69. Определение и различие понятий наследственного заболевания, фенокопии, наследственной отягощенности и врожденного заболевания.

Понятия «наследственные болезни» и «врожденные заболевания» далеко не однозначны.

Врожденными называют любые заболевания, проявляющиеся сразу после рождения ребенка. Они могут быть наследственными и ненаследственными.

К числу наследственных болезней относятся лишь те, в основе которых лежат структурные изменения в генетическом материале. Одни из них клинически проявляются уже в первые дни после рождения, другие — в юношеском, зрелом, а иногда и в пожилом возрасте. Ненаследственные болезни обусловлены действием неблагоприятных факторов среды на развивающийся плод в период беременности и не затрагивают его генетический аппарат.

Фенокопия представляет собой клинический синдром, возникающий под влиянием факторов внешней среды в период эмбрионального развития, сходный по своим проявлениям с наследственным заболеванием, но имеющий негенетическую природу возникновения.

Например, такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа», могут быть и наследственно обусловленными (синдром Патау), и ненаследственными, возникающими в результате нарушения эмбрионального развития. Гипотиреоз наследуется как аутосомно-рецессивный признак, но может встречаться и как фенокопия у людей, проживающих в районах, где питьевая вода бедна йодом. Ранняя глухота может наследоваться как рецессивный или доминантный признак, а может встречаться как фенокопия у детей, рожденных женщинами, переболевшими во время беременности краснухой.

Таким образом, фенокопии представляют собой заболевания, внешне похожие на наследственные болезни, но не связанные с изменением генотипа. Причинами фенокопии могут быть:

– кислородное голодание плода (внутриутробная гипоксия), вызывающее развитие серьезных дефектов структуры мозга и черепа, микроцефалию;

– эндокринные нарушения в организме беременной женщины (вероятность рождения больного ребенка у такой женщины примерно в 2,5 раза выше);

– инфекционные заболевания беременной женщины (токсоплазмоз, краснуха, сифилис и др.), особенно в ранний период беременности, вызывающие в значительном проценте случаев (до 60–70 %) тяжелые уродства (микроцефалию, глухонемоту, расщелину мягкого неба и др.);

– тяжелая психическая травма и длительные эмоциональные перенапряжения женщины в период беременности;

– лекарственные препараты, обладающие цитотоксическим или антиметаболическим действием;

– хронический алкоголизм родителей (пороки развития у детей непьющих родителей составляют около 2 %, у умеренно пьющих — до 9 %, у сильно пьющих — 74 %) и др.

Наследственная отягощенность – накопленные в процессе передачи из поколения в поколение патологические мутации вкупе с возникающими вновь наследственными изменениями в половых клетках.

82. Методы диагностики наследственных заболеваний. Задачи медико-генетического консультирования.

Медико-генетическое консультирование - специализированная медицинская помощь, направленная на выявление генетического риска и предупреждение рождения детей с наследственной патологией.

Задачами медико-генетического консультирования являются:

1. Установление точного диагноза наследственной патологии

2. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими)

3. Определение типа наследования заболевания

4. Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения

5. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения

Показания для медико-генетического консультирования:

1. Установление точного диагноза или подозрение на наследственную болезнь в семье

2. Рождение ребенка с врожденным пороком развития

3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка

4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения

5. Женщины старше 35 лет

6. Выявление патологии в ходе просеивающих программ:

— близкородственные браки;

— воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 месяца беременности;

— неблагополучное протекание беременности

Проспективное консультирование проводится до зачатия и/или до рождения ребёнка; смысл – прогноз вероятности и оценка величины риска рождения детей с наследственной патологией в парах родителей, прежде всего из групп риска.

Ретроспективное консультирование проводится в случае рождения в семье больного ребёнка (есть пробанд); смысл – прогноз вероятности и оценка величины риска рождения больных детей в данной семье в перспективе.

Диагностика наследственных заболеваний

Пренатальная диагностика наследственных болезней – комплексная, быстроразвивающаяся область медицины, использующая ультразвуковую диагностику, хирургическую технику и лабораторные методы. Методы перинатальной диагностики можно разделить на три группы: просеивающие, неинвазивные, инвазивные (с последующей лабораторной диагностикой).

1. Просеивающие

К просеивающим лабораторным методам относят определение в сыворотке крови беременной веществ, получивших название сывороточных маркеров матери.

• α-фетопротеин (АФП)

Снижение АПФ – подозрение в развитии трисомий, повышение АПФ – подозрение в нарушении развития нервной трубки

• хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

Снижение ХГЧ – угроза выкидыша, повышение ХГЧ в сочетании со снижением АФП и ЕЗ – подозрение синдрома Дауна

• несвязанный эстриол

Низкая концентрация свободного эстриола в сочетании с высокими показателями бета-ХГЧ и альфа-ФП связана с повышенным риском задержки внутриутробного развития плода и осложнений третьего триместра беременности (преждевременной отслойки плаценты и преэклампсии).

• связанный с беременностью плазменный протеин А (РАРР-А)

2. Неинвазивные методы

Это методы обследования плода без оперативного вмешательства. В настоящее время к ним относится только УЗИ. УЗИ во время беременности является скрининговым методом обследования, т.е. оно проводится в обязательном порядке у каждой беременной женщины. Согласно приказу министерства здравоохранения РФ № 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» утверждено трехкратное скрининговое ультразвуковое исследование:

• первое в сроках от 10 до 14 недель;

• второе – от 20 до 24 недель;

• третье — от 32 до 34 недель

3. Инвазивные методы перинатальной диагностики

Это способы получения образцов клеток и тканей эмбриона, плода и провизорных органов (плацента, оболочки) с последующим изучением полученных материалов.

• Амниоцентез – это исследование, которое проводится путем прокола тонкой иглой брюшной стенки, матки и пузыря для взятия пробы околоплодных вод. Генетический амниоцентез — исследование хромосомного набора плода, он обычно проводится между 15-й и 20-й неделями.

• Кордоцентез – взятие крови из пуповины проводят с 20-й недели беременности. Процедуру осуществляют под контролем УЗИ. Образцы крови являются объектом для цитогенетических (культивируются лимфоциты), молекулярно-генетических и биохимических методов диагностики наследственных болезней.

• Хорион и плацентобиопсия применяют для получения небольшого количества ворсин хориона или кусочков плаценты в период с 8-й по 16-ю неделю беременности. Принципиальной разницы между показаниями к применению этих двух способов биопсии нет.

• Фетоскопия – (введение зонда и осмотр плода) при современной гибкой оптической технике не представляет больших трудностей. Однако метод визуального обследования плода для выявления врожденных пороков развития применяется только по особым показаниям. Он проводится на 18-19-й неделе беременности.

1. Клинико-генеалогический или метод сбора и анализа родословной

Выделяют пять основных типов наследования.

• Аутосомно-доминантный тип

• Аутосомно-рецессивный тип

• X - сцепленный рецессивный тип

• X - сцепленный доминантный тип

• Мультифакториальный (полигенный) тип

2. Цитогенетическое исследование

Может проводиться в двух варианта: исследование полового хроматина и исследование кариотипа клетки.

3. Биохимические методы

Биохимические методы могут быть использованы в ситуациях, когда необходимо осуществлять:

• диагностику болезней обмена веществ;

• дифференциальную диагностику схожих по фенотипу заболеваний;

• выявление гетерозиготных носителей;

• пренатальную диагностику (исследование амниотической жидкости, крови плода);

• проведение "скрининг" программ;

• контроль в процессе лечения больных

4. Иммунологические методы

Иммунологические методы применяются в тех случаях, когда имеет место подозрение на наследственные и приобретенные иммунодефицитные состояния: дис- и агаммаглобулинемия, атаксиятеангиэктазия, СПИД и др. Они позволяют выявлять антигенную несовместимость матери и плода, устанавливать отцовство, определять предрасположенность к болезням.

5. Молекулярно-генетические методы

В основе всех методов молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней лежит технология рекомбинантных ДНК или генная инженерия.

6. Популяционный метод

Популяционно-статистический метод позволяет изучать генетическую структуру популяции, ее генофонд, факторы и закономерности, обуславливающие его сохранения и его изменения при смене поколений. Изучение особенностей распространения наследственных болезней составляет основу прогнозирования состояния генофонда последующих поколений.

7. Близнецовый метод