2 курс / Биохимия / Н.Ю.Коневалова - Биохимия

Путем N- дезалкилирования идет превращение морфина.

ф о рм альдегид

5. Дезаминирование характерно для соединений, имеющих аминогруппу.

6. Сульфоокисление. Примером такого типа превращений является окисление транквилизатора хлорпромазина (аминазина), отличающегося сложным метаболизмом. Одним из его этапов является сульфоокисление.

2. Реакции восстановления. Кроме реакций окисления метаболизм ксенобиотиков может происходить путем восстановления с участием флавиновых ферментов с простетической группой ФАД. Так происходит восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амины. Этот путь превращений распространен нешироко. Примером является восстановление пронтозила в сульфаниламид.

561

3. Важным путем инактивации препаратов является гидролиз, протекающий также с участием микросомальных ферментов. Ему подвергаются сложные эфиры, амиды. Ферменты, осуществляющие гидролиз, есть в печени, почках, слизистой кишечника. Гидролиз является основным путем превращения ипрониазида.

Примером такого превращения является и гидролиз ацетилсалициловой кислоты:

Метаболизм чужеродных соединений происходит и при участии немикросомальных ферментов путем реакций окисления, восстановления, дезаминирования.

562

Например, в митохондриях локализованы аминооксидазы, осуществляющие окислительное дизаминирование аминов по обычной схеме:

В цитозоле печени, легких, почек имеется фермент алкогольдегидрогеназа, окисляющая спирты в соответствующие альдегиды.

CH3-CH2OH + Í ÀÄCH3-CHO + Í ÀÄ.H + H+

В цитозоле печени имеются также ферменты альдегидоксидазы, ксантиноксидазы, окисляющие альдегиды. Они могут образоваться при дезаминировании аминов, в том числе, серотонина, адреналина, норадреналина.

Примером немикросомального восстановления является превращение антабуса, используемого при лечении алкоголизма.

Ферменты лизосом осуществляют биотрансформацию лекарств, в основном, путем гидролиза.

2 фаза биотрансформации - реакции конъюгации. В них фарм-

препараты или их метаболиты соединяются с эндогенными веществами. В эту фазу может вступить вещество или его метаболит только, если они имеют соответствующие функциональные группы, способные к конъюгации с эндогенными веществами. Конъюгация сопровождается уменьшением липофильности вещества и увеличением полярности, гидрофильности. Изменение физико-химических свойств конъюгатов способствует их быстрой экскреции. Фармакологическая активность у них либо резко ослаблена, либо отсутствует. Реакции конъюгации - ферментативные, идут с затратой энергии. Различные лекарственные вещества конъюгируются с разными соединениями.

Различают два типа реакций конъюгации:

1. активируется конъюгирующее вещество, которое соединяет-

ся с субстратом. Такой тип реакций имеет место во многих тканях, но, главным образом, протекает в печени.

2. активируется субстрат, и к нему присоединяется конъюгирующее вещество. Происходит в печени и почках.

563

В настоящее время изучены следующие реакции конъюгации. Реакции I типа:

1. Конъюгация с глюкуроновой кислотой, участвующей в ак-

тивной форме - в виде УДФ - глюкуроновой кислоты. Эта активная форма образуется из УДФ - глюкозы. Вещества, имеющие гидроксильную группу, способны непосредственно взаимодействовать с глюкуроновой кислотой (например, морфин). Но чаще эта реакция конъюгации происходит после гидроксилирования (например, барбитураты, хлорпромазин и др.). Такой тип конъюгации возможен также по карбоксильной и аминогруппам. Конъюгация осуществляется УДФглюкуронилтрансферазой, локализованной в мембранах ЭПС печени, почек, кожи, кишечника. Конъюгации с глюкуроновой кислотой подвергаются фенолсодержащие соединения, спирты, карбоновые кислоты, ароматические соединения.

Образующиеся глюкурониды выделяются из организма.

2. Конъюгация с серной кислотой (сульфатная) происходит в основном в печени, а также в почках, кишечнике, плаценте под дей-

564

ствием сульфотрансфераз, локализованных в цитозоле клеток. В реакции участвует активная форма серной кислоты - 3'-фосфоаденозин-5'- фосфосульфат (ФАФС). Такой конъюгации подвергаются фенолы, стероиды, индол, скатол и другие циклические соединения, имеющие ОНгруппы.

Активная форма сульфата образуется из H2SO4 и АТФ. Источником неорганического сульфата являются процессы превращения цистеина. Этот тип конъюгации является эволюционно наиболее древним видом детоксикации и часто примитивным, т.к. образующиеся конъюгаты могут быть токсичными.

O-SO3H

êî í úþ ãàò

3. Конъюгация путем метилирования, т.е. переноса метильной группы с S-аденозилметионина на амины, фенолы, тиоловые соединения, имеющие ОН-, NH2 - и SHгруппы, с образованием N-, О- и S- метильных конъюгатов. Донором метильных групп является S- аденозилметионин (S-АМ)-активная форма метионина, образующаяся при его взаимодействии с АТФ. Конъюгация идет при участии метилтрансфераз в ЭПС печени, а также легких, почек, селезенки, кожи, мозга. Может идти в цитозоле клеток.

565