани аналогично тестостерону, но по силе эффекта уступают ему.

Основной регулятор синтеза глюкокортикоидов - гипофизарный адре-нокортикотропный гормон (АКТΓ, кортикотропин), синтез которого, в свою

очередь, зависит от гормонов гипоталамуса (кортиколиберина и вазопрессина). Продукция надпочечниковых андрогенов, вероятно, контролируется также АКТГ. В регуляции синтеза минералокортикоидов ведущую роль играют ре-нин-ангиотензиновая система и уровень калия плазмы. Зачаток коры надпочечников формируется к 5-й неделе внутриутробного развития в виде общего предшественника стероидпродуцирующих клеток надпочечников и гонад, к 6-й неделе обособляется. Между 7-й и 8-й неделями зачаток надпочечника ин-вазируется нейральными симпатическими клетками, которые дают начало мозговому веществу. На 5-6-й неделе в коре надпочечника плода можно выделить две зоны: дефинитивную и фетальную. Фетальная зона содержит клетки, которые с 5-7-й недели внутриутробного развития начинают синтезировать дегидроэпиандростерон, необходимый для плацентарного синтеза эстриола. Дефинитивная зона содержит предшественники клеток пучковой и клубочко-вой зон. Синтез кортизола у плода начинается с 8-10-й недели, альдостерона - после 22-24-й недели. Стероидные гормоны проникают к плоду и через плаценту, хотя для кортизола плацента имеет ограниченную проницаемость (около 10:1). АКТГ начинает синтезироваться в гипофизе плода с 7-9-й недели.

21.4.1. Острая недостаточность коры надпочечников

В неонатальном периоде обычно обусловлена кровоизлиянием в надпочечники в результате родовой травмы, асфиксии, при геморрагической болезни новорожденных. Иногда развивается при острых инфекционных заболеваниях - сепсисе, чаще менингококковой или стрептококковой этиологии, пневмонии, герпетической инфекции, гриппе. Причиной острой надпочечниковой недостаточности могут быть наследственные дефекты биосинтеза глюкокорти-коидов (передаются по аутосомно-рецессивному типу) или врожденная гипоплазия коры надпочечников (заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу или сцепленное с Х-хромосомой).

приводит к уникальному комплексу гормональных отклонений, в связи с чем клинические проявления разных форм BΓКН существенно различаются. Тип наследования всех ферментативных дефектов стероидогенеза - аутосомно-рецессивный. Чаще всего (90-95% всех случаев) встречается недостаточность 21-гидроксилазы. Частота клинически выраженных форм среди белого населения составляет 1:14 000 новорожденных, в России - 1:9500; частота гетерозиготного носительства среди белого населения - 1:55. Другие наследственные дефекты стероидогенеза диагностируют значительно реже: дефицит 11гидроксилазы - 5%, дефекты STAR-протеина и 20,22-десмолазы, дефицит 3βгидроксистероиддегидрогеназы, 17-гидроксилазы и цитохром Р450 оксидо-редуктазы - менее 1% всех случаев BΓКН.

Недостаточность 21-гидроксилазы является наиболее часто встречающимся ферментативным дефектом стероидогенеза. Γен, кодирующий синтез 21гидроксилазы (CYP21А2), локализован на коротком плече 6-й хромосомы.

Патогенез. Снижение активности 21-гидроксилазы сопровождается нарушением синтеза кортизола и, при активности фермента менее 1% от нормальной, альдостерона с накоплением промежуточных продуктов стероидогенеза, прежде всего 17гидроксипрогестерона и прогестерона. Недостаточность кор-тизола приводит к развитию явной или скрытой, компенсированной надпочеч-никовой недостаточности и повышению секреции АКТГ с гиперплазией сетчатой зоны коры надпочечников и гиперпродукцией андрогенов, синтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Дефицит альдостерона сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы с явным или компенсированным синдромом потери соли.

Клиническая картина. Вследствие неодинаковой степени снижения активности 21гидроксилазы клинические проявления отличаются полиморфизмом. Выделяют три клинические формы ВГКН в результате недостаточности 21гидроксилазы: сольтеряющую, простую [вирильную, неклассическую (стертую, поздно

проявляющуюся)]. Особенности их течения представлены в табл. 21.7. В период новорожденности диагностируют лишь явные формы недостаточности 21-гидроксилазы: простую и сольтеряющую.

Таблица 21.7. Диагностика различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы в периоде новорожденности