фенотипа у значительной части больных – быстрых ацетиляторов не даст лечебного эффекта. И наоборот у больных – медленных ацетиляторов при курсовом приеме апрессина могут развиться побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы.
Многочисленными исследованиями выявлена также индивидуальная степень активности микросомальной гидроксилазной окислительной системы: «медленные окислители», «быстрые окислители», «средние окислители».
Таким образом, знание особенностей метаболизма лекарств может способствовать индивидуализации дозирования препаратов, установлению оптимальной дозировки лекарства и исключению риска токсических осложнений от приема препаратов.
2. К физиологическим факторам относятся возраст, пол, состояние питания, физиологические состояния организма (беременность), состояние гормональной системы, сезонные и суточные ритмы, наличие различных заболеваний. Важным фактором являются возрастные особенности метаболизма лекарств.
У детей до 8 -недельного возраста плохо развиты механизмы метаболизма ксенобиотиков: низкая активность монооксигеназной системы окисления, мало цитохрома Р450, низкая активность УДФглюкуронилтрансферазы. Поэтому назначение лекарств в этот период может вызвать токсический эффект. У пожилых и людей старческого возраста метаболизм ксенобиотиков нарушается вследствие морфологических, биохимических, функциональных изменений в органах. У них часто наблюдаются гипоксия, гиповитаминозы, атеросклеротические и дистрофические поражения тканей. В результате снижается активность ферментов, метаболизирующих лекарства, уменьшается количество клеток-мишеней, изменяется транспорт веществ через барьеры, связывание лекарств с белками крови, их распределение в тканях. Могут даже возникать новые пути биотрансформации.
Снижают активность метаболизма ксенобиотиков голодание, белковое голодание, гиповитаминозы. Витамины В1, В2 стимулируют метаболизм ксенобиотиков. Употребление в пищу сыра, брынзы, масла, сливок, печени, пива, кофе и других продуктов, богатых аминами, одновременно с приемом ингибиторов моноаминооксидаз (ниаламида, ипрониазида, нуредала, трансамина и др.) могут вызвать гипертонические кризы, вплоть до инсультов.
Употребление богатых витамином К продуктов (шпината, белокачанной капусты и др.) одновременно с антикоагулянтами (дикумарином, синкумарином и др.) снижает эффект этих препаратов.
В период беременности часто снижается активность микросомальных ферментов, и это приводит к повышению чувствительности к лекарствам.
Метаболизм ксенобиотиков в мужском организме протекает в 2- 2,5 раза быстрее, чем в женском.
При заболеваниях органов, обеспечивающих метаболизм лекарственных препаратов, особенно печени, а также органов, обеспечивающих выведение лекарств и их метаболитов из организма, особенно почек, резко возрастает их действие, вплоть до токсического эффекта. Инфекционные заболевания, диабет, хронический гепатит, алкогольные поражения печени снижают метаболизм лекарств, и создаются предпосылки для их передозировки.
Гормоны могут влиять на активность микросомальных ферментов. Ускоряют метаболизм андрогены, АКТГ, глюкокортикоиды. Тормозят метаболизм ксенобиотиков эстрогены, прогестерон, йодтиронины, адреналин. Выраженное влияние на метаболизм лекарственных препаратов оказывает суточный ритм: ночью он усиливается, световой день и его увеличение тормозят.
3. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают факторы окружающей среды.
Внастоящее время выявлено более 250 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомальных ферментов. К числу индукторов относятся барбитураты, антигистаминные препараты, бутадион, анальгетики (амидопирин), антитуберкулезные средства (рифампицин), стероиды (тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, преднизолон), антидиабетические препараты. Индукторами являются полициклические и хлорированные углеводороды, бифенилы, спирты, кетоны. Несмотря на разнообразие их химического строения они имеют общим признаком липофильность и тропизм по отношению к мембранам эндоплазматической сети. Сами индукторы являются субстратами для микросомальных ферментов и их делят на индукторы широкого и узкого спектра действия.
Индукторами широкого спектра действия являются фенобарбитал
идругие барбитураты, хлорированные углеводороды (в том числе ДДТ), которые способны ускорять биотрансформацию путем увеличения содержания цитохрома Р-450, стимулирования процессов окисления, восстановления, конъюгации. Интенсивность их влияния зависит от химического строения, количества, индивидуальных особенностей организма.
Подобные свойства барбитуратов оказались полезными при передозировке антикоагулянтов благодаря ускорению их биотрансформации
изамедлению всасывания в пищеварительном тракте.
Вто же время перечисленные лекарственные средства-индукторы снижают эффект многих одновременно назначаемых препаратов - левомицетина, дигоксина, дигитоксина, эстрогенов, витамина Д, вызывая их быстрое разрушение и снижение концентрации в крови ниже терапев-
тической. Для получения адекватного эффекта этих препаратов необходимо введение соответственно больших их количеств. Ослабление терапевтического эффекта туберкулостатических препаратов изониазидового ряда наблюдается при одновременном введении пиридоксина, никотинамида, глутаминовой кислоты.
Известен и ряд чужеродных соединений, подавляющих метаболизм лекарственных веществ, пролонгируя тем самым их действие. Ингибиторы микросомальных монооксигеназ имеют различную химическую природу. По механизму оказываемого эффекта они условно подразделяются на:
-обратимые ингибиторы прямого действия (эфиры, спирты, лактоны, хиноны, фенолы, антиоксиданты),
-обратимые ингибиторы непрямого действия, влияющие на микросомальные ферменты через промежуточные продукты их обмена, ко-
торые способны образовать комплексы с цитохромом Р450 (производные бензола, ароматические амины, гидразины, алкиламины),
-необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р450 (полигалогенированные алканы, четыреххлористый углерод, серусодержащие соединения и др.),
-ингибиторы, тормозящие синтез и (или) ускоряющие распад ци-
тохрома Р450 (ионы металлов, органические соединения, влияющие на синтез гема, ингибиторы белкового синтеза - антибиотики).
Механизм ингибирования полностью не изучен, но в основе действия многих ингибиторов лежит конкуренция за активный центр фермента, влияние на синтез монооксигеназ, на их разрушение, изменение проницаемости мембран и др.
Такие ингибиторы как циметидин, аллопуринол, изониазид, фуразолидон, олеандомицин, соли эритромицина, левомицетин, пероральные контрацептивы и др. могут привести к относительной передозировке при комбинированном их назначении с другими препаратами и даже токсическому эффекту. Например, циметидин может вызвать токсические эффекты при одновременном применении с теофиллином (аритмия, рвота), с диазепамом (заторможенность, галлюцинации), фенитоином (атаксия, лейкопения).
Таким образом, при множественной химиотерапии можно наблюдать либо стимулирующий, либо ингибирующий эффекты. Лекарственные препараты – индукторы, стимулируя метаболизм одновременно вводимых лекарств, понижают уровень активного препарата в крови и тканях и уменьшают его терапевтический эффект. И наоборот, лекарственные препараты – ингибиторы, угнетая метаболизм, способствуют увеличению концентрации активного препарата в организме, повышают
идаже пролонгируют его фармакологический эффект.
Ускоренный метаболизм лекарственного вещества при повторных его приемах вследствие индуцирующего влияния на микросомальные ферменты может быть причиной появления устойчивости к данному лекарству.
К внешним факторам, влияющим на активность микросомальных окислительных систем, относятся ионизирующее облучение, стресс. Ионизирующее облучение снижает активность монооксигеназной окислительной системы, стресс повышает продукцию глюкокортикоидов, увеличивающих активность ферментов метаболизма лекарств.
Выраженное влияние на метаболизм лекарственных веществ оказывают алкоголь и никотин. Сам алкоголь стимулирует микросомальное окисление в печени, т.е. индуцирует метаболизм лекарств. Однако продолжительное употребление алкоголя вызывает прогрессирующее поражение печени, и, следовательно, снижается активность микросомальных ферментов и метаболизм лекарств, увеличивается продолжительность пребывания лекарства в организме и может происходить накопление препарата. Под влиянием алкоголя может измениться скорость всасывания препарата в желудке и кишечнике. В отдельных случаях этанол может тормозить связывание лекарств с белками плазмы крови (хинидин, триамтерин), в результате увеличивается фракция свободного препарата в крови, ускоряется переход его в ткани, усиливается фармакологический эффект вплоть до токсического.
Никотин усиливает биотрансформацию лекарственных веществ. Таким образом, знание основных закономерностей метаболизма
лекарственных веществ в организме необходимо и провизору и врачу для характеристики лечебных и токсических свойств лекарств, правильного проведения фармакотерапии, для разработки новых эффективных фармакологических препаратов с заданными свойствами.
Лекция 54
ФОТОСИНТЕЗ
Внешняя энергия для всех жизненных процессов на Земле черпается из двух источников: химической энергии неорганических веществ (земной источник) и энергии света (космический источник). В первом случае используется свободная энергия, выделяющаяся при окислении неорганических веществ (например, Fe2+ -е 
Fe3+) и запасаемая при хемосинтезе некоторыми микроорганизмами: железобактериями, серобактериями и др.
Однако главное значение для жизни имеет энергия солнечного света, которая используется для синтеза органических молекул из двуокиси углерода – процесса в высокой степени эндергонического.
Сложная система реакций, с помощью которых происходит превращение энергии фотонов солнечного света в химическую энергию органических молекул, называется фотосинтезом.
Организмы, в которых происходит фотосинтез, называются фотосинтезирующими. Они в процессе фотосинтеза получают все необходимые для их роста и обновления органические вещества. В то же время сами эти организмы или продукты их жизнедеятельности служат пищей для всех остальных членов биосферы.
В биосфере в сбалансированном стационарном состоянии сосуществуют фотосинтезирующие организмы (фототрофы) и хемотрофы, использующие химическую энергию органических веществ и кислород
– продукты фотосинтеза. Аэробные хемотрофы (они же и гетеротрофы) используют кислород для расщепления органических веществ до СО2 и Н2О и генерируют энергию их химических связей в АТФ, используемую для собственных нужд. Образующаяся при этом двуокись углерода возвращается в атмосферу и вновь используется фотосинтезирующими организмами, являющимися автотрофами. Таким образом, солнечная энергия является движущей силой для круговорота, в процессе которого атмосферный углекислый газ и атмосферный кислород непрерывно циркулируют, проходя через биосферу.
глюкоза
О2
солнце
фотосинтезирующие орга-
низмы (фото-, аутотрофы) хемо-, гетеротрофные организмы
Н2О 
СО2 
В минуту на поверхность Земли падает энергия в 5·1020 ккал. Фотосинтезирующими организмами поглощается только около 2% этой энергии (1019 ккал). Но в химическую энергию органических веществ трансформируется всего лишь 30% поглощенной, т.е. кпд фотосинтеза ~
30%.
В пересчете на углерод при фотосинтезе на Земле в год синтезируется ~ 5·1010 т органического вещества.
Однако значение фотосинтеза этим не исчерпывается. Оно гораздо шире:
1.В процессе жизнедеятельности организмы расходуют запасенную энергию в основном путем окислительных реакций с превращением всех углеродных соединений в конечном итоге в наиболее окисленную форму – двуокись углерода. Фотосинтез способствует сохранению
равновесия как путем восстановления СО2 до органических соединений, так и тем, что этот процесс сопровождается выделением в атмосферу
молекулярного кислорода. В процессе фотосинтеза в год погл ощается 2·1012 т СО2 и выделяется в атмосферу 13·1010 т молекулярного кислорода.
2.Хотя клетки используют освобождающуюся в процессе катаболизма энергию в сопряженных эндергонических реакциях синтеза (анаболизм), запасают ее в синтезированных полимерных молекулах, все же часть энергии непрерывно рассеивается в виде тепла. В результате энтропия биосферы возрастает. Это следствие второго закона термодинамики для любой замкнутой системы. Таким образом, жизнь на Земле неизбежно должна была бы прекратиться, если бы не было непрерывного притока лучистой энергии извне и фотосинтеза, использующего эту энергию.
3.Предшественники первых живых существ на Земле – так называемые протобионты – вероятно, появились в то время, когда земная атмосфера еще не содержала кислорода. Первые фотосинтезирующие организмы, жившие около трех миллиардов лет назад, почти наверняка были примитивными протокариотическими клетками с фотосинтезом, напоминающим этот процесс у современных бактерий, только в упрощенной форме. Спустя один или два миллиарда лет некоторые из этих организмов дали начало древним формам сине-зеленых водорослей. С этого момента в атмосферу стал поступать кислород, что, в конце концов, около 600 млн. лет назад в начале кембрийского периода привело к появлению эукариотических организмов. Запасы энергии, генерируемые растительным миром за год, в 10 раз превышают количество энергии полезных ископаемых, потребляемых за год всем населением Земли.
В то же время сами эти полезные ископаемые (уголь, нефть, природный газ) являются продуктами фотосинтеза, происходившего миллионы лет назад.
То-есть существует глобальная зависимость как в энергии, так и в пище от процесса фотосинтеза (и прошлого, и нынешнего). Именно поэтому механизмы фотосинтеза являются одной из самых важных фундаментальных биохимических проблем.
Распространение фотосинтеза. Виды фотосинтезирующих организмов
Способностью к фотосинтезу обладают как эукариоты, так и прокариоты.
Кфотосинтезирующим эукариотам относятся высшие растения (зеленые), многоклеточные (зеленые, красные, бурые) и одноклеточные водоросли.
Кфотосинтезирующим прокариотам относятся сине-зеленые водоросли и бактерии – зеленые, пурпурные.
Фотосинтез, идущий на поверхности Земли, более чем на половину осуществляется в морях, реках, озерах одноклеточными организмами, особенно водорослями.
Суммарное уравнение для всех фотосинтезирующих организмов, за исключением бактерий, следующее:
n H2O + n CO2 |
свет |
(CH2O)n + n O2 |
n – чаще всего принимают равным 6, что соответствует образованию гексозы как конечного продукта фотосинтеза.
Таким образом, суть фотосинтеза заключается в восстановлении СО2 до углеводов за счет энергии поглощаемого растением света.
Фотосинтезирующие организмы подразделяют на два класса: образующие кислород и не образующие его.
Источником водорода для восстановления при синтезе органических молекул для всех растений и многих фотосинтезирующих микроорганизмов служит вода. В результате выделяется кислород, поддерживающий кислородный баланс земной атмосферы.
Однако некоторые микроорганизмы вместо воды в качестве донора водорода используют органические соединения (органические кислоты, их эфиры, вторичные спирты), неорганические соединения серы, молекулярный водород. При этом не происходит выделения кислорода.
Зеленым серным бактериям донором водорода служит сероводо-
род.
свет
2H2S + CO2 
(CH2O) + H2O + 2S
Продуктом окисления его является сера.
В качестве донора может использоваться лактат:
свет 2 лактат + СО2 
(СН2О) + Н2О + 2 пируват
Акцепторами электронов, кроме углекислого газа, могут быть нитраты, у азотфиксирующих организмов СО2 и молекулярный азот, восстанавливающийся до аммиака.
Таким образом, фотосинтез может протекать с участием различных доноров и акцепторов электронов.
Локализация фотосинтетических систем в клетке. Характеристика фотосинтезирующих структур
Уфотосинтезирующих бактерий молекулярные компоненты фотосистем расположены в специализированных органеллах мезосомах, образующихся в результате впячивания внутрь клеточной мембраны.
Увысших растений фотосинтетический аппарат находится в высокоспециализированных органеллах, называемых пластидами. Пластиды зеленых частей растений называются хлоропластами. Пластиды, содержа-
щиеся в цветах, плодах, корнях и в которых нет хлорофилла, а имеются только каротиноиды, называются хромопластами. В бесцветных частях растений (клубни, корни) имеются пластиды, не содержащие пигментов, называемые лейкопластами. Они могут переходить друг в друга: лейко- в хромо- и хлоропласты (клубни картофеля зеленеют на свету).
Хлоропласты – сложно организованные клеточные структуры. По размеру они больше митохондрий – длина 3-10 мкм, диаметр 0,5-2,0 мкм. Число их в клетке высших растений составляет от 50 до 200, у некоторых водорослей в каждой клетке содержится только один хлоропласт.
В клетках зеленых растений, как правило, присутствуют и хлоропласты и митохондрии. На свету у растений может идти дыхание наряду с процессом фотосинтеза, а в ночное время растения получают энергию только за счет митохондриального дыхания.
По структуре хлоропласты очень близки к митохондриям: имеют наружную довольно хрупкую мембрану и внутреннюю. Наружная мембрана по структуре напоминает мембраны эндоплазматической сети, обладает слабыми барьерными свойствами для ионов и молекул с молекулярной массой до 10.000 Да.
Внутренняя мембрана отделена от наружной межмембранным пространством и относительно непроницаема для больших и малых молекул, заряженных молекул, протонов, гидроксидных ионов.
Внутренняя мембрана путем впячивания и почкования образует структуры ламеллы, пронизывающие строму и расположенные в ней более или менее параллельно друг другу с различной протяженностью. Ламеллы переходят в структуру в виде уплощенного пузырька, называемую тилакоидом. Это замкнутый мешок в поперечнике около 15 нм.
578
Тилакоиды уложены поперек хлоропласта стопками, называемыми гранами. В среднем в хлоропласте около 50 гран.
Содержимое хлоропласта, остающееся после удаления ламеллярной системы, называется стромой или матриксом, который имеет мелкозернистое строение.
Строение хлоропласта
В ламеллярной системе протекают световые процессы фотосинтеза,в строме – темновые ферментативные реакции, связанные с фиксацией СО2.
Транспорт веществ через внутреннюю мембрану хлоропласта осуществляется при помощи транслоказ (АТФ в обмен на выход АДФ, фосфаты в обмен на выход 3-фосфоглицерина или диоксиацетонфосфата).
Пигменты фотосинтеза
Во всех фотосинтезирующих клетках содержатся пигменты – хромофоры, способные поглощать свет. Их подразделяют на три основные группы: хлорофиллы, каротиноиды, фикобилины. Зеленые хлорофиллы имеются во всех клетках, хотя сами эти клетки не всегда имеют зеленый цвет. Фотосинтезирующие водоросли могут быть красными, пурпурными, бурыми благодаря наличию в них желтых каротиноидов, синих или красных фикобилинов, называемых вспомогательными пигментами.
Наибольшее значение в фотосинтезе имеют хлорофиллы, существующие в нескольких формах. Главную роль играет хлорофилл «а». Он содержит четыре замещенных пиррольных кольца, одно из которых
(IV) частично восстановлено. Эту структуру называют форбиновым кольцом. В положениях 1, 3, 5, 8 к нему присоединены метильные радикалы, во 2-ом – винильный, в 4-ом – этильный. В 6 положении присоединен остаток малоновой кислоты, в 7-ом – пропионовой. Остаток малоновой кислоты участвует в образовании пятого циклопентанового кольца, слитого с третьим пиррольным. Эта характерная структура из пяти колец называется феопорфирином (от греч. pheo – бурый). Оба кислотных остатка эстерифицированы. С остатком малоновой кислоты связан метиловый спирт, с пропионовой – фитол (С20Н39ОН). Фитол состоит из четырех изопреновых единиц, что придает ему большую гидрофобность. Наличие фитола в хлорофилле обусловливает липоидные свойства и его растворимость в органических растворителях. Фитол также обеспечивает присоединение молекул хлорофилла к липопротеиновым комплексам мембран тилакоидов и их ориентацию.
Атомы азота пиррольных колец ковалентно и координационно связаны с Mg2+, в результате чего образуется устойчивый комплекс магнийпорфирина.
Все остальные хлорофиллы (b, с, d, e) отличаются по структуре тремя признаками:
1.строением «хвоста» (у «с» фитол отсутствует);
2.заместителями в форбиновом кольце;
3.числом и распределением ненасыщенных связей в кольце. Активность хлорофиллов не зависит от их связи с белками.
В большинстве фотосинтезирующих клеток содержится два вида
хлорофилла. Один из них всегда хлорофилл «а», другой может быть различным («b» – у зеленых растений, «c» – у бурых водорослей, «d» –
украсных водорослей).
Вклетках высших растений обычно содержатся хлорофиллы «а» и «b». В хлорофилле «b» метильный радикал в 3-ем положении замещен формильной группировкой. Хлорофилла «а» обычно в 2,5 раза больше.
Общее содержание хлорофилла составляет 1% сухого вещества. Все хлорофиллы являются фоторецепторами, так как интенсивно
поглощают видимый свет. Разные хлорофиллы имеют максимум поглощения при разной длине волны: «а» – 663 нм, «b» – 400 нм.
Кроме хлорофиллов хромофорами, то есть рецепторами квантов света, могут быть и другие пигменты – каротиноиды (желтого, красного, пурпурного цвета), фикобилины (красные, синие). К каротиноидам относятся β-каротин, лютеин, ксантофилл. Фикобилины - тетрапиррольные структуры с незамкнутой цепью. Все они являются дополнительными рецепторами благодаря их способности поглощать в той части спектра, где не поглощает хлорофилл. Полагают также, что они предохраняют хлорофилл от распада под действием молекулярного кислорода.
