6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

повышения вероятности достижения полного некроза опухоли при захвате в зону воздействия визуально здоровой ткани молочной железы на расстоянии не менее 10 мм, а также при абляции опухолей максимальным размером до 5 см. Для оценки полноты абляции в случае проведения консервативного лечения злокачественных новообразований молочной железы в настоящее время рекомендуется использование магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием и выполнение тонкоигольной биопсии опухоли с морфологическим исследованием.

Все исследователи отмечают высокий технический успех процедур ультразвуковой абляции, удовлетворительную переносимость лечения больными, прекрасный косметический результат, безопасность метода, возможность проведения повторных процедур абляции. В качестве наиболее часто встречаемых осложнений, связанных с проведением HIFU-абляции злокачественных новообразований молочной железы, описывают развитие боли в зоне лечения (40,1–80%), отека мягких тканей молочной железы на стороне поражения (16,8–100%), ожогов кожи I–III степени (4–17%), лихорадки более 38°C (12%), приступов тошноты и рвоты (20%), связанных с проведением наркоза или внутривенной седации.

В качестве недостатков методов термической локальной деструкции злокачественных новообразований молочной железы отмечают отсутствие возможности выполнения полноценного патоморфологического и иммуногистохимического исследования опухоли после процедуры, определения точных размеров образования и степени патоморфоза опухоли, необходимость строгого динамического наблюдения с целью своевременного выявления рецидива и прогрессирования заболевания, психоэмоциональные переживания пациенток, связанные с сохранением некротизированных опухолевых масс в молочной железе, сомнительный косметический эффект в случае развития осложнений. При этом проведение любых абляционных методик, включая HIFU-терапию, не показано больным мультицентричным раком молочной железы, а также в случае расположения опухоли на расстоянии менее 1 см от кожи и/или передней грудной стенки.

4. HIFU-ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ЗНО ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Локальная термическая УЗ-терапия рака предстательной железы может быть выполнена на довольно широком спектре аппаратов, оборудованных трансректальным или трансуретральным диагностическим и/или терапевтическим зондами, а также модулем циркуляции дегазированной воды для охлаждения тканей прямой кишки (например, Sonoblate 500 (Sonacare Medical LLC, Charlotte, NC, USA), Ablatherm II (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France), Focal-One (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France), TULSA-PRO (Profound Medical, Inc., Toronto, Canada), ExAblate 2000 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX)). В качестве метода наведения также применяется УЗИ или МРТ.

Основными факторами, определяющими техническую возможность выполнения HIFU-терапии при опухолях данной локализации, являются передне-задний размер предстательной железы или ее объем, наличие кист и кальцинатов органа, толщина стенки прямой кишки.

В настоящее время HIFU-терапия может быть применена в следующих клинических ситуациях: первичное лечение больных локализованным раком предстательной железы низкого и среднего риска, спасительная терапия при наличии рецидивов после ранее проведенного хирургического или лучевого лечения, повторное воздействие после проведен-

280

ной ранее УЗ-абляции. Обработка органа во время воздействия может быть осуществлена в полном объеме или фокусно (в том числе в объеме гемиабляции).

По данным отечественных авторов, HIFU-терапия может быть рекомендована пациентам с уровнем общего ПСА 10 и менее нг/мл, опухолью с суммой баллов по Глисону 6 и ниже, размером предстательной железы на момент лечения не более 40 см3, отсутствием кальцинатов размером более 10 мм. При этом в качестве показаний для данного вида термической абляции предлагаются: невозможность выполнения радикальной простатэктомии в связи с отягощенным общим соматическим статусом; наличие местного рецидива заболевания после проведенной лучевой терапии, брахитерапии или радикальной простатэктомии; наличие клинически незначимого рака предстательной железы как вариант, альтернативный динамическому наблюдению; в случае технической невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства; при отказе пациента от других методов лечения.

В 2013 году R. Ganzer и соавторы продемонстрировали безопасность и эффективность HIFU-терапии всего объема предстательной железы на аппарате Ablatherm у 538 больных локализованной формой болезни. Десятилетняя биохимическая безрецидивная выживаемость пациентов с низким, средним и высоким риском составила 71%, 63% и 32%, при среднем сроке наблюдения в 8,1 года генерализация болезни была отмечена у 0,4%, 5,7% и 15,4% пациентов соответственно. Основные нежелательные явления HIFU-терапии рака предстательной железы с обработкой всего объема органа включают: учащенное мочеиспускание в первый месяц после абляции (19%), инфравезикальную обструкцию (9– 28,3%), стрессовое недержание мочи (12–32,5%), образование ректоуретрального свища (0,3–0,7%). Сохранение потенции наблюдается у 25,4–42,3% пациентов.

По данным ряда исследований, проведение гемиабляции на аппарате Ablatherm у больных с односторонним локализованным раком предстательной железы демонстрирует общую 2-летнюю выживаемость без радикального лечения до 89%. При медиане наблюдения в 12 мес. данный вид терапии позволяет добиться отрицательных результатов биопсии предстательной железы у 83,6% пациентов, снижения уровня общего ПСА до 1,5–1,3 нг/ мл, сохранения эректильной функции в 78% случаев, отсутствия симптомов недержания мочи у 97% больных.

Одним из преимуществ HIFU-терапии является возможность повторного проведения процедуры, что позволяет пролонгировать время достижения локального контроля опухоли. С осторожностью следует назначать HIFU больным раком предстательной железы после проведения дистанционной лучевой терапии или брахитерапии, поскольку частота развития свищей после абляции в такой ситуации может достигать 7%, а явлений недержания мочи – до 50%.

5. HIFU-ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ЗНО КОСТЕЙ

Эффективность симптоматического проведения HIFU-терапии вторичных очаговых образований костей определяется высоким коэффициентом поглощения ультразвука кортикальным слоем и его низкой теплопроводностью, что позволяет концентрировать энергию в области надкостницы и в результате термического воздействия приводить к местной денервации кости. Основными целями выполнения УЗ-абляции при наличии первичного или вторичного опухолевого поражения костей являются снижение выраженности локального болевого синдрома и повышение качества жизни пациентов.

281

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Внастоящее время для лечения злокачественных новообразований костей в Европе одобрены две системы HIFU с МР-наведением (ExAblate 2000 и Sonalleve MR HIFU system), однако имеется ряд публикаций, демонстрирующих возможность осуществления абляции костных метастазов на аппарате под УЗ-контролем — JC Focused Ultrasound Therapeutic System.

Основными показаниями для проведения данных процедур в случае вторичного опухолевого поражения костей скелета являются: локализованный болевой синдром 4 балла

иболее по ВАШ, наличие максимум двух симптомных доминирующих очагов, ожидаемая продолжительность жизни пациента более 3 мес., отсутствие выраженных отклонений в гемокоагулограмме. В качестве критериев исключения больных для HIFU описывают: наличие диссеминированных болезненных метастазов, риск перелома целевой кости, остеобластический тип поражения, расположение очага на расстоянии менее 1 см от критических структур (суставов, магистральных сосудисто-нервных пучков, кожи и подкожной жировой клетчатки).

В2014 году M.D. Hurwitz и соавторы продемонстрировали результаты проведения рандомизированного плацебо-контролируемого слепого многоцентрового исследования безопасности и эффективности проведения МР-HIFU костных метастазов с симтоматической целью. В исследование вошло 112 пациентов исследуемой группы и 35 больных группы контроля, которые статистически различались только по полу. Первичная эффективность абляции оценивалась через 3 мес. по комбинированной конечной точке, отражающей изменения уровня болевого синдрома по шкале от 0 до 10 баллов и потребления эквивалентной суточной дозы морфина. Положительным ответом считалась ситуация снижения уровня боли минимум на 2 балла и отсутствие увеличения потребления морфина более чем на 25% от исходного уровня. Локальное лечение проводили на аппарате ExAblate MRgFUS system. Среднее время процедуры составило 83±43 мин. Нежелательные явления HIFU-терапии были выявлены у 45,5% пациентов, среди которых 32,1% больных отмечали боль во время процедуры, 8% — позиционные болевые ощущения, вызванные длительным сохранением положения тела в одном и том же положении, 4,5% — боль в зоне воздействия после процедуры, 1,8% — слабость, 1,8% — явления нейропатии, выражающиеся в слабости мышц сгибателей бедра, 1,8% — перелом кости, 1,8% — ожог кожи III степени, менее 1% больных отметили явления гематурии, лихорадки, миозита, онемения кожи, кожную сыпь. Большинство осложнений (60,3%) были преходящими и разрешались в день лечения, 14,3% — сохранялись в течение недели. Положительный ответ был достигнут у 72 пациентов из 112 (64,3%) в исследуемой группе и у 7 из 35 (20,0%) группы плацебо через 3 мес. после лечения (р<0,001). В группе МР-HIFU 23,2% больных отметили полный регресс болевого синдрома, в группе контроля —5,7%, динамика изменения среднего уровня составила 3,6±3,1 и 0,7±2,4 (р<0,001) соответственно, 28% и 14% пациентов полностью прекратили прием морфина, а 17% и 0% — сократили его дозировку в группе МР-HIFU и плацебо соответственно. При оценке уровня жизни больных по шкале Brief Pain Inventory (BPI-QoL) его изменение от исходного уровня через 3 мес. после проведения HIFU-терапии было на 2,4 балла выше, чем при применении плацебо (р<0,001).

Высокий процент достижения полного клинического эффекта при проведении МРHIFU у 30 больных с неспинальной остеоидной остеомой продемонстрирован D. Geiger

исоавторами. Техническая выполнимость процедуры составила 100%, полный клинический эффект имел место у 90% больных в течение 12 мес. наблюдения. Авторы отметили статистически достоверное снижение среднего уровня болевого синдрома по ВАШ с 8 баллов до 1 балла (р<0,001) при отсутствии осложнений лечения.

282

В 2010 году W. Chen и соавторы продемонстрировали эффективность и безопасность проведения HIFU-терапии первичных злокачественных новообразований костей на аппарате под УЗ-наведением. В исследование вошло 80 пациентов: 48 мужчин, 32 женщины; средний возраст составил 21,9 года; диапазон — 5–89 лет. Критериями включения являлись: невозможность выполнения радикального оперативного вмешательства или отказ пациента от него, исчерпанность стандартных методов противоопухолевого лечения, ожидаемое улучшение функции конечности после УЗ-абляции. Критериями исключения служили: первичное злокачественное новообразование костей позвоночника или черепа, первичное злокачественное новообразование костей с патологическим переломом, предшествующая лучевая терапия в дозе более 45 Гр, выраженная деформация сустава, инвазия опухоли в кожу, соматический статус по шкале Карновского 70% или ниже. У 78% пациентов был установлен клинический диагноз остеосаркомы, у 12,5% — хондросаркомы, у 3,75% — саркомы Юинга. Большая часть (75%) пациентов имела IIb стадию болезни, 25% — III стадию. Высокоинтенсивную фокусированную ультразвуковую абляцию проводили на аппарате JC Focused Ultrasound Therapeutic System. Диапазон воздействия включал зону поражение кости, 1–2 см нормальной мягкой ткани и 3–5 см нормальной кости, прилегающей либо к поражению, либо к суставным пространствам. Время воздействия варьировало от 2 до 12 часов (среднее — 6,8 часа) в зависимости от размера опухоли и уровня кровоснабжения. Среднее количество сеансов HIFU составило 1,35 (диапазон — 1–4). Во время локального лечения все пациенты отмечали умеренную боль в зоне воздействия, купирующуюся самостоятельно, пероральными или инъекционными анальгетиками в течение 2–3 дней. Местный отек мягких тканей в зоне акустического доступа также наблюдался у всех пациентов сразу после процедуры, достигал своего пика на следующий день, полностью разрешался в среднем в течение 19 дней. Гипертермия до 38,5% была зарегистрирована у 12% пациентов и сохранялась в течение 3 дней после HIFU. Ожоги кожи были отмечены у 21,25% больных (I степени — у 16 пациентов, III — у одного больного). Поражение периферических нервов наблюдалось в 12% случаев, перелом кости — в 8%, слабость связок — в 4%, эпифизиолиз или вторичная инфекция – в 2%. Среди побочных эффектов шесть переломов костей, два эпифизиолиза, две вторичные инфекции и один ожог кожи требовали выполнения хирургического пособия. По данным инструментальных методов обследования полный некроз опухоли после лечения был отмечен у 86% пациентов. Среди неблагоприятных факторов, препятствующих абляции, были выделены: максимальный диаметр опухолевого очага более 10 см; расположение опухоли в костях малого таза. В случае развития полного некроза опухоли частота локального рецидива составила 7% за средний период наблюдения в 36,8 мес. Общая 1-, 2-, 3-, 4- и 5-летняя выживаемость больных составила 89,8%, 72,3%, 60,5%, 50,5% и 50,5% (у больных раком IIb стадии — 93,3%, 82,4%, 75,0%, 63,7%, 63,7% и у пациентов с III стадией заболевания — 79,2%, 42,2%, 21,1%, 15,8%, 15,8% соответственно). Выживаемость пациентов, завершивших протокол лечения (необходимое число сеансов HIFU и полноценный объем химиотерапии), была достоверно выше, чем у пациентов, получивших лечение не в полном объеме (р<0,001).

Контингент больных ЗНО, кому показано проведение HIFU-терапии:

● больные раком поджелудочной железы II стадии в случае ослабленного соматического статуса (ECOG=2), при наличии высокого риска развития хирургических и анестезиологических осложнений при проведении радикального оперативного вмешательства (соматически неоперабельные пациенты), а также пациенты с локализованными формами заболевания и статусом ECOG=0−1 при отказе от реализации других локальных методов противоопухолевого лечения;

283

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

●больные раком поджелудочной железы III стадии (ECOG=0−2), а также IV стадии при наличии метастатического поражения одного органа/системы органов и функциональным статусом ECOG=0−2;

●пациенты с первичными или вторичными злокачественными образованиями в печени количеством до 3 включительно, размерами не более 5 см, при наличии объективного ответа опухолевого процесса на системное противоопухолевое лечение;

●соматически неоперабельные больные раком молочной железы при отсутствии отдаленных метастазов и достижении объективного ответа опухолевого процесса на противоопухолевое лечение;

●соматически неоперабельные больные локализованным раком предстательной железы низкого и среднего риска, а также в случаях технической невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства, отказа пациента от других методов лечения;

●пациенты с клинической картиной местного рецидива рака предстательной железы после проведенной лучевой терапии, брахитерапии или радикальной простатэктомии;

●пациенты с симптоматическими (болевой синдром по ВАШ 4 балла и более) первичными и метастатическими злокачественными новообразованиями костей скелета с явлениями деструкции кортикального отдела кости при невозможности проведения радикального хирургического лечения или отказе больного от него.

Показания к проведению HIFU-терапии

●визуализация опухолевого образования при УЗИ/МРТ (в зависимости от способа навигации аппарата), а также наличие технической возможности полноценной обработки всего объема опухоли с учетом конкретного фокусного расстояния излучателей аппарата.

Противопоказания к HIFU-терапии

Общие:

●противопоказания к проведению МРТ для применения аппаратов под МР-на- ведением (ферромагнитные имплантаты, кардиостимуляторы, металлические инородные тела);

●невозможность визуализации опухолевого образования при УЗИ для применения аппаратов под УЗ-наведением;

●недостаточность акустического доступа к опухоли (например, подпаянные петли кишечника на пути УЗ-волн, выраженные рубцовые изменения на коже в области акустического окна, не позволяющие достичь необходимых терапевтических показателей воздействия);

●расположение очагового образования вне зоны досягаемости терапевтического модуля;

●расположение опухолевого очага на расстоянии менее 1 см от поверхности кожи;

●значительная генерализация опухолевого процесса по двум органам/системам органов и более;

●мультицентричный рост опухоли;

●острый воспалительный процесс в области воздействия или в зоне акустического доступа;

●выраженный асцит (для лечения опухолей интраабдоминальной локализации);

●наличие язвенных или открытых послеоперационных дефектов мягких тканей зоны акустического доступа;

●наличие декомпенсированной сопутствующей патологии;

●функциональный статус пациента ECOG=3–4;

●невозможность сохранения длительного неподвижного положения тела в пронпозиции.

284

Частные:

●расположение опухолевого очага на расстоянии менее 1 см от поверхности кожи или передней грудной стенки, а также менее 2 см от сосково-ореолярной зоны (для опухолей молочной железы);

●превышение допустимого объема предстательной железы, наличие кальцинатов и кист размерами более 1 см в диаметре;

●предшествующие операции на прямой кишке, выраженные мочевые обструктивные симптомы при раке предстательной железы;

●цирроз печени класса С по классификации Чайлд – Пью, выраженные нарушения свертывающей системы крови (при лечении очаговых образований печени);

●локализация метастатического очага в костях черепа и позвоночника, выраженный остеолизис, остеобластический тип поражения, наличие несросшегося патологического перелома, вовлечение в опухолевый процесс магистральных сосудисто-нерв- ных стволов, суставов, кожи и подкожной жировой клетчатки (при лечении опухолей кости);

●предшествующая лучевая терапия в дозе более 45 Гр при абляции ЗНО кости.

Литература

1.Болотина Л.В., Москвичева Л.И., Корниецкая А.Л., Сидоров Д.В., Гришин Н.А., Ложкин М.В., Каприн А.Д. Предварительная оценка эффективности комбинированного лечения с включением HIFU-терапии у больных раком поджелудочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2021;20(3):18-27. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2021- 20-3-18-27

2.Maresca D., Lakshmanan A., Abedi M., Bar-Zion A., Farhadi A., Lu G.J., editors. Biomolecular ultrasound and sonogenetics. Annu Rev Chem Biomol Eng. 2018;9:229–252. https://doi. org/10.1146/annurev-chembioeng-060817-084034

3.Москвичева Л.И. Возможности применения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии у больных эндометриозом // Акушерство и гинекология. 2021;1:19-26. https://doi.org/10.18565/aig.2021.1.19-26

4.Wu F. High intensity focused ultrasound: a noninvasive therapy for locally advanced pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2014;20:16480-8. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16480

5.Diana M., Schiraldi L., Liu Y.-Y, Memeo R., Mutter D., Pessaux P., Marescaux J. High intensity focused ultrasound (HIFU) applied to hepato-biliopancreatic and the digestive system -current state of the art and future perspectives. Hepato Biliary Surg Nutr. 2016;5(4):329-344. https://doi. org/10.21037/hbsn.2015.11.03

6.Li P.Z., Zhu S.H., He W., Zhu L.Y., Liu S.P., Liu Y., Wang G.H., Ye F. High-intensity focused ultrasound treatment for patients with unresectable pancreatic cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012;11:655–660. https://doi.org/10.1016/s1499-3872(12)60241-0

7.Хитрова А.Н., Болотина Л.В., Корниецкая А.Л., Москвичева Л.И. Проведение высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии в рамках комбинированного лечения неоперабельной больной раком поджелудочной железы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2020;9(1):50-54. https://doi.org/10.17116/onkolog2020901150

8.Cheung T.T., Fan S.T., Chu F.S., Jenkins C.R., Chok K.S., Tsang S.H., Dai W.C., Chan A.C., Chan S.C., Yau T.C., Poon R.T., Lo C.M. Survival analysis of high-intensity focused ultrasound ablation in patients with small hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford). 2013;15(8):567-573. https://doi. org/10.1111/hpb.12025

285

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Использование локальной гипертермии в сочетании с лучевой и/или химиотерапией

Ж.А. Старцева

Для цитирования: Использование локальной гипертермии в сочетании с лучевой и/или химиотерапией / Ж.А. Старцева // Национальное руководство по паллиативной медицинской помощи в онкологии / Г.Р. Абузарова ; под ред. академика РАН, профессора А.Д. Каприна. — Москва : Молодая гвардия, 2022. — С. 287—297.

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ГИПЕРТЕРМИИ

Гипертермия (ГТ) применяется в лечении рака на протяжении столетий. Первые документальные источники, в которых было описано применение гипертермии при хирургическом лечении рака молочной железы, были найдены в Египте и датируются XXVII веком до н. э. [1]. Терапевтическая ценность умеренной фебрильной гипертермии была признана древними греками. В VI веке до н.э. Параменидис заявил: «Дайте мне силу вырабатывать лихорадку, и я излечу все болезни». Впоследствии Гиппократ применял гипертермию для лечения рака молочной железы [2].

Современная история гипертермии в онкологии началась с нескольких случаев излечения от рака после интеркуррентных лихорадочных заболеваний, описанных в XVIII– XIX веках. Метод, основанный на индукции искусственной лихорадки под действием инфекции или токсинов, получил название фебрильной терапии [3, 4]. Концепция локальной гипертермии формируется с конца XVIII века, когда были опубликованы результаты применения длительного (48 часов) локального (посредством внутриматочной металлической спирали, перфузируемой водой при 42–44°C) и регионального (горячие ванны) нагрева при лечении различных гинекологических заболеваний, в том числе неоперабельного рака шейки матки.

Экспериментальные исследования гипертермии начались практически сразу после получения первых клинических результатов. В 1903 году были опубликованы результаты исследования, в котором показано, что фрагменты крысиной саркомы, нагретой до 45°C в течение 30 минут, не перевиваются. Аналогичный результат был получен на мышиных опухолях, нагретых до 47°C в течение 5 минут, тогда же впервые была предположена повышенная термочувствительность опухолей по сравнению со здоровыми тканями [5].

Тем не менее методики прямого нагрева не позволяли достигнуть эффективной гипертермии глубокорасположенных опухолей без повреждения кожи. В 20-х годах XIX века был открыт излучательный высокочастотный метод нагрева, на основе которого было разработано первое специализированное гипертермическое устройство. Несмотря на относительную популярность ГТ в конце 30-х годов, ее применение для лечения злокачественных новообразований было спорадическим и основанным исключительно на энтузиазме. Интенсивное использование ГТ в онкологии началось в последней трети XX века. Первый симпозиум по онкологической гипертермии был проведен в Вашингтоне (США) в 1975 году, второй – в Эссене (Германия) в 1977 году, это время считается рождением современной онкологической ГТ [4, 5]. Проведенные исследования показали, что повышенная термочувствительность опухолей по сравнению со здоровыми тканями связана с биофизическими различиями между здоровыми и опухолевыми клетками, обусловленными низкой эффективностью продукции АТФ (преимущественно анаэробный путь гликолиза) в опухолевых клетках.

287

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В условиях дефицита АТФ нарушается активный транспорт ионов через клеточную мембрану и уменьшается ее мембранный потенциал, в результате проводимость и диэлектрическая проницаемость опухолевой ткани становятся выше нормы [6, 7, 8, 9].

Как было признано еще в начале 1970-х годов, основным молекулярным событием, лежащим в основе биологических эффектов ГТ в клинически значимом диапазоне температур (39–45°C), является повреждение белка, включающее денатурацию, воздействие на гидрофобные группы и агрегацию с белками, которые непосредственно не были изменены ГТ [4, 9]. При температуре выше 43°C возникает большое количество макромолекулярных изменений, которые приводят к гибели клеток вследствие обширной денатурации белка и некроза. Хотя при ГТ в диапазоне от 40° до 42°С происходит значительно меньше макромолекулярных изменений, эти изменения все еще многочисленны, встречаются в различных отделах клетки и приводят к гибели клеток путем апоптоза [10, 11, 12].

Необратимые изменения в структуре белка, по всей видимости, происходят уже при температуре 40°С [13, 14, 15]. Агрегация и денатурация белка оказывают значительное влияние на ядро клетки. Изменения ядерных белков, особенно участвующих в транскрипции, репликации и репарации ДНК, вызывают торможение репликационных вилок, приводят к хромосомным аберрациям, геномной нестабильности и неправильной сегрегации хромосом с последующей гибелью клеток [10, 12, 16].

Характер ядерных повреждений и гибели клеток при ГТ зависит от фазы клеточного цикла (рис.). ГТ в S- и М-фазах активирует «медленный режим» гибели клеток, тогда как клетки, нагретые во время G1-фазы, могут войти в «быстрый режим» гибели, который преобладает в течение нескольких дней после ГТ. Эти вариации, существующие между различными фазами клеточного цикла, указывают на возможное разнообразие молеку-

Нарушение организации центросом и митотических веретен

Рис. Характер повреждений клетки под действием ГТ в зависимости

от фазы клеточного цикла

288

лярных механизмов гибели клеток после ГТ [11]. Хотя клетки в G1-фазе относительно термостойки, под действием ГТ подавляется синтез белка, РНК и ДНК. Происходит нарушение самосборки цитоскелета, которое приводит к расстройству взаимодействий между цитоскелетом и внеклеточным матриксом с последующим изменением формы клетки и апоптозом, обусловленным отрывом от соседних клеток [10, 16].

Высокая термочувствительность наблюдается во время S- и M-фаз клеточного цикла. При воздействии ГТ на клетки в S-фазе наблюдается нарушение репликации ДНК, приводящее к хромосомным аберрациям и митотической катастрофе [11, 12, 16]. При клинически достижимых температурах (42,5°C) основным прямым действием ГТ будет уничтожение клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла. Последующая гибель клеток в G2-фазе связана с неспособностью завершить G2-фазу клетками, нагретыми в S-фазе, и обусловлена переходным блоком, который длится около 10–15 часов после воздействия ГТ. Самая высокая тепловая чувствительность клеток наблюдается во время М-фазы, когда в результате повреждения цитоскелета происходит изменение организации центросом и митотических веретен, приводящее к образованию многоядерных неклоногенных клеток [10, 16].

Клеточные мембраны также чрезвычайно чувствительны к тепловому стрессу из-за сложного молекулярного состава их липидов и белков. Под действием ГТ липиды мембраны переходят из гелевой фазы в кристаллическую, белки теряют свою структуру – в результате возрастает проницаемость клеточной мембраны и нарушается ионный баланс в клетках и внеклеточной среде. В результате ионного дисбаланса внутри клетки возникают значительные изменения мембранного потенциала митохондрий, нарушается митохондриальное дыхание, вызывая повышение активности кислородных радикалов и снижение уровня потребления кислорода в опухолевых клетках [17]. Выброс кислородных радикалов приводит к изменению окислительно-восстановительного статуса клеток и изменяет стабильность белков, повышая их чувствительность к ГТ. Нарастание перекисного окисления липидов в клетке изменяет распределение Ca2+ и активирует Ca2+ — зависимый апоптотический путь. Эти эффекты вносят вклад в эффекты денатурации белка при ГТ и потенцируют эффекты, наблюдаемые в ядре [10].

Помимо местного противоопухолевого эффекта локальная ГТ оказывает системное противоопухолевое действие. На протяжении многих лет было принято упрощенное мнение о том, что ГТ может привести к подавлению иммунитета посредством индукции термотолерантности в опухолевых клетках. В настоящее время становится все более очевидным, что, помимо общего и ограниченного иммунного подавления, локальная гипертермия может приводить к специфической активации иммунной системы путем индукции определенных модификаций поверхности опухолевой клетки и различных форм гибели клеток.

Под действием мягкой гипертермии (40°С) временно увеличивается активность генов теплового шока, которые кодируют класс белков теплового шока (БТШ). Действие БТШ может зависеть от их расположения: внутриклеточно расположенные БТШ имеют защитную функцию, в том числе исправление неправильно упакованных молекул белка, предотвращение агрегации, снижение проницаемости лизосомальных мембран, ограничение апоптоза. Расположенный внутриклеточно БТШ70 защищает опухолевые клетки от моноцитарной цитотоксичности, опосредованной фактором некроза опухоли. В свою очередь, белки теплового шока, связанные с мембраной, или внеклеточные БТШ могут обладать иммуностимулирующим действием. Внеклеточный БТШ70 является одним из основных компонентов индукции созревания дендритных клеток и переноса ими опухолевого антигена в лимфатический узел. Воздействие БТШ72 на поверхность опухолевой клетки индуцирует восприимчивость последней к лизису, опосредованному естественны-

289

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/