77. Хромосомные заболевания. Классификация, методы диагностики.
Генетика – наука о наследственности и изменчивости организмов. Наследственность — это неотъемлемое свойство всех живых существ сохранять и передавать в ряду поколений характерные для вида или популяции особенности строения, функционирования и развития. Изменчивость — способность организмов в процессе онтогенеза приобретать новые признаки и терять старые.
Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.
Классификация
Различают хромосомные болезни, обусловленные изменениями половых хромосом (гамет) и неполовых хромосом (аутосом).
I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры
Моносомии (синдром Шерешевского-Тернера)
Трисомии (синдром Дауна – аутосомное)
II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций:
Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами
Делеции — потери участка хромосомы
Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов
Дупликации — удвоения участка хромосомы
Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах
Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
Диагностика
Для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную в процесс хромосому; 3) форму (полная или мозаичная); 4) встречаемость в родословной - спорадический или наследуемый случай. Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.
Основные показания к пренатальной диагностике: • хромосомная аномалия у предыдущего ребенка в семье; • мертворожденный ребенок с хромосомной аномалией; • хромосомные перестройки, хромосомный мозаицизм или анеуплоидия по половым хромосомам у родителей; • результаты исследования сыворотки крови у матери, указывающие на повы-шенный риск хромосомной аномалии у плода (группа риска); • возраст матери; • выявленные при ультразвуковом исследовании аномалии плода; • подозрение на мозаицизм у плода при предыдущем цитогенетическом исследовании; • подозрение на синдром с хромосомной нестабильностью.
Цитогенетический метод
- кариотипирование
- определение полового хроматина
Экспресс-диагностика определения полового хроматина: Х-хроматин и У-хроматин. Х-хроматин представляет собой инактивированную одну из двух Х-хромосом. В норме у мужчин, одна Х-хромосома всегда является активной. У женщин одна из двух Х-хромосом находится в неактивном состоянии в виде Х- полового хроматина (тельца Барра). Определить количество х-хромосом можно путём суммирования количества Телец Барра + 1.
Аномалии половых хромосом
76. Синдром Шерешевского-Тернера. Этиология, патоморфология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика.
Этиология
В основе развития синдрома Шерешевского-Тёрнера лежит аномалия Х-хромосомы. Это хромосомное заболевание встречается с частотой 1:2500 - 1:3000 новорожденных девочек.
Более чем в 60% случаев наблюдается полная моносомия по Х-хромосоме (кариотип 45, Х0), т. е. отсутствие второй половой хромосомы.
Около 20% случаев синдрома обусловлены структурными перестройками Х-хромосомы: делецией короткого или длинного плеча, изохромососмой Х по длинному или короткому плечу, транслокацией Х/Х, кольцевой Х-хромосомой и пр.
В оставшихся 20% цитогенетических вариантах имеет место мозаицизм (45,Х0/46,ХХ; 45,X0/46,XY и др.).
У некоторых пациентов возможно присутствие хромосомы Y (полное или частичное) в ряде клеток (вариант 45Х/46ХY клинически проявляется вирилизацией, отмечается смешанная дисгенезия гонад). Механизм возникновения в данном случае объясняется транслокацией или хромосомным мозаицизмом.
Этиология
Истинными причинами количественных, качественных или структурных аномалий Х-хромосомы является нарушение мейотического расхождения хромосом, приводящее к анеуплоидии (при Х-моносомии), либо нарушение дробления зиготы (при хромосомном мозаицизме). Практически во всех случаях при кариотипе 45,Х0 имеет место утрата отцовской Х-хромосомы.
Беременность плодом, имеющим синдром Шерешевского-Тёрнера, обычно сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов.
Клиника
Новорожденные с синдромом Шерешевского - Тернера имеют выраженные отеки кистей и стоп (лимфостаз), избыток и повышенную подвижность кожи на шее
короткая шея с крыловидными складками, «лицо сфинкса»
Сниженный росто-весовой показатель, сохраняющийся по мере развития ребенка (средняя величина конечного роста при СШТ варьирует от 135-145 см)
Врожденные пороки развития (чаще ССС - коарктация аорты, незаращение межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, аневризма аорты)
Со стороны мочевыделительной системы у больных может отмечаться наличие подковообразной почки, удвоение лоханок, стеноз почечных артерий, приводящий к артериальной гипертензии
микрогнатия (недоразвитие челюстной кости), деформацией ушных раковин, тугоухость
наличие «третьего века» (эпиканта), а также незначительное опущение века (птоз) и косоглазие (страбизм)
первичный гипогонадизм (половой инфантилизм), яичники представлены двухсторонними фиброзными тяжами, не содержащими фолликулов; отмечается гипоплазия матки, большие половые губы имеют мошонкообразный вид; малые половые губы, клитор и девственная плева недоразвиты, первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, непигментированные втянутые соски, скудное подмышечное и лобковое оволосение, бесплодие
низкая граница роста волос
На коже встречаются пигментные пятна, невусы, нейрофибромы, гемангиомы
широкая грудная клетка
Интеллект сохранен или снижен, эйфорический фон настроения, отношение к своему дефекту некритическое, обычно благодушны, трудолюбивы
Рентгенологически выявляются задержка окостенения, отсутствие слияния эпифизов с метафизами даже у больных зрелого возраста, деформации позвоночника - кифоз, сколиоз, укорочение тел позвоночника; ранее развитие остеопроза
Среди сопутствующих заболеваний у лиц с синдромом Шерешевского-Тёрнера обычно выявляются гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, витилиго, множественные пигментные невусы, алопеция, гипертрихоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, целиакия, ожирение, ИБС. У больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера значительно повышен риск развития рака толстой кишки.
Диагностика
Диагноз основывается на типичных клинических признаках: отеки, кожная складка на шее у новорожденных, карликовость, короткая шея, скелетные и соматические аномалии, первичная аменорея и инфантилизм у девочек. Для подтверждения диагноза необходимо исследование полового хроматина и хромосомного набора. При исследовании уровня гормонов определяется повышение гонадотропинов и снижение эстрогенов в крови.
Пренатальная диагностика
При обнаружении характерных признаков синдрома Шерешевского-Тёрнера у плода по данным акушерского УЗИ (кистозная гигрома, коарктация аорты, аномалии строения левых отделов сердца, брахицефалия, аномалии строения почек, многоводие, маловодие, внутриутробная задержка развития плода), решается вопрос о проведении инвазивной пренатальной диагностики.
Достоверным диагностическим критерием является исследование кариотипа. Более того, при пренатально установленном диагнозе кариотипирование следует обязательно повторить после рождения. Плод с кариотипом 45,X с высокой вероятностью подвергается спонтанному аборту.
В большинстве случаев после пренатально установленного диагноза отдается предпочтение прерыванию беременности. Очень важно при пренатальном генетическом консультировании учитывать расхождения между цитогенетической картиной и характером клинических проявлений, что определяет сложность прогнозирования фенотипа будущего ребенка на основании кариотипирования. Так, при клеточном мозаицизме, когда кариотип представлен в виде 45,Х/46,ХХ и 45,Х/46,ХУ, клинические проявления могут вообще отсутствовать.
Постнатальная диагностика
Исследование хромосомного набора у больных с синдромом Шерешевского-Тернера чаще всего выявляет 45 хромосом: 22 пары аутосом и одну Х - хромосому. Другой характерной особенностью этих больных является отсутствие полового хроматина в ядрах клеток кожи – хроматин-отрицательные больные (половой хроматин - тельца Барра - присутствует в большинстве ядер соматических клеток нормальных девочек). Наряду с хроматин-отрицательными состояниями описаны хроматин-положительные варианты, частота которых приблизительно в 4 раза меньше первых. Часто обнаруживается мозаицизм ХО/ХХ, когда в одних клетках отмечается две Х-хромосомы, в других - одна Х-хромосома.
Лечение
Основными задачами лечения пациенток с синдромом Шерешевского-Тёрнера служат стимуляция роста, индукция формирования вторичных половых признаков и регулярного менструального цикла. В раннем детстве лечение неспецифично - массаж, ЛФК, витамины, полноценное питание, охранительный режим.
С целью увеличения конечного роста назначается рекомбинантный гормон роста (соматотропин) в виде ежедневных подкожных инъекций до достижения пациенткой костного возраста 15 лет и уменьшения скорости роста до 2 см в год. В большинстве случаев ростостимулирующая терапия помогает больным вырасти до 150–155 см. Лечение гормоном роста рекомендуется сочетать терапией анаболическими стероидами.
Для имитации нормального полового созревания с 13-14 лет назначается заместительная терапия эстрогенами, а через 12–18 месяцев циклическая терапия эстроген-прогестагеновыми оральными контрацептивами. Заместительная гормонотерапия проводится до возраста естественной менопаузы у здоровых женщин (примерно до 50 лет). Мужчинам с синдромом Шерешевского-Тернера назначается ЗГТ мужскими половыми гормонами.
При гемодинамически значимых ВПС осуществляется их хирургическая коррекция
Устранение крыловидных складок шеи проводится методами пластической хирургии.