диссертации / 114

21

Отличие СВР от сепсиса состоит в том, что сепсис является генерализованной внутрисосудистой инфекцией, для которой характерна бактериемия, в то время как на начальных стадиях патологического процесса при СВР инфекционный компонент может отсутствовать [23].

Наряду с тяжелыми инфекциями (пневмонии, бактериальный эндокардит,

менингит, пиелонефрит и др.), СВР может развиваться при неинфекционных заболеваниях (ишемия, геморрагический шок, ЦП, инфаркт миокарда, панкреатит,

ревматические и аутоиммунные заболевания и др.) [84].

Таким образом, СВР является универсальным клиническим синдромом и характеризуется неспецифичностью. СВР не является синонимом сепсиса, но может рассматриваться в качестве одного из звеньев развития сепсиса в дальнейшем [23].

При помощи критериев СВР среди больных ЦП можно с высокой степенью достоверности выделить пациентов с риском развития ИО, органной дисфункцией, неблагоприятным исходом и определить показания для госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии, оценить эффективность лечения [79, 85-90].

В механизмах формирования ПОН, вне зависимости от агрессивного фактора, ведущую роль играет наличие СВР [90], а ответная реакция макроорганизма на микробную инвазию лежит в развитии общего адаптационного синдрома (стресс-реакция) на микробную агрессию [91].

Патогенез органной дисфункции складывается из определенных последовательных действий (рис. 2). Вначале активизируется системное воспаление на фоне микробной инвазии, отмечается БТ из кишечника,

эндотоксинемия, затем следует активация инициирующих факторов (тромбоциты,

система комплемента, брадикинины, тучные клетки и др.). Происходит выброс большого количества вазоактивных веществ в кровь, возникают изменения в системе микроциркуляции (вазодилятация, повышение сосудистой проницаемости с дальнейшим снижением сосудистого тонуса, повреждением эндотелия сосудов). Также увеличивается высвобождение провоспалительных

22

цитокинов и активизируется противовоспалительный ответ. При СВР активизированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях. Повреждение микроциркулярного роста приводит к усилению ПОЛ, дальнейшему повреждению эндотелия,

активации тромбоцитов в месте повреждения. В результате процесс завершается нарушением тканевой перфузии, формированием микротромбозов с фокальными некрозами. Тканевые некрозы в дальнейшем способствуют повторной активации СВР, тем самым замыкается «порочный» круг прогрессирования СВР и ПОН

(рис.1) [23].

Системная вазодилятация Сепсис

Септический

шок

Кровотечения из ВРВП Острая почечная недостаточность

Гипотензия Системная воспалительная реакция

Рис. 1. Патогенез инфекционных осложнений у пациентов с ЦП

Как видно из схемы патогенеза развития системного воспаления и ПОН,

особое место занимает нарушение системы гемостаза. В запуске свертывания крови основную роль играет взаимодействие тканевого фактора, эндотелия сосудов и лейкоцитов [92]. В процессе гемокоагуляции происходит не только активация тромбоцитов и образование фибрина, но также активация эндотелия и лейкоцитов [93].

23

Антитромбины (АТБ) ‒ это ингибиторы сериновых протеаз, способные инактивировать тромбин, который синтезируется клетками печени. Кроме того,

АТБ обладают неожиданными свойствами: связывание их с гепариноподобными протеогликанами индуцирует образование простациклина [94]. Поскольку простациклин способен подавлять выработку цитокинов и активацию лейкоцитов,

то за счет этого эффекта АТБ могут подавлять адгезию лейкоцитов и тормозить повышение сосудистой проницаемости [95].

Другим противовоспалительным механизмом является конкурентное взаимодействие с токсинами, действующими на протеогликаны эндотелия [96].

Уровень АТБ при СВР и особенно при сепсисе падает довольно значительно ‒ до

50% нормы [95].

Протеин С ‒ это основной фактор профилактики тромбообразования в системе микроциркуляции [96]. Уровень протеина С значительно снижается у больных сепсисом [97].

Синдром ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) ‒ это состояние, наиболее часто сопровождающее СВР и сепсис [98]. Так, уже через несколько минут после начала воспалительного ответа в кровотоке появляются комплексы тромбин-антитромбин, Д-димеры и признаки угнетения фибринолиза [97].

Таким образом, имеется тесная связь между процессами воспаления и процессами гемокоагуляции. Как было показано выше, тромбообразование может инициировать воспалительный ответ и, наоборот, воспаление, особенно это касается СВР и сепсиса, приводит к выраженной активации процессов свертывания крови, вплоть до развития синдрома ДВС и ПОН в результате нарушения циркуляции крови в микрососудистом русле [99].

1.4. Клинические проявления инфекционных осложнений у больных циррозом печени

Инфекция при ЦП, как при любых других заболеваниях, проявляется общими клиническими синдромами, один из которых ‒ синдром интоксикации.

Синдром интоксикации является клиническим эквивалентом срочной адаптации организма в условиях микробной инвазии [100, 101]. При синдроме интоксикации

24

возникает избыточное накопление в организме эндотоксинов. Чаще всего у пациентов с ЦП интоксикация проявляется инверсией сна, снижением

(угнетением) уровня сознания, прогрессированием явлений печеночной энцефалопатии (ПЭ) вплоть до развития комы. Имеющееся нарушение сознания сопровождается нарастанием слабости, тошнотой, рвотой, тахикардией, сухостью слизистых оболочек, гипер- (гипо-) термией.

Однако нередко у пациентов с ЦП отмечается полное отсутствие симптомов бактериальной инфекции (лихорадки, озноба, лейкоцитоза) либо имеется слабая выраженность клинических проявлений, что при недостаточном внимании врача приводит к несвоевременной диагностике этих осложнений. В ряде случаев единственным проявлением ИО служит появление или усиление ПЭ.

Кроме этого, следует выделить группу риска развития ИО: пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями (ЖКК). Отмечено значительное увеличение эндотоксинемии и поступления эндотоксинов в портальный кровоток вследствие повышенного образования токсинов грамотрицательными бактериями в кишечнике. У пациентов данной группы преобладают симптомы интоксикации,

наблюдается усугубление проявлений ПЭ: обнаруживаются признаки ДВС-

синдрома, проявляющиеся тромбоцитопенией, коагулопатией потребления,

усилением тромбообразования [5].

Вклиническом анализе крови чаще выявляется лейкоцитоз (>12х103 мкл) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево за счет юных форм, токсическая зернистость лейкоцитов. Однако, несмотря на частое формирование у пациентов с ЦП гиперспленизма, наличие лейкопении (<4x103мкл), с появлением юных форм нейтрофилов и нарастанием ПЭ, должно настораживать в отношении развития инфекции.

Вбиохимическом анализе крови при возникновении ИО отмечено прогрессивное снижение белково-синтетической функции печени (снижение протромбинового индекса (ПТИ), альбумина), нарастание цифр Д-димеров,

повышение белков острой фазы: С-реактивный белок (СРБ), ревматоидного фактора

(РФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и др.).

25

1.4.1. Спонтанный бактериальный перитонит

СБП ‒ полиэтиологическое осложнение декомпенсированного ЦП с неблагоприятным прогнозом, когда в результате транслокации кишечной флоры на фоне СИБР происходит контаминация АЖ, сопровождающаяся воспалением брюшины, СВР с последующим развитием сепсиса и ПОН [102].

СБП, по данным литературы, развивается у 10-37% больных с ЦП. Чаще всего это пациенты с алкогольным ЦП (до 88%). Смертность от СПБ в последние годы составляет до 20-38% [103-105].

Причинами СБП чаще всего является БТ. Факторы риска развития СБП связаны с особенностями защитных свойств организма, патогенностью микроорганизмов и количеством бактерий [102]. Существенное значение для развития ИО имеет также низкий уровень белка в асцититческой жидкости

(АЖ<0,15 г/л), повышение содержания билирубина в плазме крови более 3,2 мг%

и концентрация тромбоцитов менее 98х103 мкл [106]. Большинство экспертов считают низкий уровень белка АЖ наиболее значимым фактором риска развития первого случая СБП. Немаловажную роль в развитии СБР играет уменьшение транзита кишечного содержимого и усиление эндотоксинемии, снижение местного и гуморального иммунитета и свободное проникновению живых микроорганизмов и/или их эндотоксинов в лимфатические сосуды брыжейки

[107-109].

Микроорганизмы, чаще всего вызывающие СБП у больных ЦП, являются грамотрицательными бактериями (E. coli, Klebsiella spp.), которые определяются более чем в 50% случаев. Среди микроорганизмов, чаще всего вызывающих СПБ,

выделяют пневмококки, стрептококки и другие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы [110-113].

К основным клиническим проявлениям СБП относят следующие: разлитая абдоминальная боль различной интенсивности, лихорадка, рвота, диарея,

признаки пареза кишечника, быстро нарастающая ПЭ и гепаторенальный синдром (ГРС). При появлении и/или нарастании данных симптомов проводят исследования общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи.

26

Около 30% больных ЦП с наличием СБП не имеют четких клинических проявлений заболевания [102, 110].

Выделяют различные варианты СБП: культуропозитивный нейтрофильный асцит с содержанием полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) >250 мм³ и

положительными результатами посева АЖ, культуронегативный нейтрофильный СБП ‒ АЖ содержит более 250 ПЯЛ/мм³ и отрицательные результаты посева;

культуропозитивный асцит с низким содержанием ПЯЛ <250 мм³ и

положительными результатами посева [102, 110]. Наличие в АЖ более 250

ПЯЛ/мм³ является признаком СБП [119, 110].

Необходимо проводить диагностический парацентез с обязательным исследованием АЖ, включая:

1.оценку цитоза (прежде всего содержание ПЯЛ),

2.биохимический анализ (АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназа (ЛДГ),

глюкоза, СРБ, белок, альбумин),

3.посев на питательные среды с определением чувствительности к антибактериальным препаратам (АБ-терапия)

Данный метод обладает высокой диагностической эффективностью и низкими рисками развития осложнений.

Из осложнений парацентеза следует отметить: гемоперитонеум, гематомы передней брюшной стенки, перфорацию висцеральных органов, развитие местных инфекций и перитонита. Проведение парацентеза под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости является более надежным способом и минимизирует риски осложнений. Также при УЗИ можно выявить нити фибрина и взвесь в АЖ [114-118].

1.4.2. Пневмонии у пациентов с циррозом печени

Среди бактериальных инфекций у больных ЦП пневмония занимает второе после СБП место и встречается у 18,5% больных [125].

Причиной повышенной заболеваемости пневмонией и ее тяжелого течения с частым летальным исходом у пациентов ЦП могут быть снижение иммунитета

27

(нарушение фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов, функции реснитчатого эпителия и миграции лейкоцитов в легкие) [126], а также различные нарушения функций легких. При исследовании функции внешнего дыхания

(ФВД) у больных декомпенсированным ЦП по сравнению со здоровыми людьми выявлено снижение жизненной емкости легких (ЖЭЛ), общего объема легких

(ООЛ) и мертвого пространства. Степень снижения дыхательных объемов коррелирует с наличием асцита, ВРВП, содержанием альбумина в сыворотки

[127]. В 6% случаев у больных ЦП, осложненных асцитом, развивается правосторонний гидроторакс, что приводит к формированию рестриктивного типа дыхания. После эвакуации АЖ нарушения значительно уменьшаются, однако показатели дыхательных объемов не достигают нормы, что может привести к развитию обструктивного типа дыхания вследствие сопутствующей легочной патологии, а также нарушений функции дыхательных мышц [128-130].

Среди умерших больных ЦП в стационаре в 14% случаев причиной смерти является пневмония, что составляет 1,5% в спектре причин летальности у больных алкогольным ЦП [131].

Пневмония у пациентов с ЦП на фоне ХАИ нередко имеет нетипичное течение, часто отсутствуют патологические признаки при аускультации [132].

Нередко пневмонии у пациентов с ЦП вызываются бактериями рода pneumococcus, а также другими патогенными микроорганизмами (Haemophilus influenzae, род Кlebsiella, Micoplasma ) [133].

Среди механизмов, ведущих к развитию пневмоний у лиц,

злоупотребляющих алкоголем, называют также нарушение рвотного рефлекса,

вследствие чего происходит аспирация бактерий ротоглоточной области [134].

При исследовании возможных неблагоприятных факторов, влияющих на развитие и течение внебольничной пневмонии, было установлено, что наиболее значимым из них для пациентов среднего возраста является алкоголь. Так, у

больных с ХАИ чаще встречаются пневмонии, вызванные грамотрицательными бактериями, а при исследовании культуры, высеянной из глотки, чаще выявлялись Candida albicans, Staphylococcus aureus. Отмечено, что пневмонии у

28

лиц с ХАИ и сопутствующей патологией протекают с более тяжелой клинической симптоматикой и продолжительностью заболевания, часто в воспалительный процесс вовлекаются несколько долей легких, имеется склонность к медленному разрешению инфильтративного процесса в легких, выявляется плевральный выпот; требуется более длительное применение а/б терапии [133].

У 22,5% больных с ЦП и пневмонией развиваются такие осложнения, как эмпиема плевры, СБП, септический артрит, менингит [135].

Для диагностики пневмонии у пациентов с ЦП следует проводить рентгенологическое исследование органов грудной клетки. При наличии кашля обязательно делается бактериологическое исследование, а также бронхоскопия с последующим бактериологическим и цитологическим исследованиями бронхиальных смывов и мокроты.

1.4.3. Бактериальная эмпиема плевры

Бактериальная эмпиема плевры (БЭП) развивается у пациентов с ЦП и гидротораксом. В основе формирования этого ИО лежит БТ, как при СБП, и

инфицирование вследствие проникновения АЖ из брюшной полости в плевральную через дефекты в диафрагме, т.е. развитие вторичной инфекции при наличии СБП. Также следует учитывать возможность гематогенного пути инфицирования вследствие функционирования портосистемных анастомозов и гепатопульмонального синдрома (ГПС) [137].

Для диагностики БЭП проводится торакоцентез с исследованием плевральной жидкости:

1.цитология,

2.биохимический анализ (белок, альбумин, ЛДГ, амилаза, глюкоза, СРБ),

3.бактериологическое исследование.

При положительных результатах посевов, а также при наличии ПЯЛ >250 мм³ или при отрицательном посеве, но ПЯЛ > 500 мм³ и отсутствии клинико-рентгенологических признаков пневмонии рассматривается диагноз БЭП

[137, 138].

29

1.4.4. Инфекции мочевыводящих путей и хронический пиелонефрит у пациентов с циррозом печени

По данным литературы, инфекции мочевыводящих путей и хронический пиелонефрит встречаются в 12-29% у пациентов с ЦП [139] и являются достаточно частым осложнением. Особенно велик риск развития данных ИО у пациентов после проведения катетеризации мочевого пузыря и у больных женского пола вследствие физиологических особенностей. Чаще всего инфекции ассоциированы с грамотрицательной флорой (70-80%). Однако назначение с профилактической целью АБ привело к возникновению инфекций, связанных с грамположительными бактериями, почти в 53% [140-143].

У больных ЦП инфекции мочевыводящих путей и хронический пиелонефрит часто протекают бессимптомно и проявляются бактериурией [143, 144].

Механизмы развития данных инфекций связаны с наличием асцита, сохранением остаточного объема мочи, мочеточниковыми рефлюксами и пузырной дисфункцией [145, 146].

В клинической картине при обострении пиелонефрита преобладают дизурические явления, ноющие боли в поясничной области, гипертермия до 38 С.

Для диагностики пиелонефрита необходимо провести общий анализ крови с целью выявления лейкоцитоза, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко,

бактериологическое исследование мочи, УЗИ почек и мочевого пузыря.

1.4.5. Инфекционный эндокардит у больных циррозом печени

Инфекционный эндокардит (ИЭ), по данным литературы, является редким осложнением ЦП [147]. Предрасполагающими факторами развития ИЭ у пациентов с ЦП могут быть различные инвазивные манипуляции, протезирование клапанов сердца, наличие клапанных пороков [148].

Микроорганизмы, наиболее часто вызывающие ИЭ ‒ грамположительная флора (рода staphylococcus и streptococcus). Однако у пациентов с ЦП описаны случаи развития ИЭ, ассоциированного с грамотрицательной флорой [149].

ИЭ может быть эпизодом поражения сердца в картине сепсиса (весьма редко в наши дни) или, что наблюдается чаще всего, самостоятельным поражением, а

30

также, в меньшем количестве случаев ‒ составляющей генерализованного инфекционного процесса.

Клиническая картина характеризуется наличием длительной лихорадки,

нарастающей слабостью, прогрессированием ПЭ. Наблюдаются изменения аускультативной картины ‒ появление шумов в сердце.

Для диагностики широко используются диагностические критерии Durack (табл. 1) [197].

Таблица 1. Критерии диагностики инфекционного эндокардита

Большие критерии

1.Положительная гемокультура из 2-х посевов.

2.Рост типичных для инфекционного эндокардита микроорганизмов.

3.Признаки патологии эндокарда при эхокардиографии – вегетации на клапанах и подклапанных структурах, наличие клапанной регургитации,

абсцессов клапанов.

Малые критерии

Предшествующие заболевания сердца или внутривенное введение наркотических препаратов.

Лихорадка свыше 40°С.

Васкулиты, иммунологические феномены, артериальные эмболии, эмболии легочной артерии при трехстворчатом эндокардите.

1.4.6. Инфекции мягких тканей у больных циррозом печени

Инфекции мягких тканей и кожных покровов встречаются у 2-11% больных ЦП

[150]. Чаще всего инфекции мягких тканей вызываются грамположительными бактериями (рода staphylococcus и streptococcus) [150, 151]. Но у пациентов с ЦП высок риск развития инфекции, вызванной грамотрицательной флорой, как следствие БТ и/или эндотоксинемии после инвазивных манипуляций

(эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), фиброколоноскопия (ФКС) и др.) [152, 151].

В литературе описаны инфекции мягких тканей, нижних конечностей,

геморрагические буллы, язвы кожных покровов, абсцессы кожи и др. В 81%