6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

ми киллерами. А избыточная экспрессия фактора теплового шока усиливает опосредованную Fas-лигандом цитотоксичность Т-клеток [12, 18].

Несмотря на убедительные биологические обоснования, в настоящее время энтузиазм в отношении клинического применения ГТ в качестве монотерапии значительно ослабел, поскольку было доказано, что нагревание опухолей человека, особенно массивных и глубоко расположенных, до цитотоксических температур (42–45°С) довольно сложно или практически невозможно. В живых тканях, нагретых более нескольких минут, вблизи кровеносных сосудов диаметром ~0,5 мм происходят конвекционные потери. Такие кровеносные сосуды действуют как теплоотвод, и можно ожидать падения температуры до 50% [19]. Кровоток обеспечивает до 90% теплоотведения и может увеличиться до 10 раз в ответ на ГТ за счет компенсаторного расширения артерий и интенсивной перфузии, особенно в нормальных тканях [20, 21, 22].

Внутриопухолевый кровоток значительно варьирует в зависимости от типа опухоли. Более того, даже в пределах одной и той же опухоли распределение сосудистой сети и кровотока весьма неоднородно. Кровоток во многих опухолях, особенно малых размеров, больше, чем кровоток в окружающих нормальных тканях при нормальных условиях. Как правило, кровоток в опухоли обычно уменьшается по мере увеличения размеров последней. В то время как исследования, проведенные на небольших животных, предполагают уменьшение перфузии опухоли при ГТ, начинающееся при 42–43°C, имеются данные, что сосудистая сеть опухолей у крупных животных и, что более важно, опухолей человека существенно менее чувствительна. В целом клинические исследования не предполагают снижения опухолевого кровотока при температурах по крайней мере до 44°C [23].

Усиление кровотока в опухоли под действием ГТ может увеличить рост опухоли и риск гематогенных метастазов, подавляя возможный лечебный эффект ГТ [5, 11]. Однако высокий кровоток может иметь и обратный эффект, обеспечивая более интенсивное воздействие химиопрепаратов и увеличение чувствительности к ЛТ за счет повышения оксигенации [24].

В ряде клинических исследований было показано, что легкая ГТ (39–42°C), которая не является оптимальной для индукции прямой гибели опухолевых клеток или повреждения сосудистой системы опухоли, эффективна для усиления ответа опухоли на ЛТ или ХТ. В многочисленных исследованиях III фазы было обнаружено усиление ответа и увеличение выживаемости пациентов, получавших ГТ и ЛТ совместно по сравнению с ЛТ, с минимальным повреждением нормальных тканей у пациентов, получавших ГТ [24]. Было признано, что ГТ является идеальным радиосенсибилизатором. Многие условия, способствующие радиорезистентности, включая гипоксию, кислую среду и S-фазу клеточного цикла, либо повышают чувствительность к ГТ, либо не изменяют ее [24, 25, 26, 27]. Увеличение кровотока вследствие ГТ повышает оксигенацию опухолевой ткани, что приводит к увеличению радиочувствительности опухоли [18, 28, 29]. Кроме того, ГТ может предотвратить репарацию опухолевых клеток после ЛТ, тем самым увеличивая цитотоксический эффект ЛТ [12, 16, 18, 26].

Комплементарность действия ХТ и ГТ обусловлена тем, что под действием ГТ увеличивается как собственная химическая активность цитостатиков, так и степень их проникновения в клетки, в то время как эффект прямого действия ГТ гораздо выше в гипоксических тканях, в которых отмечается химиорезистентность [11, 27]. Многочисленные исследования указывает на способность гипертермии повышать эффективность стандартной противоопухолевой химиотерапии [7].

Характер химиосенсибилизации под действием ГТ зависит от механизма действия химиопрепарата. Механизм усиления цитотоксичности может включать в себя увеличение

290

внутриклеточного накопления химиопрепарата, ингибирование восстановления ДНК, блокировку клеточного цикла в S-фазе, когда клетки наиболее чувствительны к теплу. ГТ увеличивает производство свободных радикалов и может реверсировать лекарственную устойчивость [10, 12]. Величина химиосенсибилизации колеблется от нуля, как это характерно для антиметаболитов, к аддитивным и сверхаддитивным эффектам. Считается, что большинство алкилирующих агентов и препараты платины обладают сверхаддитивным цитотоксическим эффектом при ГТ в диапазоне от 37 до 40,5°С. Сочетание ГТ с введением химиотерапевтических лекарственных средств позволяет уменьшить эффективную дозу и улучшить ответ опухоли на терапию [10, 22, 26].

Особенностью высокочастотной емкостной ГТ является опухоль-селективный характер воздействия, а также наличие нетепловых противоопухолевых эффектов. Выделение тепла в биологических тканях вследствие диссипации электромагнитной энергии зависит от диэлектрических свойств тканей. Как уже было отмечено выше, благодаря метаболическим особенностям и повышенной перфузии вследствие неоангиогенеза, опухоли отличаются от здоровых тканей повышенной проводимостью и диэлектрической проницаемостью. Таким образом, разность диэлектрических свойств нормальных и опухолевых тканей определяет избирательный нагрев опухоли [7, 11, 22, 23]. Измерения температуры при гипертермии опухолей головного мозга посредством МР-термометрии показали разницу температуры между здоровой и опухолевой тканью около 2°C [22, 23].

Проведенные исследования показали наличие нетермических противоопухолевых эффектов высокочастотного электромагнитного поля (ВЧ-ЭМП). Поскольку большинство биологических молекул заряжено и в цитоплазме клеток содержится много ионов, эти молекулы реагируют на воздействие высокочастотного излучения и генерируют вторичные электрические поля и токи в живых клетках. Воздействие ВЧ-ЭМП с частотой 13,56 MHz напрямую нарушает функции митохондрий, изменяя потенциал митохондриальных мембран, нарушая митохондриальное дыхание и повышая уровень кислородных радикалов в клетке, а также стимулирует аутофагию. Более того, биологические эффекты в опухолевых клетках, индуцированные ВЧ-ЭМП, значительнее, чем индуцированные конвекионной ГТ, и вызывают минимальные изменения в нормальных клетках.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ В ОНКОЛОГИИ. ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Наличие противоопухолевого механизма воздействия гипертермии позволяет рассматривать ее как один из способов преодоления радиорезистентности опухолевых клеток, достижение высоких показателей локального контроля без увеличения лучевой нагрузки на окружающие ткани и снижения числа лучевых осложнений [31, 32, 33, 34].

В настоящее время с помощью современных гипертермических установок осуществляется адекватный, глубокий и равномерный нагрев опухоли любых локализаций, исключая термическое повреждение поверхностных структур. А совершенствование методик термометрии допускает возможность динамического контроля температурных показателей в опухоли. Рассмотрим основные задачи, которые стоят перед локальной гипертермией.

Основные задачи локальной гипертермии:

● оптимизация комбинированного или самостоятельного лечения с помощью терморадиотерапии (ТРТ) или термохимиотерапии (ТХТ) радиорезистентных первичных или рецидивных форм злокачественных опухолей;

291

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

●достижение в предоперационном периоде применения ТРТ быстрых, глубоких морфологических изменений в злокачественных новообразованиях для повышения аблястичности хирургического этапа лечения;

●перевод больных с неоперабельными опухолями в операбельное состояние;

●самостоятельное или дополнительное лечение больных после нерадикальных или условно радикальных хирургических вмешательств;

●проведение неадъювантной и/или адъювантной термохимиотерапии;

●симптоматическое или паллиативное лечение опухолей с помощью ТРТ или ТХТ.

Показания к применению локальной гипертермии:

●рак гортани, гортаноглотки;

●злокачественные опухоли головного мозга;

●первичные и рецидивные саркомы мягких тканей;

●рак молочной железы;

●рак легкого;

●рак прямой кишки (нижнеампулярные отделы);

●метастазы в печень;

●рак поджелудочной железы;

●рак мочевого пузыря;

●рак шейки матки;

●рак предстательной железы;

●одиночные метастазы;

●и любые другие локализации опухолей, при которых возможно создание оптимального температурного режима (40–42°С).

Противопоказания к применению локальной гипертермии:

●острые соматические и инфекционные заболевания;

●выраженный синдром опухолевой интоксикации;

●кахексия;

●анемия (эритроциты < 1,5•1012/л);

●лейкопения (лейкоциты < 1,5•109/л);

●тромбоцитопения (тромбоциты < 100•109/л);

●активные формы туберкулеза легких (если опухоль располагается в области грудной клетки);

●наличие сопутствующих заболеваний с явлениями выраженной декомпенсации сер- дечно-сосудистой системы и значительными нарушениями функций печени и почек, в том числе наличие водителя ритма и инсулиновой помпы;

●гнойничковые заболевания в области нагрева;

●угроза кровотечения из зоны нагрева;

●ранний послеоперационный период;

●свежий тромбоз;

●массивный экссудат в плевральной полости;

●состояние после трансплантации;

●эпилептическая готовность.

Во избежание развития побочных эффектов при использовании локальной гипертермии стоит обратить внимание на отбор пациентов для проведения данной процедуры. Иногда не сам метод «плох или хорош», а индивидуальные особенности пациента (в том числе соматические и психологические заболевания) не позволяют адекватно провести ту или иную медицинскую процедуру.

292

Побочные реакции и/или осложнения при использовании локальной гипертермии достаточно редки. Не рекомендуется проводить ГТ у пациентов со свежей рубцовой тканью и при наличии металлических имплантов (единичные наблюдения). Усиление местного воздействия может привести к увеличению лучевых реакций/осложнений.

При продолжительном курсе химиоили лучевой терапии с использованием локальной гипертермии (8–12 сеансов) у некоторых пациентов может наблюдаться синдром усталости и слабой лихорадки. Он может свидетельствовать об интоксикации организма при увеличении некроза злокачественных клеток, что требует отмены гипертермии. С другой стороны, по ряду исследований он может служить положительным иммунным ответом организма [35].

Среди стран Европы наибольшим опытом использования локальной гипертермии обладают Германия и Италия. В Германии функционирует ряд крупных научных центров, одним из научных направлений которых является изучение вопросов использования гипертермии.

В2015 году в Германии был опубликован крупный отчет, содержащий результаты 38 клинических исследований по достижению полной ремиссии при использовании лучевой терапии с локальной гипертермией (1761 пациент) по сравнению с лучевой терапией без ГТ (1717 пациент). В исследование были включены больные с различными локализациями злокачественных опухолей (рак молочной железы, ЗНО головы и шеи, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак легкого). Общая полная ремиссия была достигнута у 39,8 % в группе с применением радиотерапии и у 54,9 % в группе с применением терморадиотерапии (отношение шансов: 2.3, 95 % доверительный интервал 1.95–2.72, p < 0.001) [37].

Врамках данных исследований также проверялись профили токсичности при применении гипертермии. Исследования не показали какого-либо значительного усиления острой или отсроченной токсичности при добавлении гипертермии к радиотерапии. Однако точное измерение уровня токсичности было невозможно ввиду вариации критерия определения токсичности в рамках данных 38 исследований, проводимых в течение периода длиной в 27 лет (1987–2014 гг.) .

Вдополнение к выше упомянутым 38 исследованиям стоит упомянуть еще о шести научно-исследовательских работах, в которых подробно описывается положительный эффект при использовании лучевой терапии с ГТ у больных с рядом ЗНО (глиобластома головного мозга, рак носоглотки, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, меланома, рак предстательной железы).

Кроме того, имеются четыре крупных рандомизированных исследования по оценке эффективности применения химиотерапии в сочетании с локо-региональной гипертермией по сравнению с одной только химиотерапией. Данные исследования проводились при лечении рака мочевого пузыря, легкого, пищевода и сарком мягких тканей [36, 37, 41].

ВРоссии первый опыт применения локальной гипертермии в лечении онкологических заболеваний связан с разработкой и внедрением в практику отечественных гипертермических установок. В 1979 году были разработаны первые прототипы аппаратов под маркой «Яхта». В настоящее время в России методика локальной гипертермии активно используется в ряде медицинских учреждений онкологического профиля. Наибольшим опытом использования ЛГТ в лечении онкологических пациентов обладают: Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина и Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии. Изучение эффективности и безопасности использования ЛГТ является одним из важнейших научных направлений данных учреждений.

293

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

На базе МРНЦ (Обнинск) инициирован ряд научных исследований, направленных на изучение эффективности термолучевой, а также термохимиолучевой терапии больных с различными злокачественными новообразованиями. Результаты одного из последних крупных исследований были опубликованы в 2015 году. Были отслежены исходы заболеваний у 117 больных с местно-распространенными формами сарком мягких тканей. Результаты данного исследования демонстрируют важную роль локальной гипертермии в реализации лечебных эффектов. Отмечено преобладание лечебного патоморфоза III–IV степени у пациентов, прошедших курс термохимиолучевой терапии, в сравнении с группой пациентов, прошедших химиолучевой этап (86 % против 40 %). У пациентов группы исследования в сравнении с группой контроля отмечается значимое преобладание показателей пятилетней безрецидивной (93 % против 72,5 %), безметастатической (74 % против 59 %) и общей (88,5% против 63 %) выживаемости.

Клиническими исследованиями ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН установлено, что сочетанное применение лучевого и гипертермического воздействия улучшает результаты лучевого лечения целого ряда локализаций злокачественных новообразований (рак предстательной железы, саркомы мягких тканей, регионарные метастазы плоскоклеточного рака на шее, плоскоклеточный рак анального канала, рецидивный аденогенный рак прямой кишки). Локальное прогревание длительностью 60 минут в температурном режиме 41–45ºС повреждает опухолевые клетки и является выраженным радиосенсибилизатором, причем противоопухолевый эффект увеличивается по мере увеличения температуры

ипродолжительности нагрева [42, 43].

ВНИИ онкологии Томского научно-исследовательского медицинского центра с 2013 года начаты исследования по использованию локальной гипертермии в сочетании с лучевой терапией у больных с различными локализациями ЗНО: гортани/гортаноглотки, головного мозга, мягких тканей, легкого, шейки матки, прямой кишки [44–49]. За восемь лет (2013–2020 гг.) был пролечен 421 пациент, выполнена 3351 укладка.

Локальная гипертермия на опухоль назначалась со 2–3 дня с момента начала лучевой терапии. Площадь нагревания превышала наибольший диаметр опухоли не менее чем на 3 см при поверхностном расположении и увеличивалась пропорционально глубине ее залегания. Фокусировка достигалась применением электродов различного диаметра. Нагревание производилось постепенно – путем повышения мощности, ориентируясь на переносимость процедуры пациентом.

Продолжительность сеанса составила от 20 до 60 минут (с шестого сеанса) при температуре 40–42°С, кратность – 2–3 раза в неделю, количество сеансов – 8 сеансов при использовании гипертермии с лучевой терапией (СОД-40-44 Гр) в предоперационном режиме и 10–12 сеансов при радикальном курсе облучения (СОД-60-70 Гр). Эффект лечения оценивался через 3–4 недели методами: УЗИ-диагностики, компьютерной томографии и МР-томографии. Наибольшее количество больных, пролеченных с использованием локальной гипертермии, – больные раком прямой кишки, глиобластомами головного мозга, саркомами мягких тканей. При всех указанных локализациях была достигнута положительная тенденция в отношении увеличения числа полных и частичных регрессий опухолей, а также повышения результатов безрецидивной и общей выживаемости.

Таким образом, гипертермия в качестве обоснованного и ценного дополнения к существующим методам лечения рака продвинулась далеко вперед с момента ее ранних клинических испытаний в 1970-х годах. Со стабильным развитием тепловой биологии, ее положительным взаимодействием с радиотерапией и химиотерапией, возможным имму-

294

номодулирующим эффектом биологическое обоснование для клинического применения гипертермии оказывается довольно прочным и заслуживает переоценки. Помимо этого, стремительное развитие технологий позволило с большей уверенностью практиковать применение гипертермии в ходе фактических сеансов лечения, обеспечив более безопасное и эффективное лечение без каких-либо значительных дополнительных осложнений.

Литература

1.Szasz, A. Local hyperthermia in Oncology – To Choose or not to Choose? / A. Szasz, N. Iluri, O. Szasz // Hyperthermia. – Ed. Huilgol N.G. InTech. – 2013.

2.Hurwitz, M. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinarycancer care / M. Hurwitz, P. Stau er // Semin Oncol. – 2014. – December. - 41(6):714-29.

3.Szasz, O. Nano-Heating Paradigm / O. Szasz, A. Szasz // Oncothermia. – J Cancer Sci Ther. – 2014. –6:117-21.

4.Szasz, O. Heating, e cacy and dose of local hyperthermia / O. Szasz, A. Szasz // Open J Biophys. – 2016. - 6:10-18.

5.Szigeti, G.P. Personalised Dosing of Hyperthermia / G.P. Szigeti, O. Szasz, G. // Hegyi J Cancer Diagn. – 2016.– 1:107.

6.Hegyi, G. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular E ects in Complementary Cancer Therapy / G. Hegyi, G.P. Szigeti and A. Szász // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. – vol. 2013. – Article ID 672873. - 12 pages.

7.Raoof, M. Tumor Selective Hyperthermia Induced by Short-Wave Capacitively-Coupled RF Electric-Fields / M. Raoof, B.T. Cisneros, S.J. Corr, F. Palalon, S.A. Curley, N.V. Koshkina, J.P. Brody // ed. PLoS ONE. – 2013. - 8(7):e68506.

8.an der Zee, J. The Kadota Fund International Forum 2004-clinical group consensus / J. Van der Zee, Z. Vujaskovic, M. Kondo, T. Sugahara // Int J Hyperthermia. – 2008. – March. - 24(2):111-22.

9.Van Rhoon, G. Is CEM43 still a relevant thermal dose parameter for hyperthermia treatment monitoring? / G. Van Rhoon // International Journal of Hyperthermia. – 2016. – January. - 32(1):1-13.

10.Ahmed, K. Treating cancer with heat: hyperthermia as promising strategy to enhance apoptosis / K. Ahmed, S.F. Zaidi // J Pak Med Assoc. – 2013. – April. – 63(4). – P. 504–8.

11.Hegyi, G. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular E ects in Complementary Cancer Therapy / G. Hegyi, G.P. Szigeti and A. Szász // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - vol. 2013. – Article ID 672873. - 12 pages.

12.Hurwitz, M. Hyperthermia, radiation and chemotherapy: the role of heat in multidisciplinarycancer care / M. Hurwitz, P. Stau er // Semin Oncol. – 2014. – December. - 41(6):714-29.

13.Kiyatkin, E.A. Brain temperature homeostasis: physiological fluctuations and pathological shifts / E.A. Kiyatkin // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. – 2010. - 15:73-92.

14.Wang, H. Thermal Regulation of the Brain—An Anatomical and Physiological Review for Clinical Neuroscientists Front Neurosci / H. Wang, M. Kim, K. P. Normoyle, D. Llano // 2015. - 9:528.

15.Yarmolenko, P.S. Thresholds for thermal damage to normal tissues: An update / P.S. Yarmolenko, E.J. Moon, C. Landon, A. Manzoor, D.W. Hochman, B.L. Viglianti & M.W. Dewhirst // International journal of hyperthermia: the o cial journal of European Society for Hyperthermic Oncology. - North American Hyperthermia Group, 2011. - 27(4):320-343.

16.Oei, A.L. E ects of hyperthermia on DNA repair pathways: one treatment to inhibit them all / A.L. Oei, L.E.M. Vriend, J. Crezee, N.A.P. Franken, P.M. Krawczyk // Radiat Oncol. – 2015. - 10:165

17.Curley, S.A. The E ects of Non-Invasive Radiofrequency Treatment and Hyperthermia on Malignant and Nonmalignant Cells / S.A. Curley, F. Palalon, K.E. Sanders, N.V. Koshkina // International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2014. - 11(9):9142-9153.

295

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

18.Frey, B. Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system / B. Frey, E.M. Weiss, Y. Rubner, R. Wunderlich, O.J. Ott, R. Sauer, R. Fietkau, U.S. Gaipl // Int J Hyperthermia. – 2012. – 28(6):528-42.

19.Ruano, M.G. Time-spatial ultrasound induced temperature evaluation on perfused phantoms / M.G. Ruano, H.S. Duarte // Proc. Int. Conf. on Health Informatics IFMBE 42. Vilamoura, - 2013. November, 7-9. – P.88-91.

20.Dillon, C. Magnetic resonance temperature imaging-based quantification of blood flow-related energy losses / C. Dillon, R. Roemer, A. Payne // NMR in biomedicine. – 2015. - 28(7):840-851.

21.Kok, H.P. Thermal modelling using discrete vasculature for thermal therapy: a review / H.P. Kok, J. Gellermann, C.A. Van den Berg, P.R. Stau er, J.W. Hand, J. Crezee // Int J Hyperthermia. – 2013. - 29:336–345.

22.Szasz, O. Connections between the Specific Absorption Rate and the Local Temperature / O. Szasz, G. Szigeti and A. Szasz // Open Journal of Biophysics. – 2016. - 6, 53-74.

23.Rossmann, C. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures / C. Rossmann, D. Haemmerich // Critical reviews in biomedical engineering. – 2014. - 42(6):467-492.

24.Gri n, R.J. Mild temperature hyperthermia and radiation therapy: role of tumour vascular thermotolerance and relevant physiological factors / R.J. Gri n, R.P. Dings, A. Jamshidi-Parsian, C.W. Song // Int J Hyperthermia. – 2010. - 26(3):256-63.

25.Baumann, M. Experimental tumor therapy / M. Baumann, D. Zips, M. Krause // Strahlenther Onkol. – 2012 – November. – 188 Suppl 3:291-4.

26.Behrouzkia, Z. Hyperthermia: How Can It Be Used? / Z. Behrouzkia, Z. Joveini, B. Keshavarzi, N. Eyvazzadeh, R.Z. Aghdam // Oman Medical Journal. – 2016. - 31(2):89-97.

27.Titsworth, L.W. Fighting fire with fire: the revival of thermotherapy for gliomas / L.W. Titsworth, G.J. Murad, B.L. Hoh, M. Rahman // Anticancer Res. – 2014. - 34:565–574.

28.Habash, R.W. Principles, applications, risks and benefits of therapeutic hyperthermia / R.W. Habash, D. Krewski, R. Bansal, H.T. Alhafid // Front Biosci (Elite Ed). – 2011. – June,1. - 3: 1169-81.

29.Ren, X. Biologic e ect of novel alternate thermal treatment on breast cancer/ X. Ren, P. Liu // Zhongguo Yi Liao Qi Xie Za Zhi. – 2013. – May. - 37(3):157-62.

30.Curley, S.A. The E ects of Non-Invasive Radiofrequency Treatment and Hyperthermia on Malignant and Nonmalignant Cells / S.A. Curley, F. Palalon, K.E. Sanders, N.V. Koshkina // International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2014. - 11(9):9142-9153.

31.Bruggmoser G., Bauchowitz S., Canters R. et al. Quality assurance for clinical studies in regional deep hyperthermia// Strahlenther. Onkol. – 2011. – Vol. 187. – P. 605–610.

32.Issels R.D., Kampmann E., Kanaar R., Lindner L.H. Hallmarks of hyperthermia in driving the future of clinical hyperthermia as targeted therapy: translation into clinical application // Int. J. Hyperthermia. – 2016. – Vol. 32, N 1. – P. 89–95.

33.Januszewski A., Stebbing J. Hyperthermia in cancer: is it coming of age? // Lancet Oncol. – 2014. – Vol. 15. – P. 565–566.

34.Stangl S., Gehrmann M., Riegger J. et al. Targeting membrane heat-shock protein 70 (Hsp70) on tumors by cmHsp70.1 antibody // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2011. – Vol. 108. – P. 733–738.

35.Jolesch A., Elmer K., Bendz H. et al. Hsp70, a messenger from hyperthermia for the immune system / // Eur. J. Cell. Biol. – 2012. – Vol. 91, N 1. – P. 48–52.

36.Sleijfer S., Ouali M., van Grabbeke M. et al. Prognostic and predictive factors for outcome to first-line Ifosfamidecontaining chemotherapy for adult patients with advanced soft tissue sarcomas:

296

an exploratory retrospective analysis on large series from the EORTC-STBSG // Eur. J. Cancer. – 2010. – Vol. 46. – P. 72–83.

37.Datta N.R., Rogers S., Klingbiel D. et al. Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a systematic review with conventional and network me- ta-analyses Int. J. Hyperthermia. – 2016. – Vol. 32, N 7. – P. 809–821.

38.Kaur P., Hurwitz M.D., Krishnan S., Asea A. Combined Hyperthermia and Radiotherapy for the Treatment of Cancer // Cancers (Basel). – 2011. – Vol. 3, N 4. – P. 3799–3823.

39.Dewhirst, M.W. The future of biology in driving the field of hyperthermia / M.W. Dewhirst, C.T. Lee, K.A. Ashkraft // Int. J. Hyperthermia. – 2016. – Vol. 32. – P. 4–13.

40.DeLaney, T.F. Radiation therapy: neoadjuvant, adjuvant, or not at all / T.F. DeLaney // Surg. Oncol. Clin. N. Am. – 2012. – Vol. 21. – P. 215–241.

41.R.D. Issels, L.H. Lindner, J. Verweij et al. E ect of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Regional Hyperthermia on Long-term Outcomes Among Patients With Localized High-Risk Soft Tissue Sarcoma: The EORTC 62961-ESHO 95 Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. – 2018. – Vol. 4, N 4. – P. 483–492.

42.Ткачев С.И., Алиев М.Д., Глебовская В.В. и др. Применение терморадиотерапии у больных первичными и рецидивными экстраабдоминальными десмоидными опухолями // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2009. – № 1. – С. 34–37.

43.Тамразов Р.И., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И. и др. Возможности и перспективы локальной гипертермии в лечении больных раком прямой кишки // Онкологическая колопроктология. – 2011. – № 3. – С. 12–21.

44.Чойнзонов Е.Л., Спивакова И.О., Мухамедов М.Р., Старцева Ж.А. и др. Эффективность применения лучевой терапии на фоне локальной гипертермии в лечении рака гортани и гортаноглотки // Опухоли головы и шеи. — 2015. — №2. — С. 8—13.

45.Рябова А.И., Грибова О.В., Новиков В.А., Чойнзонов Е.Л., Старцева Ж.А., Милойчикова И.А., Тургунова Н.Д., Васильев Р. В. Локальная гипертермия в лечении злокачественных опухолей головного мозга // Вопросы онкологии. — 2018. — Т. 64. — № 1. — С. 54–61.

46.Anastasiya I. Ryabova, Valery A. Novikov, Olga V. Gribova, Evgeny L. Choynzonov, Zhanna A. Startseva, Evgeny G. Grigoryev, Irina A. Miloichikova, Nataliya D. Turgunova, Polina V. Surkova Concurrent Thermochemoradiotherapy in Glioblastoma Treatment: Preliminary Results [Электронный ресурс] // Glioma - Contemporary Diagnostic and Therapeutic Approaches / Ed. Ibrahim Omerhodžić and Kenan Arnautović. - 2019. - DOI: 10.5772/intechopen.76264. – URL:http://mts.intechopen.com/articles/ show/title/concurrent-thermochemoradiotherapy-in-glioblastoma-treatment-preliminary-results/.

47.Старцева Ж.А., Афанасьев С.Г., Стародубцева Д.А. Опыт применения термохимиорадиотерапии в комбинированном лечении дистального рака прямой кишки // Вопросы онкологии. — 2019. — Т. 65. — № 1. — С. 131–134.

48.Коновалов А.И., Старцева Ж.А., Тюкалов Ю.И., Богоутдинова А.В. Саркомы мягких тканей. Эффективность применения локальной гипертермии в качестве метода физической радиосенсибилизации в составе комбинированного лечения локализованных форм первичных

ирецидивных сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2019. – Т. 11. — № 4. – С. 17–24.

49.Yunusova N.V., Fedorov A.A., Startseva Zh.A., Yeon J.H. Abscopal e ect of radiotherapy and hyperthermia: role of exosomes // Siberian Journal of Oncology 2020; 19 (2): 108-115.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Эндоскопические технологии в паллиативной медицинской помощи

А.В. Водолеев, С.С. Пирогов

Для цитирования: Эндоскопические технологии в паллиативной медицинской помощи / А.В. Водолеев, С.С. Пирогов // Национальное руководство по паллиативной медицинской помощи в онкологии / Г.Р. Абузарова ; под ред. академика РАН, профессора А.Д. Каприна. — Москва : Молодая гвардия, 2022. — С. 298—315.

I. ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ БЛОКАДЫ ЧРЕВНОГО СПЛЕТЕНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ ЭНДОСОНОГРАФИИ

В 2019 году в Российской Федерации диагностировано более 16 тыс. новых случаев злокачественных новообразований поджелудочной железы, более двух третей случаев на IV стадии опухолевого процесса.

До 80% пациентов с раком поджелудочной железы отмечают боли в верхних отделах живота и 44–70% страдают от выраженного болевого синдрома в момент первичного обращения за медицинской помощью. По данным ряда авторов, трудно контролируемый болевой синдром отмечается более чем у 90% пациентов с распространенными опухолями поджелудочной железы. Болевой синдром существенно влияет на качество жизни пациентов, и его купирование играет центральную роль в паллиативной помощи.

Этиология боли при раке поджелудочной железы многофакторна – параканкрозное воспаление, повышенное давление в панкреатическом протоке, периневральная инфильтрация и инвазия нервных ганглиев играют важную роль в ее патофизиологии. Подобно другим абдоминальным висцеральным болям, панкреатическая боль передается в верхние слои коры головного мозга через спиноталамический тракт, спиноретикулярный тракт, спинопарабрахиальный тракт и постсинаптический путь дорсального столба.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Европейского общества медицинской онкологии, применение анальгетиков является терапией первой линии при купировании боли у онкологических пациентов. Однако их использование часто ограничивается многочисленными побочными эффектами, включая запор, сонливость, тошноту, кожный зуд, толерантность и зависимость.

Принцип блокады чревного сплетения основан на возможности введения цитотоксического агента в ретрогастральное пространство, содержащее ганглии чревного сплетения. Ганглии чревного сплетения получают висцеральные афферентные сигналы от нервов поджелудочной железы и передают их центрально. Инъекционный агент, например этанол, вступает в контакт с ганглиями и прерывает восходящие нервные пути передачи импульса. Морфологически доказана вакуолизация в нейронах, в которые был введен этанол.

Химический нейролизис при неоперабельном раке поджелудочной железы был впервые описан Kappis и соавт. в 1914 году и заключался в интраоперационной инъекции фенола вокруг ганглиев чревного ствола. С тех пор были разработаны различные варианты нейролизиса чревного сплетения. Он может выполняться интраоперационно, чрескожным (под рентгенологическим и ультразвуковым контролем) или эндоскопическим чреспищеводным доступом под эндосонографическим контролем (впервые описан в 1996 году

298

Wiersema и Faigel). Метод получил достаточно широкое распространение, поскольку позволяет в реальном времени детально оценить анатомические структуры, минимально травматичен для пациента и рекомендован во многих актуальных руководствах по лечению резистентной боли в онкологии.

Следует различать термины блокада и нейролизис чревного сплетения. Несмотря на то что методы технически идентичны, их принципиальное различие заключается в используемом растворе.

При блокаде чревного сплетения используются местноанестезирующие препараты, такие как лидокаин или бупивакаин в сочетании с глюкокортикоидами (наиболее часто используется триамцинолон) для временного ингибирования нейронов, в то время как нейролизис включает постоянную абляцию нервной ткани с использованием склерозирующих или нейролитических агентов, таких как абсолютный этанол или фенол.

Местный анестетик обычно используется перед нейролитическим средством. Из-за более короткой продолжительности обезболивания блокада чревного ствола используется при доброкачественных заболеваниях, в первую очередь при хроническом панкреатите, в то время как нейролизис может иметь достаточно продолжительный анальгетический эффект (до 20 недель).

Показанием к нейролизису является болевой синдром у неоперабельных пациентов. Инъекция растворов может способствовать развитию фиброзных изменений в забрюшинном пространстве и потенциально помешать выполнению радикального оперативного вмешательства. Поэтому не рекомендуется выполнять блокаду и нейролиз в случае резектабельных опухолей.

Противопоказаниями к выполнению нейролизиса под контролем эндосонографии являются:

●коагулопатия: МНО более 1,5 относительных единиц, тромбоцитопения менее 50 10^9/л;

●гемодинамическая нестабильность и выраженная дыхательная недостаточность;

●невозможность визуализировать анатомические ориентиры для правильного расположения иглы (ранее выполненные оперативные вмешательства, большая опухоль или лимфаденопатия, эксцентрическое положение чревного ствола или расширение аорты).

МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Конвексный ультразвуковой эндоскоп проводится в проекцию пищеводно-желудоч- ного перехода, после чего при сканировании определяются следующие анатомические ориентиры – аорта и место отхождения от нее чревного ствола. В 65–97% случаев при ротации эхоэндоскопа удается дифференцировать ганглии чревного сплетения в виде одного — четырех гипоэхогенных округлых образований. Обычно для нейролизиса используют стандартные иглы для пункции 19 или 22G. На данный момент также доступны специальные иглы для нейролизиса диаметром 20G со множественными боковыми отверстиями, что позволяет вводимому веществу распределяться по большей поверхности.

Различают блокаду/нейролизис ганглиев и блокаду/нейролизис чревного сплетения. Невролизис чревных ганглиев под контролем эндоскопического ультразвука был разработан Levi в 2008 году. Техника выполнения включает прямую пункцию чревного ганглия с последующей инъекцией нейролитического агента. Инъекция начинается с самой глубокой части ганглия и выполняется во время выведения иглы.

299

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/