- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Общаяхарактеристикаметодатерапии
Обобщаяданные,полученныеврезультатезарубежныхисследований,можнозаключить,чтонаружноеприменениепрепарататакролимусявляетсяперспективнымметодомлечения,влияющимнапатогенетиескиемеханизмыданногозаболевания.Такролимуспредставляетсобоймакроциклическийлак-тон,ингибирующийфосфотазукальцинейрина,атакжеMAPкиназыJNKиp38,такимобразомпрепятствуязадержкеT-клетоквG0фазезасчетактивацииядерныхтранскрипционныхфакторовNFATиAP-1.Врезультатепроисходитснижениепровоспалительныхсигнальныхмолекулидостигаетсяиммуносу-прессивныйэффект[Barbarinoetal.,2013;Matsudaetal.,2000;Karinetal.,1995].Принимаявовнимание,чтосигнальныепутитранскрипционныхфакто-ровАР-1потенциальнововлеченывпатогенезочаговойсклеродермии,быловыдвинутопредположениеобэффективностипрепарататакролимусвлеченииданногозаболевания.Данныйметодявляетсяэкономическиэффективным,атакжеспособствуетбольшейсоциальнойадаптациипациентов,посколькуимнетребуютсянеоднократныегоспитализациидляпроведениякурсовтерапии.Крометогоблокаторыкальцинейринанеобладаютпобочнымиэффектамисте-роидныхмазейимогутприменятьсявтечениедлительноговремени.
Былопроведеноисследованиеклиническойэффективностимазитакроли-мус0,1%убольныхсбляшечнойформойочаговойсклеродермии.Взависимо-стиотпроводимойтерапиивсепациентыбылиразделенынадвегруппы.Рас-пределениепогруппамосуществлялосьслучайнымобразом.Впервойгруппенаблюдалось40пациентовввозрастеот25до65лет,получавшихлечениепре-паратомтакролимус0,1%наружновтечение12недель.Вкачествегруппыконтролябыливыбраны40пациентов,получавшихтрадиционноенаружноеле-чениеглюкокортикоидамиIIIклассапотенциальнойактивности(Niedner,Schopf,1993)согласностандартамтерапииочаговойсклеродермии.
Распределениепополувгруппетерапиитакролимусомбылоследующим:наружнаятерапияпроводилась27женщинам(67,5%)и13мужчинам(32,5%).Увсехпациентовотмечаласьразнаялокализацияочаговпораженияиклиниче-
скиестадииформированиябляшек:у31пациента(77,5%)наблюдалисьочагиввидеэритематозныхпятениумеренноинфильтрированныхбляшексвенчикомростапопериферии,у2(5%)отмечаласьвыраженнаяиндурациябляшки,у7(7,5%)пациентовбылаатрофияразличнойстепенивыраженностивсочетаниисвенчикомроста.Приэтомутроих(7,5%)наблюдалосьсочетаниеразличныхклиническихстадийформированиябляшки:эритемы,инфильтрацииисклеро-за.Удвоих(5%)пациентовмужскогополаотмечалисьпоражениягениталийсявлениямисклероза.ТяжестьпораженияопределяласьсогласноклиническойклассификацииTuffanelliиWinkelmann:у11пациентов(27,5%)отмечаласьраспространеннаяформазаболевания,у29(72,5%)–ограниченная.
Вгруппестандартнойтерапиираспределениепополубылоследующим:24женщин(60%)и16мужчин(40%).Увсехпациентовнаблюдаласьбляшеч-наяформаочаговойсклеродермиисмаксимальнымчисломочаговn=3впреде-лаходнойанатомическойобласти.Размерыочаговнепревышали3см.Высы-паниябылипредставленыпреимущественноэритематознымипятнамиибляш-камисразличнойстепеньюинфильтрацииивенчикомростапопериферии(n=32,80%),у8пациентов(20%)отмечалосьфиброзированиеочагов.
Критерияминевключениябылизлокачественныеновообразованияипредраковыезаболеваниякоживанамнезеинамоментосмотра.Всемпациен-тампроводилосьпредварительноеисследованиеиммунногостатусадляисклю-ченияиммунодефицита.
Критериямиисключениябольныхизисследованиястали:появлениенеже-лательныхявлений,связанныхстерапией,несоблюдениережиматерапии.
Доначаланаружнойтерапиитакролимусомлечениеполучали16(20%)пациентов.Тринадцать(16,25%)пациентовполучалиранеепо1курсубазовойтерапиипенициллиномссохранениемсимптоматикиинеобходимостьюпо-вторнойгоспитализации.Одной(1,25%)пациенткепроводилось5курсовпени-циллинотерапиии1курстимодепрессиномбезэффектаотпроводимоголече-ния.
Методиканаружноголечениябыласледующий:больныенаносилимазьтакролимус0.1%илиглюкокортикоиддваждывсуткинапораженныеучастки.Контрольлеченияосуществлялсякаждые4неделидляобеихгрупп.Длитель-ностьтерапиисоставила12недель.
Клиническаяэффективностьоцениваласьнаоснованиииндексаактивно-стиочаговойсклеродермии(mLoSSI)ModifiedLocalizedSclerodermaSeverityIndex,включающегоследующиепоказатели:изменениеразмеровочага,эрите-муитолщинутканидля18анатомическихучастков(табл.6).Данныйполуколи-чественныйметодявляетсявысоковалиднымидоступендлярутинныхклини-ческихисследований,нетребуяприэтомсложнойаппаратуры.Потенциальнаяпогрешностьвданнойметодикезаключаласьввозможнойневернойинтерпре-тацииростаочагазапоследниймесяцнамоментпервичноговизита,посколькуданныйпоказательподтверждалсятолькоанамнестическойинформациейотпациента.Впоследующиевизитыросточагаобъективнооценивалсяпутемиз-мерениябляшки.
Таблица6
РасчетиндексаактивностиочаговойсклеродермииmLoSSI
Показатель |
Изменениеразмеравтечение1месяца |
Эритема |
Утолщениекожи |
Интерпретация |
нет=0да=3 |
нет=0розовый=1красный=2темно-красный/лиловый=3 |
нет=0слабое=1среднее=2выраженное=3 |
Характеристическиеданныеклиническихсимптомоввсооветствиисин-дексомдерматологическогостатусаmLoSSIпредставленывтаблице7.
Таблица7
Характеристикапациентов,получавших терапиютакролимусом0,1%
Форма |
Клиническаяхарактеристикабляшек |
Доляпациентов |
СреднеезначениеиндексаmLoSSIдолечения |
генерализованная |
эритематозноепятно,венчикроста |
10 |
22,2±7,73 |
сочетаниеэритемыисклерозированнныхочаговсвенчикомростапопериферии |
1 |
20 |
|
бляшечная |
эритематозноепятно,венчикроста |
21 |
9,7±4,45 |
индурациябляшкисвенчикомроста |
2 |
11±4,2 |
|
сочетаниеэритемыисклерозированнныхочаговсвенчикомростапопериферии |
2 |
8±1,4 |
|
выраженныйсклерозбляшкисвенчикомроста |
4 |
6,25±2,2 |
Положительнаядинамикапроводимоголеченияопределяласьпоследую-щимпризнакам:исчезновениеэритемыи/илиснижениетолщиныткани,отсут-ствиеростастарыхочаговипоявленияновых.Диаметрбляшекизмерялсяспо-мощьюлинейки,вовремяповторныхвизитоввыполнялисьфотоснимкидляконтроля.
Входепроводимогоисследованияэффективностьпроводимойтерапиинаоснованиииндексатяжестикожногопроцессаприограниченнойсклеродермииоцениваласьследующимобразом:
Клиническаяремиссияконстатироваласьприредукциииндексовна95%иболее.
Значительнымсчиталосьулучшениеприснижениииндексана94%-
75%:приполномисчезновениивенчикаростапопериферииочагов,уменьше-нииихразмеров,уменьшенииинфильтрации.
Заулучшениепринималосьснижениеиндексана50%-74%: исчезнове-ниевенчикаростапопериферии,частичноевосстановлениеэластичностикожи,частичноеуменьшениеинфильтрации,отсутствиесубъективныхощуще-ний.
Стабилизацияпроцессанаблюдаласьприснижениеиндексана49%-25%: побледнениевенчикаростапопериферии,отсутствиеновыхочаговпо-ражения,снижениевыраженностисубъективныхощущений.Неудовлетворительнымсчиталсярезультатпридинамикеменее24%.
ИсследованиебылопроведеновсоотвествиисХельсинскойДекларацией(переработанныйвариант,Эдинбург,Шотландия,2000г)иЗакономРоссийскойФедерациио«Лекарственныхсредствах»,глава9,статья40«Правапациентов,участвующихвклиническихисследованияхлекарственныхсредств»,от10июня1998года,ибылоодобренолокальнымэтическимкомитетомМНПЦДКДЗМ,полученоподписанноеинформированноесогласиеувсехпациентов.Больнымбылапредставленаподробнаяинформацияопроводимомисследова-нии,полученописьменнойинформированноесогласиенаучастие.