metodNasledPat08

Первичная гиперлипопротеинемия типа III (дисбеталипопротеинемия; «флотирующая β-липопротеинемия»). Аутосомно-доминантная, (довольно распространѐнная).

Дисбаланс в липопротеинах следующий: увеличение уровня ЛПОНП, имеющих высокую концентрацию ХС и электрофоретическую подвижность, характерную для β-ЛП, поэтому их называют как «флотирующие β-ЛП».

При данной патологии накапливаются промежуточные ЛП или ремнанты ХМ и ЛПОНП (табл. 7), что может быть обусловлено: 1) ускоренным синтезом апопротеина Е, и как следствие, - ЛПОНП, что сказывается на их преобразовании в ЛПНП; 2) повреждением нормального течения реакций катаболизма ЛПОНП без усиленного генеза апоЕ, или синтез его изоформы апоЕ-II, которая не взаимодействует с рецепторами.

Ведущей особенностью данного типа ГЛП служит высокая степень развития атеросклероза в сосудах при появлении первых симптомов заболевания после 20 лет. Начальные признаки характеризуются поражением сердечно-сосудистой системы и ксантоматозом. Довольно часто страдают периферические сосуды, в том числе и нижних конечностей. Это связано, в первую очередь, со способностью частично катаболизированных ремнантных ЛП, обогащѐнных апоЕ и ЭХС, более лѐгкого проникновения в эндотелиальные и гладкомышечные клетки артерий. Характерны для этого типа и плоские ксантомы: оранжевые или жѐлтые отложения в складках ладоней у 23-74% пациентов. Кроме того, у них нарушена толерантность к углеводам, а также наблюдается высокий риск развития ожирения и сахарного диабета.

В популяциях практически здоровых лиц и больных ИБС ГЛП тип III встречается крайне редко и преимущественно у взрослых.

Диагностические лабораторные критерии типа III:

1.Плазма крови при стоянии обычно мутная, часто образуется незначительный сливкообразный слой ХМ.

2.Повышены цифры ХС и ТАГ в плазме крови; молярное отношение ХС/ТАГ равно или превышает 0,45.

3.При электрофорезе наблюдается широкая полоса, располагающаяся от β- до пре-β-ЛП; фракция α-ЛП имеет слабую интенсивность.

4.При ультрацентрифугировании превалирует подкласс ЛП, флотирующий в диапазоне плотности 1,006-1,019 г/мл.

Терапия не разработана.

Первичная гиперлипопротеинемия типа IV (гиперпребеталипопротеинемия, семейная эссенциальная гиперлипемия). Генетически гетерогенная (распространѐнная).

Ключевые вариации в содержании ЛП крови: рост цифр ЛПОНП при нормальных или сниженных величинах ЛПНП и отсутствии ХМ. Из-за гетерогенности заболевания у одних пациентов повышается образование ТАГ и ЛПОНП в печени без изменения их катаболизма; у других – нарушается распад ЛПОНП из-за модификации апопротеинов в них (табл.

7).

51

Клиника не является строго специфичной. Возможно поражение как коронарных, так и периферических сосудов. Причѐм повреждение последних регистрируется чаще, чем при типе II ГЛП. В целом при данной патологии атеросклероз развивается медленнее, чем при типах II и III, и его клиника, как правило, появляется у взрослых и пожилых людей. Иногда при значительном росте уровня ТАГ до 22,0 ммоль/л у пациентов возможны абдоминальные колики или панкреатит. Кожные симптомы встречаются гораздо реже, чем при типе II. Пациенты могут иметь характерное лицо ЛуиФилиппа.

Диагностические лабораторные критерии типа IV:

1.Прозрачная или равномерно мутная плазма крови без всплывания ХМ при стоянии.

2.Увеличенная концентрация ТАГ (не меньше, чем 2,25 ммоль/л) в плазме крови при нормальном или умеренно повышенном уровне общего ХС.

3.С помощью электрофореза выявляется интенсивная полоса пре-β-ЛП; фракция β-ЛП нормальной величины или уменьшена; α-ЛП могут иметь обычную выраженность, но часто ослаблены.

4.Ультрацентрифугирование свидетельствует о росте значений ЛПОНП; цифры ЛПНП и ЛПВП в пределах нормы или понижены.

Применяется только симптоматическое лечение.

Первичная гиперлипопротеинемия типа V (гиперхиломикрон-емия и гиперпреβ-липопротеинемия, семейная триацилглицеролемия).

Генетически гетерогенная (довольно распространѐнная) (табл. 7).

Основные изменения в спектре ЛП крови: наличие в «голодной» плазме ХМ и повышение концентрации ЛПОНП. Развитие данного типа ГЛП, с одной стороны, обусловлено синтезом богатых ТАГ липопротеиновых частиц, а с другой, - угнетением их катаболизма в связи с подавленной активностью ЛПЛ плазмы крови и неблагоприятными сдвигами в составе ХМ и ЛПОНП, снижающими сродство последних к этому энзиму из-за генетического дефекта апо С-II (табл. 7). Установлено, что нарушение продукции инсулина и/или устойчивость клеток периферических тканей к его действию (инсулинорезистентность), приводящая к возникновению гиперинсулинизма, играют важную роль в происхождении V типа ГЛП. Это обусловливает уменьшение толерантности к глюкозе.

Клинические симптомы ГЛП типа V сходны с таковыми при типе I и IV. Регистрируются гепатоспленомегалия, внезапные приступы абдоминальной колики, особенно на фоне жирового рациона, признаки панкреатита. Все вышеуказанные явления характерны преимущественно для взрослых. При значительном росте цифр ТАГ крови наблюдается возникновение эруптивных ксантом без определѐнной локализации.

Диагностические лабораторные критерии типа V:

1.При стоянии плазмы образуется верхний сливкообразный слой, остальная часть – остаѐтся мутной.

52

2.Резкое увеличение значений ТАГ и умеренное – уровня ХС в плазме крови; молярное отношение ХС/ТАГ колеблется от 0,09 до 0,15.

3.При электрофорезе наблюдается рост полосы пре-β-ЛП с тенденцией распространения еѐ в сторону старта, где усилена фракция ХМ.

4.Ультрацентрифугирование регистрирует подъѐм величин ХМ и ЛПОНП, цифры ЛПНП снижены.

Терапия носит симптоматический характер.

Среди дислипопротеинемий выделяют гиполипопротеинемии,

алипопротеинемии и комбинированные расстройства. Данные заболевания не вошли в классификацию ГЛП, принятую ВОЗ.

Абета-липопротеинемия (синдром Бассейна-Корнцвейга, syndromе Bassen-Kornzweig, акантоцитоз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее характерной особенностью заболевания является практически полное отсутствие тех классов ЛП, которые включают в свой состав апопротеин В: ЛПНП, ЛПОНП и ХМ. Они не выявляются даже после концентрирования сыворотки крови в 5 – 10 раз.

Подобная аномалия обусловлена мутацией гена, ответственного за образование апопротеина В клетками слизистой оболочки кишечника и печени, что нарушает всасывание и транспорт нейтральных жиров экзогенного и эндогенного происхождения от мест синтеза к клеткам, их утилизирующим. При этих обстоятельствах у пациентов угнетается также сорбция продуктов гидролиза ТАГ (стеаторея) и липовитаминов.

Клиника заболевания весьма разнообразна. Прежде всего появляются нервно-мышечные расстройства, атаксия, возможны судороги, потеря сухожильных рефлексов на нижних конечностях. По мере прогрессирования патологического процесса присоединяются ослабление проприоцептивной чувствительности в верхних конечностях, а также нистагм, дизартрия, полинейропатия. Перечисленные симптомы позволяют считать, что происходят дегенеративные поражения в заднем и латеральном трактах спинного мозга, пирамидальном пути, а иногда и в нервных стволах. Иногда возникают деструктивные изменения и в сетчатке глаза. В крови регистрируется акантоцитоз (50 – 100% эритроцитов у отдельных больных имеют изменѐнную форму вследствие пониженного содержания ХС в мембранах этих клеток), что провоцирует анемию. В редких случаях наблюдается задержка умственного развития.

Диагностические лабораторные критерии:

1.Плазма крови прозрачная.

2.Цифры ХС и ТАГ в плазме крови резко уменьшены.

3.Величины ХС в ЛПНП очень низкие, иногда равны нулю.

4.При электрофорезе во всех средах часто отсутствуют преβ-ЛП, β-ЛП и ХМ.

5.При аналитическом ультрацентрифугировании вышеуказанные ЛП не фиксируются.

Терапия носит симптоматический характер.

53

Гипобета-липопротеинемия - наследственная патология, в основе которой также лежит нарушение продукции ЛПНП за счѐт блока синтеза апопротеина В. Процессы переваривания и сорбции липидов и жирорастворимых витаминов страдают, но в меньшей степени, поэтому уровень ТАГ уменьшен, но не так как при синдроме Бассейна-Корнцвейга. При приѐме жирной пищи у этой группы пациентов увеличивается содержание ТАГ в крови и появляется небольшое количество ХМ. Указанные клинико-лабораторные показатели характерны для лиц с гетерозиготной и спорадической формами заболевания. Гомозиготы имеют более выраженные сдвиги в обмене ЛП, которые практически не отличаются от классической абета-липопротеинемии.

Клиника разнообразна и вариабельна. Наиболее серьѐзные проявления связаны с повреждением головного и спинного мозга.

Диагностические лабораторные критерии:

1.Плазма крови прозрачная.

2.Цифры ХС и ТАГ в плазме крови уменьшены.

3.Величина ХС в ЛПНП не превышает нижнюю границу нормы.

4.При электрофорезе полоса β-ЛП значительно ослаблена, полоса α-ЛП нормальной интенсивности, пре-β-ЛП могут быть снижены, ХМ отсутствуют.

5.Ультрацентрифугирование помогает обнаружить обеднение плазмы ЛПНП, содержание других классов ЛП либо нормально, либо также уменьшено.

Терапия не разработана.

Дисальфа-липопротеинемии Гиперальфа-липопротеинемия (гиперальфа-холестеролемия)

Генетические механизмы, являющиеся причиной данного типа ДЛП, пока не выяснены. Возможно, что еѐ развитие может быть обусловлено усиленным образованием ЛПВП, последнее, вероятно, связано со стимуляцией продукции апопротеинов А-I и А-II (табл. 6) в печени и в кишечнике, а также ускорением деградации богатых ТАГ липопротеинов изза повышенной активности ЛПЛ плазмы крови у этой категории больных.

В целом данный тип ДЛП рассматривается как неатерогенный. Механизмы подобного влияния избыточных концентраций ЛПВП связаны как с их участием в «обратном» транспорте ХС в токе крови, так и с активацией процессов липопротеин-липолиза. У пациентов уменьшено количество случаев ишемической болезни сердца и других проявлений атеросклероза.

Диагностические лабораторные критерии:

1.Плазма крови прозрачная.

2.Цифры ХС ЛПВП превышают верхние границы нормы (больше 0,8-2,2 ммоль/л).

3.Уровень общего ХС либо в физиологических пределах, либо умеренно увеличен; содержание ТАГ в плазме крови чаще понижено, но может быть и нормальным.

54

4.При электрофорезе фракции α-ЛП усилена, β-ЛП - обычной интенсивности, преβ-ЛП ослаблена.

5.Аналитическое ультрацентрифугирование фиксирует рост концентраций ЛПВП, колебание значений ЛПНП и ЛПОНП либо в

объѐме нормы, либо снижены.

Терапия до настоящего момента не разработана.

Гипоальфа-липопротеинемия (гипоальфа-холестеролемия)

Ведущее клинико-лабораторное изменение – понижение уровня ЛПВП. Локализация генетического дефекта пока точно не установлена. Считают, что происходит дестабилизация этих частиц и их ускоренный катаболизм, но с другой стороны, возможен недостаточный синтез апопротеинов А-I и А-II (табл. 6) в печени и кишечнике.

Клинические проявления практически не изучены. Ряд исследователей придерживается концепции об «атерогенной» роли уменьшенной концентрации ЛПВП. По всей вероятности, справедлива позиция тех авторов, которые рассматривают в качестве фактора «атерогенности» сочетание сниженного количества ЛПВП и высоких цифр ЛПНП и ЛПОНП. Встречается в популяции от 3 до 8%.

Диагностические лабораторные критерии:

1.Плазма крови прозрачная.

2.Содержание ХС ЛПВП меньше нижней границы нормы (0,8 – 2,2 ммоль/л).

3.Величины общего ХС и ТАГ плазмы крови варьируют, не превышая нормальных значений.

4.При электрофорезе интенсивность фракции α-ЛП снижена; полосы β- и преβ-ЛП обычно нормальной окраски.

5.Аналитическое ультрацентрифугирование регистрирует малую концентрацию ЛПВП, вклад остальных фракций в пределах нормы.

Терапия не разработана.

Анальфа-липопротеинемия (Танжерская болезнь, morbus Tangier)

встречается редко; впервые описана в семье, жившей на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В популяции данная патология среди ДЛП встречается крайне редко.

Основной биохимический признак – в крови не регистрируются ЛПВП нормального состава, которые опосредованно влияют на процессы липолиза ЛП и способствуют удалению ХМ и ЛПОНП из крови. При их отсутствии происходит накопление ремнантов, обогащѐнных эфирами ХС (ЭХС), элиминация которых из крови осуществляется клетками РЭС. В связи с этим содержание ЭХС в миндалинах, селезѐнке, лимфатических узлах у данной группы пациентов может возрастать в 25-150 раз по сравнению с нормой. Указанные органы увеличиваются в размерах. В крови выявляются

гиперхолестеринемия, гипертриацилглицеролемия, резко снижается уровень ЛПВП, повышается активность ЛП-липазы, а количество свободного ХС увеличивается незначительно.

55

Механизмы резкого падения доли ЛПВП в плазме крови связаны с укорочением времени их катаболизма и распада апопротеинов А-I и А-II. У гетерозигот скорость деградации увеличивается в 2 раза, а у гомозигот – в 20 раз. Кроме этого, если в норме и у гетерозигот протеолиз указанных веществ протекает с одинаковой интенсивностью, то у гомозигот значительно быстрее разрушается апопротеин А-I. Часть его мицелл может поглощаться клетками РЭС в составе крупных ремнантов.

Характерным клиническим признаком заболевания, которое регистрируется в возрасте 5-6 лет, является наличие больших, ярко окрашенных (жѐлто-оранжевого цвета) миндалин. Наблюдаются спленомегалия, лимфоаденопатия, неврологические расстройства, мышечная слабость, появление пенистых клеток в костном мозге. У гетерозигот недуг протекает мягче, со стѐртой симптоматикой. Эти пациенты могут попадать в группу лиц с гипоальфа-липопротеинемией.

Диагностические лабораторные критерии:

1.Плазма крови прозрачная или слегка мутная.

2.Содержание ХС ЛПВП резко уменьшено (0,025 – 1,0 ммоль/л).

3.Величина общего ХС в плазме низкая; цифры ТАГ повышены.

4.При электрофорезе не обнаруживаются фракции α-ЛП; полоса β-ЛП шире и нередко выявляется полоса, расположенная между β- и преβЛП, свидетельствующая о наличии патологических ЛПОНП, как и при III типе ГЛП.

5.Аналитическое ультрацентрифугирование не обнаруживает или регистрирует ЛПВП в следовых количествах.

56

Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена

5.1. Аминоацидопатии

Аминокислоты – продукты гидролиза пищевых белков в ЖКТ; всасываются ворсинками энтероцитов и по портальной системе попадают в печень. Оттуда их основная масса выходит в общий кровоток и доставляется в клетки, где вступает в различные реакции. В отличие от глюкозы и ВЖК, подавляющая часть которых используется как источники энергии, аминокислоты в основном служат кирпичиками в синтезе протеинов тканей. Однако небольшой процент этих соединений подвергается специфическим преобразованиям, в результате которых получаются вещества, необходимые организму.

Находясь в кровеносном русле и обладая низкой молекулярной массой, аминокислоты легко фильтруются в канальцах почек, но с помощью специальных систем активного транспорта частично реабсорбируются.

Отсюда в наследственной патологии данных структур можно выделить три механизма генетических повреждений:

1)дефект белков – переносчиков, ответственных за активный транспорт в тонком кишечнике (синдром Хартнупа) или в канальцах почек (цистинурия); выделяют следующие дефекты этого механизма для:

а) диаминомонокарбоновых кислот (цистина, орнитина, аргинина, лизина);

б) моноаминодикарбоновых кислот (аспартата, глутамата); в) нейтральных аминокислот (аланина, треонина и др.); г) иминокислот (пролина, гидроксипролина), -

что может проявляться нарушениями экскреции или всасывания близких по структуре аминокислот;

2)блок того или иного фермента специфического пути преобразования аминокислоты (гистидинемия);

3)дефект какого-либо энзима в общих путях метаболизма аминокислот

(аргининемия).

5.1.1. Патология синтеза мочевины

Одной из реакций катаболизма аминокислот служит дезаминирование. Высвобождающийся при этом аммиак, легко растворяясь в воде цитозоля, преобразуется в гидроксид аммония – щѐлочь, что грозит резким сдвигом рН (алкалозом) - одного из важнейших показателей гомеостаза. Чтобы этого не происходило, на защиту стабильности рН встают буферные системы – образуются соли аммония. Мало того, с целью нейтрализации используются α-кетокислоты, в первую очередь, α-кетоглутарат, который после взаимодействия с двумя молекулами NH3 превращается в глутамин. Последний и соли аммония из клеток током крови доставляются в основном в гепатоциты, где и происходит окончательное обезвреживание аммиака – процесс известный как цикл Кребса – Гензеляйта (орнитиновый цикл). В

57

настоящее время установлены дефекты всех ферментов синтеза мочевины (схема 5).

В большинстве случаев у таких больных отмечаются умственная отсталость, судороги, упорная рвота. Чем на более ранних стадиях тормозится синтез, тем тяжелее течение недуга и его прогноз. Диагноз ставится при регистрации блока соответствующего энзима (табл. 8).

Лечение разработано не до конца. Основной упор делается на диетотерапию: снижение потребления белковых источников, а также введение α-кетоаналогов незаменимых аминокислот, что уменьшает продукцию свободного аммиака; применяют аргинин, цитруллин, орнитин с целью связывания аминогрупп.

Аспартат

Орнитинкарбомоилтрансфераза

Аммониемия II

Орнитин

Аргининянтарная ацидемия

Аргинин

Схема 5. Синтез мочевины и его патология.

58

Таблица 8

Наследственные дефекты в цикле мочевины

Примечание:

АР – аутосомно-рецессивный

59