Перестройки генов иммуноглобулинов

•В результате генных перестроек V, D и J генные сегменты сближаются, а промежуточная последовательность удаляется. Для части локусов (IGH, TCRD, TCRB) перестройка протекает в два этапа:

–сначала сближаются D и J сегменты,

–а затем происходит V-DJ соединение.

•Для остальных генов перестройка V-J происходит в один этап. В результате рекомбинации сегменты из V-, D-, J-областей соединяются в непрерывную последовательность ДНК.

•Вся остальная ДНК этих областей вырезается и выбрасывается из генома в виде кольцевых ДНК.

•Приобретение В-лимфоцитом в начале своей дифференцировки специфичности происходит раз и навсегда и строго необратимо на уровне ДНК.

•В каждом В-лимфоците случается своя уникальная комбинация VDJ для тяжелой

цепи и VJ - для каждой их легких цепей. В цельной молекуле иммуноглобулинов13

разные легкие и тяжелые цепи объединяются в тетрамер случайным образом.

Перестройки генов иммуноглобулинов

•Рекомбинация происходит по сигнальным последовательностям ДНК,

прилегающим к генным сегментам - RSS (recombination signal sequence)

•RSS состоят из 7 нуклеотидов — 5’-CACAGTG-3’, за которым следует последовательность из 12 или 23 нуклеотидов — спейсер, и ещё одного консервативного блока из 9 нуклеотидов — 5’-ACAAAAACC-3’.

•Последовательность спейсера может варьировать, но длина консервативна и соответствует 1 (12 п.н.) или двум (23 п.н.) виткам двойной спирали ДНК.

•Перестройка происходит только между двумя RSS, одна из которых имеет спейсер 12 п. н., другая — 23 п.н. (рекомбинация «12/23»).

•Строение RSS определяет правильную последовательность рекомбинации.

•Участвуют специальные ферменты - рекомбиназы.

•Первоначальное расщепления цепи ДНК осуществляют два других специальных фермента лимфоцитов - гетеродимерные эндонуклеазы (RAG-1

и RAG-2).

•Полный ген Ig формируется после добавления участков, кодирующих константные области белка

*Вариабельность АТ обеспечивают еще два механизма:

•Запланированная неточность связи сегментов V-D-J - добавление некодируемых

наследуемым генетическим кодом нуклеотидов при рекомбинации. «Плата» непродуктивной рекомбинацией генов иммуноглобулинов в 2/3 случаев.

•Запланированный гипермутагенез в V-генах иммуноглобулинов (у TCR нет)-

возникновение точечных мутаций во время иммуногенеза в периферических лимфоидных

14

органах и тканях. С ним связывают возрастания аффинности АТ при развитии вторичного иммунного ответа.