- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Оксидантныйстресс
Оксидантныйстресс-дисбалансмеждуактивнымиформамикислородаиазотаиантиоксидантами,воздействующийДНК,липиды,углеводыибелки.Активныеформыкислородасинтезируютсязасчетразличныхметаболическихибиохимическихреакцийиобладаютразнообразнымдействием,включаяок-сидативноеповреждениеДНК.Активныеформыкислородамогутвызыватьразличныеаномалии,напримерповреждениеэндотелиальныхклетокилиуси-леннуюактивацию тромбоцитов,приводящуюкповышеннойсекрециимолекуладгезииилисекрециивоспалительныхипрофиброгенныхцитокинов,какTGFβ.Однимизосновныхпроцессоввпатогенезесклеродермииявляетсясинтезактивныхформкислорода[Samboetal.,2001].Другиеэффектысвободныхра-дикаловкислорода-стимуляциявнизкихконцентрацияхпролиферациифиб-робластовкожииповышенныйсинтезколлагена,позволяющиепредположить,чтонизкоедавлениекислородаспособствуетпрофибротическимсвойствам
фибробластовприсклеродермии.Обработкафибробластов,выделенныхизкожипациентовсосклеродермиейантиоксидантомэпигаллокатехин-3-галлатомснижалосинтезбелковвнеклеточногоматриксаиCTFG[Dooleyetal.,2010].Рядаутоантигенов,скоторымивзаимодействуютантителаприсклеродермии,формируютсявприсутствииактивныхформкислородаиспецифическихме-таллов,какжелезоимедь[Casciola-Rosenetal.,1997].Предполагается,чтотка-неваяишемияспособствуетформированияактивныхформкислорода,которыевсвоюочередьиндуцируютфрагментациюспецифическихаутоантигенов.СдругойстороныоксидантныйстресстранзиторноиндуцируетсинтезмРНКCCL2исинтезбелкавкультурахфибробластов,чтоможетсвидетельствоватьотом,чтоактивныеформыкислородамогутигратьрегулирующуюрольвхемо-таксисемоноцитов.Впатогенезесклеродермиизначительнаярольотводитсяоксидантномустрессу[Galindoetal.,2001].Упациентовссистемнымсклеро-зомвыявленысниженныеуровниантиоксидантовиповышеннаячувствитель-ностьлипопротеиновсывороткикоксидации[Samboetal.,1999].Крометоговкровитакихпациентовможнообнаружитьмаркеры,отражающиеформирова-ниесвободныхрадикалов,например8-изопростанаилиN-гексаноил-лизина,атакжеповышениеуровняантиоксидантныхферментовкакпероксиредоксинIиметионинсульфоксидредуктазаА[Bruckdorferetal.,1995;Ogawaetal.,2010;Shi-wenetal.,2007].
Клиникаочаговойсклеродермии
Термин«склеродермия»можетбытьдословнопереведенкак«уплотнениекожи»ичастослужитсобирательнымдляразнообразнойгруппызаболеваний,общимпризнакомдлякоторыхявляетсяпатологическиповышенноеколлагено-образование.Вширокомпониманиисклеродермияможетбытьразделенанаограниченнуюсклеродермиюисистемныйсклероз.Ограниченнаясклеродер-мияхарактеризуетсяочагамипоражения дермыиподкожнойклетчаткииотсут-ствиемклиническихпризнаковсистемностипроцесса:синдромаРейно,акро-склерозаивовлечениявнутреннихорганов.
Внастоящеевремясуществуетнесколькоклассификацийданногопатоло-гическогопроцесса.СогласноклиническойклассификацииPetersonзаболева-ниепринятоподразделятьнабляшечную,глубокуюподкожную,буллезную,ли-нейнуюформыифронтопариетальныеочагипотипу«ударсабли»с/илибезгемиатрофиилица[Petersonetal.,1995].
TuffanelliиWinkelmann,всвоюочередь,выделилитриформыограничен-нойсклеродермии:бляшечную,характеризующуюсяограниченнымисклерози-рованнымибляшкамибуроватогоцветасвенчикомростапопериферииэлемен-та;линейную,проявляющуюсяввидеочагавытянутойформыслинейнымро-стом,игенерализованнуюформу-наиболеетяжелуюформуограниченнойсклеродермии,характеризующуюсярапространеннымпоражениемкожисмно-жественнымииндуративнымибляшками,гиперпигментациейи,часто,мышеч-нойатрофией[Tuffanellietal.,1955].Бляшечнаяилинейнаяформыпредстав-ляютсобойдванаиболеераспространенныхтипатеченияпатологическогопро-цесса,причемтолькоприлинейнойформебыладостовернопродемонстриро-ванасвязьспоражениемвнутреннихорганов.Несмотрянато,чтотакиесосто-яния,какатрофодермияПазини-Пьерини,эозинофильныйфасциитисклеро-атрофическийлихениногдарассматриваюткаквариантыочаговойсклеродер-мии,такоеразделениеиспользуетсяредко[Zulianetal.,2005].
Бляшечнаяформасклеродермииобычноначинаетсясформированияэри-тематозногоочага(фото1)илилокальногоотека,которыестечениемвременистановятсяболееиндурированнымииприобретаютбелесоватый,желтыйилифарфоровыйоттенок.Вактивнуюфазузаболеванияиндурированныйучастокможетбытьокруженсиреневымвенчикомростапопериферии.Обычнозаэтимследуетфазарезолюции,вовремякоторойотдельныеочагистановятсяатро-фичными,гипо-илигиперпигментированными,отсутствуетростволосипото-отделениевобластипоражения[Laxeretal.,2006,ВыборноваО.В.,2002].По-ражениекожи,какправило,поверхностноесвовлечениемдермы,однакоприболеетолстыхбляшкахотмечаетсяспаиваниесподлежащимитканями,чтоможетприводитькснижениючувствительностивучастке[ПальцевМ.А.,
2004].Дляочаговсминимальнойиндурациейбылпредложентермин«поверх-ностнаясклеродермия»[Jacobsonetal.,2003].Вкачествеморфологическихподтиповбляшечнойсклеродермиипринятовыделятькаплевидную,буллезную,келоиднуюиглубокуюформы,некоторыеизкоторыхрассматриваютсякакот-дельныевариантыочаговойсклеродермииврамкахклассификацииPeterson.