Атлас_редких_болезней_2016_2_е_издание

Атлас редких болезней

Хирургическое лечение

Основные виды оперативного лечения — эндопротезирование суставов, тенотомии, капсулотомии.

Прогноз. У 40% детей прогноз благоприятный, может наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако, обострение болезни может развиться спустя годы после стойкой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение. Наиболее неблагоприятный прогноз — у детей с упорной лихорадкой, тромбоцитозом, длительной ГК-терапией. У 50% больных развивается тяжелый деструктивный артрит, у 20% во взрослом возрасте отмечается амилоидоз, у 65% — тяжелая функциональная недостаточность.

Смертность при СЮИА невысока. Большинство летальных исходов связано с развитием амилоидоза или инфекционных осложнений, нередко возникающих в результате длительной глюкокортикоидной терапии. При вторичном амилоидозе прогноз определяется возможностью и успехом лечения основного заболевания.

Список рекомендованной литературы

1.Cassidy J.T., Petty R.E., Laxer R.M., Lindsley C.B. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2010. 794 р.

2.Szer S. I., Kimura Y., Malleson P. N., Southwood T. R. Arthritis in children and adolescents. Oxford university press. 2006. 456 p.

3.Баранов А.А. Педиатрия. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. С. 387–420.

4.Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. М.: ВЕДИ. 2007. 360 с.

5.Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М. Эффективность и безопасность повторных курсов лечения ритуксимабом тяжелого рефрактерного ювенильного ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8 (5): 14–25.

6. Duckers G., Niehues T. The importance of biologicals in the treatment of SoJIA.

Z. Rheumatol. 2010 Aug; 69 (6): 505–515.

7.Horneff G. Juvenile arthritides.Z. Rheumatol. 2010 Oct; 69 (8): 719–736.

8.Bergman G.J., Hochberg M.C., Boers M., Wintfeld N., Kielhorn A., Jansen J.P. Indirect comparison of tocilizumab and other biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to diseas-modifying antirheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum. 2010; 39 (6): 425–441.

9.Nam J. L., Winthrop K. L., van Vollenhoven R. F. et al. Current evidence for the managementofrheumatoidarthritiswithbiologicaldisease-modifyingantirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (6): 976–986.

10.Papagoras C., Voulgari P.V., Drosos A.A. Strategies after the failure of the first antitumor necrosis factor alpha agent in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2010; 9 (8): 574–582.

390

Системный ювенильный идиопатический артрит

11.Jones G. The Ambition trial: tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Mar; 6 (2): 189–195.

12.Frey N., Grange S., Woodworth T. Population pharmacokinetic analysis of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2010; 50 (7): 754–766.

13.Hirabayashi Y., Ishii T., Harigae H. Clinical efficacy of tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheumatol Int. 2010; 30 (8): 1041–1048.

14.De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N., Calvo I., Cuttica R., Zemel L., Wright S., Kenwright A., Lovell D., Martini A. Efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA): TENDER 52-week data [OP0006]. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (Suppl. 3): 67.

15. Алексеева Е. И., Денисова Р. В., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Исаева К. Б., Чистякова Е.Г., Слепцова Т.В., Митенко Е.В. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (3): 24–31.

16.Furst D.E., Keystone E.C., Braun J. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2010. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (Suppl. 1): i2–i36.

17.Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept. J. Rheumatol. 2010; 37: 665–667.

18.Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T., Wallace C.A., Chon Y., Lin S.L., Baumgartner S.W., Giannini E.H. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 May; 58 (5): 1496–1504.

19.McInnes I.B., O'Dell J.R. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1898–1906.

20.Klein A., Hornef G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10 (18): 3049–3060.

391

ЭНТЕРОПАТИЧЕСКИЙ АКРОДЕРМАТИТ

(ACRODERMATITIS ENTEROPATHICA)

МКБ-10: L40.2, L44.4, L90.4

Определение. Энтеропатический акродерматит — болезнь, связанная с врожденным нарушением метаболизма цинка.

Синонимы: синдром Данбольта–Клосса

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. Мутации в гене SLC39A4 приводят к нарушению синтеза переносчика цинка SLC39A4 (ZIP4). Переносчик цинка SLC39A4 (ZIP4) экспрессируется преимущественно на микроворсинках щеточной каемки энтероцитов двенадцатиперстной и тощей кишки. Этот белок связывает цинк из пищи и переносит его в энтероцит. После этого переносчик ZNT выводит цинк из энтероцита в кровоток. При нарушении синтеза переносчика ZIP4 нарушается всасывание цинка в кишечнике. Дефицит цинка приводит к нарушению работы многочисленных ферментов (включая карбоангидразу, щелочную фосфатазу, РНК- и ДНК-полимеразу, тимидинкиназные карбоксипептидазы, алкогольдегидрогеназу), факторов транскрипции и гормонов. При дефиците цинка нарушается синтез белка и нуклеиновых кислот, что приводит к задержке роста ребенка, замедлению заживления ран и нарушению функционирования иммунной системы.

Клинические проявления

Симптомы энтеропатического акродерматита появляются в младенческом возрасте — в первые дни жизни ребенка в случае искусственного вскармливания или в течение нескольких недель после прекращения грудного вскармливания и перевода ребенка на смесь на основе белка коровьего молока.

Патогномоничная триада симптомов энтеропатического акродерматита — поражение кожи вокруг естественных отверстий тела (периорифициальный дерматит) и на конечностях (акродерматит), алопеция и диарея. Полный симптомокомплекс наблюдается лишь в 25% случаев болезни.

Поражение кожи. Типичные элементы — сначала розовые, затем ярко-крас- ные с чешуйками бляшки, которые покрываются везикулами, пузырями, пустулами, корками. Очаги поражения имеют четкие границы. Сыпь появляется на лице (особенно вокруг рта), затем на волосистой части головы, наружных половых органах, в перианальной области, межъягодичной складке, на кистях и стопах, в подколенной и локтевой ямке и может распространиться на все туловище. На кончиках пальцев характерны трещины, паронихии. Очаги могут иметь кольцевидные очертания; естественные отверстия тела и ногти окаймлены венчиком из чешуек. Частым ранним признаком являются ангулярный хейлит (заеды), а также паронихии. Без лечения элементы превращаются в эрозии, происходит вторичное инфицирование кожных поражений как бактериальной, так и гриб-

392

Энтеропатический акродерматит

ковой природы. При прогрессировании болезни развиваются генерализованная алопеция и дистрофия ногтевых пластин.

Другие проявления. Дефицит цинка приводит к появлению диареи. При прогрессировании болезни ребенок начинает отставать в росте, возникают неврологические нарушения, такие как задержка психического развития, нарушения поведения, раздражительность, апатия, фотофобия, гипогевзия (снижение вкусовых ощущений), дисфагия, анорексия. Могут отмечаться рецидивирующие инфекции, нарушение заживления ран, анемия. У мальчиков отмечается гипогонадизм и задержка полового созревания.

Диагностика

Характерная клиническая картина, снижение уровня цинка в крови (норма — более 700 мкг/л, при энтеропатическом акродерматите обычно уровень цинка составляет менее 500 мкг/л), снижение уровня цинкзависимых ферментов (аланинаминотрансферазы). Диагноз подтверждается при выявлении мутации в гене SLC39A4 (который кодирует переносчик цинка ZIP4) в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Ген SLC39A4 располагается на хромосоме 8q24; патогенные мутации встречаются примерно с одинаковой частотой на протяжении 12 экзонов.

Дифференциальный диагноз:

•алиментарный дефицит цинка (при вегетарианстве, алкоголизме, недоношенности);

•вторичный дефицит цинка (при болезни Крона, синдроме короткой кишки, целиакии);

•биотинидазная недостаточность;

•атопический дерматит.

Лечение. Пациенты с энтеропатическим акродерматитом нуждаются в пожизненной терапии цинком. Доза составляет 3 мг/кг в сут элементарного цинка, иногда пациентам требуется даже более высокая доза. В 220 мг сульфата цинка содержится 50 мг элементарного цинка. Необходимо следить за уровнем цинка в сыворотке крови и корректировать дозу сульфата цинка.

Клиническое улучшение наступает очень быстро (несколько дней–недель), даже раньше нормализации уровня цинка в крови. Теоретически при отсутствии переносчика ZIP4 увеличивается парацеллюлярное всасывание цинка. Самый частый побочный эффект цинка — раздражающее действие на желудок, тошнота, рвота, кровотечения из желудка. Прием препаратов цинка может снизить всасывание меди.

Прогноз. Прекращение терапии приведет к рецидиву болезни. Прогноз хороший, если назначены препараты цинка. В отсутствии терапии цинком будет отмечаться прогрессивное нарушение физиологических функций, включая неврологические, иммунологические и желудочно-кишечные симптомы, что приведет к генерализованной органной недостаточности и летальному исходу.

393

Атлас редких болезней

Клинический пример

Мальчик, 1,5 года, доношенный, с нормальной массой тела при рождении обратился к педиатру с тяжелым поражением кожи в виде эрозивных мокнущих очагов на лице вокруг рта, на шее, кистях и стопах, а также в паху и промежности.

При осмотре визуализируются ярко-красные папулы и бляшки, самостоятельно вскрывшиеся пузыри с признаками вторичного инфицирования кожи в области высыпаний. В росте (80 см) и массе тела (10 кг) ребенок не отстает. Брак не родственный. Ребенок болен с 9 мес, когда впервые появились и стали быстро прогрессировать кожные высыпания указанной локализации. Кроме того, эпизодически возникает водянистая диарея с признаками мальабсорбции. В лечении постоянно используются топические глюкокортикостероиды и антигистаминные средства без эффекта. Неоднократно проводилось лечение системными антибиотиками, флуконазолом и антибактериальными мазями с временным незначительным улучшением.

Энтеропатический акродерматит был предположен на основании характерных четко очерченных высыпаний на коже вокруг рта, конечностях и в перианальной области. Уровень цинка в крови составил 260 мкг/л (при норме более 700). У ребенка выявлены две мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: c.1015_1136del и c.1870_1887del. Было проведено исследование ДНК обоих родителей больного ребенка на наличие выявленных мутаций, продемонстрировавшее передачу этих мутаций по одной от отца и матери ребенку.

А–В. Периорифициальный акродерматит у ребенка 1,5 лет

А, Б. Проявления акродерматита у ребенка на 4-й день лечения препаратом цинка

394

Энтеропатический акродерматит

А–В. Проявления акродерматита у ребенка через 6 нед лечения препаратом цинка. Визуализируется гемангиома в промежности, которая не была заметна на фоне тяжелых проявлений акродерматита ранее

Пациенту назначен препарат цинка (Цинктерал) из расчета 4 мг/кг в сут по элементарному цинку. Учитывая наличие вторичных очагов инфицирования, проводилась системная и местная антибактериальная терапия. На фоне лечения состояние ребенка улучшилось в течение 3 дней, отмечено уменьшение гиперемии и мокнутия, подсыхание корочек; отсутствие новых элементов. В дальнейшем доза цинка скорректирована: ребенок получает по 2 мг/кг элементарного цинка в сут. Через 6 нед от начала лечения препаратом цинка отмечено полное заживление очагов энтеропатического акродерматита.

Список рекомендованной литературы

1.Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник. Перевод с англ. М.: «Практика»–McGraw-Hill. 1999. 1088 с.

2.URL: http://emedicine.medscape.com/article/912075-overview

3.Kury S., Kharfi M., Schmitt S., Bezieau S. Clinical utility gene card for: acrodermatitis enteropathica. Eur J Hum Genet. 2012 Mar; 20 (3). Doi: 10.1038/ejhg.2011.227. Epub 2011 Dec 14.

4.Maverakis E., Lynch P.J., Fazel N. Acrodermatitis enteropathica. Dermatol Online J. 2007 Jul 13; 13 (3): 11.

5.Maverakis E., Fung M. A., Lynch P. J., Draznin M., Michael D. J., Ruben B., Fazel N. Acrodermatitis enteropathica and an overview of zinc metabolism. J Am Acad Dermatol. 2007 Jan; 56 (1): 116–24. Epub 2006 Oct 30.

6.Perafan-Riveros C., Franca L. F., Alves A. C., Sanches J. A. Jr. Acrodermatitis enteropathica: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol. 2002 Sep-Oct; 19 (5): 426–31.

7.Wessells K.R., King J.C., Brown K.H. Development of a plasma zinc concentration cutoff to identify individuals with severe zinc deficiency based on results from adults undergoing experimental severe dietary zinc restriction and individuals with acrodermatitis enteropathica. J Nutr. 2014 Aug; 144 (8): 1204–10. Doi: 10.3945/jn.114.191585. Epub 2014 May 21.

395

ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПРОТОПОРФИРИЯ

(ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA)

МКБ-10: E80.2; OMIM 177000

Определение. Эритропоэтическая протопорфирия — редкое наследственное заболевание, характеризующееся выраженной фоточувствительностью в результате накопления протопорфирина в эритроцитах и плазме крови.

Эпидемиология. Эритропоэтическая протопорфирия относится к очень редким наследственным заболеваниям. Встречается с одинаковой частотой как среди женщин, так и среди мужчин, с частотой 1 на 75000–200000 человек. Чаще случаи заболевания описаны у лиц, имеющих кавказские корни, хотя единичные случаи заболевания зарегистрированы по всему миру.

Тип наследования: псевдодоминантный. Заболевание проявляется при наличии мутации в одной аллели, приводящей к очень низкой активности фермента феррохелатазы или его полному отсутствию, сопряженным с полиморфноизмененной аллелью со сниженной экспрессией гена, при которой активность фермента умеренно снижается, но не прекращается полностью. При наличии второй нормальной аллели клинические признаки заболевания не развиваются.

Этиология, патогенез. Мутация в гене FECH, локализующемся на длинном плече 21 хромосомы (18 q21.3), кодирующем фермент феррохелатазу. В настоящее время 189 мутаций данного гена занесены в базу данных человеческого генома (Human Genome Mutation Database).

Заболевание вызвано снижением активности феррохелатазы — последнего фермента в цепочке биосинтеза гема, приводящее к накоплению свободного протопорфирина. Протопорфирин — липофильная молекула, способная преобразовываться в активную форму под воздействием энергии солнечного света. Активный протопорфирин вызывает острую сенсибилизацию кожи, провоцируя немедленные фототоксичные реакции. Избыток протопорфирина образуется в процессе созревания эритроцитов в костном мозге и достигает наибольшей концентрации в ретикулоцитах и молодых эритроцитах. Свободный протопорфирин из эритроцитов попадает в плазму, откуда выводится печенью и секретируется с желчью. Повышенное содержание протопорфирина в желчи способствует образованию камней в желчном пузыре. Токсический эффект накопления протопорфирина в печени может вызывать жизнеугрожающие поражения печени.

Клинические проявления

Основным симптомом заболевания является развитие острой фоточувствительности. Как правило, развивается в раннем детском возрасте: уже после короткого воздействия прямых солнечных лучей отмечаются фото-

396

Эритропоэтическая протопорфирия

токсические симптомы, включающие отек, покалывание, жжение, покраснение пораженных участков. Наиболее часто наблюдается поражения тыльной поверхности кистей рук, лица, ушей, иногда ног, тыльной поверхности стоп. При длительном воздействии света могут развиться хронические изменения (сохраняющиеся в течение долгого времени) кожи лица, особенно в области носа, периорбитальной области, вплоть до развития петехий; также отмечаются выраженная сухость, истончение кожи кистей рук, в области межфаланговых суставов — участки гипертрофии кожи. В отдельных тяжелых случаях описано развитие склеродермоподобного восковидного отека. Гипертрихоз не характерен. Клинические симптомы, тем не менее, могут сильно отличаться

вкаждом конкретном случае.

Вредких случаях развиваются гепатобилиарные нарушения. Желчекаменная болезнь может протекать бессимптомно, иногда вызывает приступы диспепсии, боли в верхнем правом квадранте живота.

Отсутствие аппетита, тошнота, рвота, слабость, утомляемость, анорексия, снижение веса свидетельствуют, как правило, о нарушении функций печени. Прогрессирование печеночной недостаточности обусловливает развитие гепатоспленомегалии и желтухи, на фоне которых также отмечается усиление кожной фоточувствительности. В редких случаях токсическое действие протопорфирина может привести к развитию цирроза печени.

Диагностика

Диагноз обычно устанавливается при наличии клинических признаков острой фоточувствительности, определении повышенного в несколько раз по сравнению с нормой уровня протопорфирина в эритроцитах и плазме. У пациентов без признаков печеночной недостаточности уровень порфиринов в моче остается в пределах нормы, при их наличии уровень копропорфирина повышается. Уровень протопорфирина в кале может повышаться, но у многих пациентов остается в норме. При нарастании симптомов печеночной недостаточности отмечается прогрессивное повышение уровня протопорфирина в эритроцитах и плазме и уменьшение экскреции протопорфрина с калом.

Дифференциальный диагноз:

•острая кожная красная волчанка;

•буллезная форма системной красной волчанки;

•врожденная эритропоэтическая порфирия;

•дискоидная красная волчанка;

•лекарственная волчанка;

•лекарственная фотосенсибилизация;

•световая оспа (Hydroa vacciniforme);

•полиморфный фотодерматоз;

•поздняя кожная порфирия;

•летняя почесуха (Prurigo aestivalis);

•псевдопорфирия;

•солнечный ожог;

•смешанная порфирия;

•подострая кожная красная волчанка.

397

Атлас редких болезней

Лечение. Этиологического лечения не существует. Пациенты с эритропатической протопорфирией должны избегать попадания на кожу солнечных лучей в течение всей жизни, что значительно снижает качество их жизни.

Для защиты от солнечных лучей должна использоваться одежда с длинными рукавами из светонепроницаемых тканей, перчатки, зонты. Обычное оконное стекло не является препятствием для проникновения световых лучей, вызывающих фотосенсибилизацию. Также опасно воздействие отраженных (от воды, снега) солнечных лучей.

Описан положительный эффект использования солнцезащитных кремов с содержанием оксида цинка и оксида титана, отражающих ультрафиолетовые лучи (как B, так и A). Существуют данные о том, что у некоторых пациентов пероральный прием бета-каротина также снижает фоточувствительность кожи.

Антигистаминные препараты 1-го поколения могут быть использованы для снижения отечности тканей, но редко приводят к уменьшению выраженности симптомов. Высокая токсичность многих лекарственных препаратов, свойственная острой порфирии, для протопорфирии не характерна.

Рекомендации: иммунизация против гепатита В, соблюдение диеты, исключение алкоголя, наркотиков. В некоторых случаях (в связи с отсутствием воздействия прямого солнечного света на кожу) необходимо назначение препаратов витамина D3, кальция.

Прогноз. При отсутствии поражения печени — благоприятный.

Клинический пример

Девочка, возраст 7 лет.

Первые симптомы заболевания отмечались в возрасте 2,5 лет (с августа по октябрь) после возвращения ребенка с моря в виде эритематозной сыпи на лице, папулезных элементов в области разгибательных поверхностей локтевых и коленных суставов, межфаланговых суставов кистей рук, зуда пораженных участков кожи, которые разрешились самопроизвольно. В дальнейшем ежегодно сохранялась сезонность кожных проявлений (август-октябрь). Последнее обострение длилось с августа по март. Несмотря на проводимую терапию антигистаминными препаратами, местными глюкокортикоидами, симптомы не купировались: сохранялась неяркая эритема лица, шелушение и покраснение в области суставов. Родители ребенка обратились в отделение в сентябре с жалобами на усиление высыпаний после летнего отдыха на море.

При осмотре на коже отмечались обильные высыпания: на коже лица (щеках, переносице, верхних веках, в области лба) — яркая эритема; на передней поверхности грудной клетки — обильные красные мелкие папулезные элементы; а также розовые папулезные элементы с признаками лихенизации в области межфаланговых суставов пальцев рук и ног, в области коленных и локтевых суставов; эритема разгибательных поверхностей рук и ног.

Ребенок консультирован ревматологом: течение системного заболевания исключено.

По данным биохимического анализа крови: повышение уровня трансаминаз (АЛТ 307 Ед/л; АСТ 174 Ед/л).

398

Эритропоэтическая протопорфирия

Учитывая выраженную сезонность заболевания, связь с длительным пребыванием на солнце, выраженные кожные симптомы при отсутствии других соматических жалоб, заподозрено течение эритропоэтической протопорфирии. По данным анализа плазмы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии обнаружено значительное повышение уровня протопорфирина IX.

Ребенку была диагностирована эритропоэтическая протопорфирия. Рекомендовано исключить попадание на кожу прямых солнечных лучей. С учитом повышение уровня трансаминаз назначена терапия урсодезоксихолевой кислотой. На фоне проводимой терапии новых кожных элементов не появлялось, уровень трансаминаз начал снижаться. На катамнез в НЦЗД ребенок не поступал.

Список рекомендованной литературы

1.http://emedicine.medscape.com/article/1104061-overview#a6

2.http://www.porphyriafoundation.com/about-porphyria/types-of-porphyria/EPP

3.https://rarediseases.org/rare-diseases/erythropoietic-protoporphyria/

399