4006172

4006172-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006172A[]

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION Превращение а. ДЕЛЬТА.@5-стероид до 7-кето-. Дельта-5-стероид давно известен в литературе по стероидам как желательное средство для получения промежуточных соединений, которые затем превращаются во многие другие фармацевтически полезные стероиды. Например, холестеринацетат превращается в 7-кетохолестерилацетат. См. Dauben, et al. Дж. Орг. хим. 34, 3587 (1969). Промежуточный 7-кетохолестерил затем превращается в холеста-5,7-диен-3-ол 3-ацетат (провитамин D3), см. Dauben, et al. Дж. Орг. хим. 36, 3277 (1971). Затем провитамин D3 преобразуют в витамин D3 способами, хорошо известными специалистам в данной области. The transformation of a . DELTA.@5 -steroid to a 7-keto-. DELTA.@5 -steroid has long been known in the steroid literature as a desirable means for the preparation of intermediates which are then converted to many other pharmaceutically useful steroids. For example, cholesteryl acetate is transformed to 7-ketocholesteryl acetate. See Dauben, et al. J. Org. Chem. 34, 3587 (1969). The intermediate 7-ketocholesteryl is then converted to cholesta-5,7-diene-3-ol 3-acetate (provitamin D3) see Dauben, et al. J. Org. Chem. 36, 3277 (1971). Provitamin D3 is then converted to Vitamin D3 by methods well known to those skilled in the art. Аналогичным образом диацетат 17α-метил-андроста-5-ен-7-он-3β,17β-диола образуется при окислении 17α-метил-андроста-5-ен-3. β, 17β-диолдиацетат. Затем диацетат 17α-метил-андроста-5-ен-7-он-3β,17β-диола превращается в калустерон (7β,17α-диметилтестостерон), полезный анаболический агент и ингибитор гонадотропина. См. патент США. № 3 654 320. Similarly 17.alpha.-methyl-androsta-5-ene-7-one-3.beta.,17.beta.-diol diacetate is formed by the oxidation of 17.alpha.-methyl-androsta-5-ene-3.beta.,17.beta.-diol diacetate. 17.alpha.-Methyl-androsta-5-ene-7-one-3.beta.,17.beta.-diol diacetate is then converted to calusterone (7.beta.,17.alpha.-dimethyltestosterone) a useful anabolic agent and gonadatropin inhibitor. See U.S. Pat. No. 3,654,320. Известны способы окисления. DELTA.@5-стероиды в 7-кето-. DELTA.@5-стероиды включают хромат натрия в сочетании с уксусным ангидридом и уксусной кислотой, но это требует длительного времени реакции и образования нежелательных побочных продуктов. Также использовался трет-бутилхромат, но это опасный реагент, и его лучше избегать. Известно, что биспиридин триоксид хрома обеспечивает чистое окисление, но опять же время реакции велико и требуются большие избытки хромового реагента. Короче говоря, имеющиеся методы окисления либо опасны, требуют много времени, либо неудобны в использовании. The known methods for oxidizing . DELTA.@5 -steroids to 7-keto-. DELTA.@5 -steroids include sodium chromate in conjunction with acetic anhydride and acetic acid but this demands long reaction time and undesirable by-products are formed. t-Butyl chromate has also been used but this is a hazardous reagent and is best avoided. Bispyridine chromium trioxide is known to achieve the oxidation cleanly, but again reaction times are long and large excesses of chromium reagent are required. In short the oxidation methods available are either hazardous, time consuming or inconvenient in their use. Комплекс триоксид хрома-пиразол описан как реагент для окисления спиртов. См. Corey and Fleet, Tetrahedyron Letters 4499 (1973). A chromiun trioxide-pyrazole complex has been described as a reagent for the oxidation of alcohols. See Corey and Fleet, Tetrahedyron Letters 4499 (1973). Было сделано неожиданное открытие, что комплекс триоксид хрома-пиразол служит эффективным окислителем для аллильного окисления . ДЕЛЬТА.@5 -стероид. Это окисление лучше всего происходит при низких температурах в течение нескольких часов. Обработка проста, и пиразол легко извлекается. The surprising discovery has been made that a chromium trioxide-pyrazole complex serves as an efficient oxidizing agent for the allylic oxidation of a . DELTA.@5 -steroid. This oxidation is accomplished best at low temperatures in a few hours. The work-up is simple and the pyrazole is readily recovered. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION Раскрыт усовершенствованный химический способ получения стероида формулы ##STR1##, где R1 представляет собой водород, алканоилокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или бензоилокси, где R3 представляет собой алканоил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или бензоил; R17.альфа. представляет собой водород или метил и R17β. представляет собой ##STR2## гидрокси или ацетокси, где R25 представляет собой водород, алканоил с числом атомов углерода от 1 до 6 или бензоил при условии, что (1) когда R17. представляет собой водород, R17.бета. является ##STR3##, где R25 определен выше и (2) когда R17.alpha. представляет собой метил, R17.бета. представляет собой гидрокси или ацетокси, где соединение формулы ##STR4## где R1, R3, R17.альфа. и R17.бета. определены выше, окисляется в положении С-7 окислителем с последующей экстракцией и очисткой, где улучшение включает использование комплекса триоксида хрома и замещенного пиразола формулы ##STR5## в качестве окислителя, где RA и RB могут быть одинаковыми или разными и представляют собой водород, метил или фенил. Disclosed is an improved chemical process for the production of a steroid of the formula ##STR1## where R1 is hydrogen, alkanoyloxy of 1 thru 6 carbon atoms or benzoyloxy, where R3 is alkanoyl of 1 thru 6 carbon atoms or benzoyl; R17.alpha. is hydrogen or methyl and R17.beta. is ##STR2## hydroxy or acetoxy where R25 is hydrogen, alkanoyl of 1 thru 6 carbon atoms or benzoyl with the provisos that (1) when R17.alpha. is hydrogen, R17.beta. is ##STR3## where R25 is defined above and (2) when R17.alpha. is methyl, R17.beta. is hydroxy or acetoxy, where a compound of the formula ##STR4## where R1, R3, R17.alpha. and R17.beta. are defined above is oxidized at the C-7 position by an oxidizing agent followed by extraction and purification where the improvement comprises using a complex of chromium trioxide and a substituted pyrazole of the formula ##STR5## as the oxidizing agent where RA and RB can be the same or different and are hydrogen, methyl or phenyl. Предпочтительно, чтобы окислителем был 3,5-диметилпиразолтриоксид хрома. It is preferred that the oxidizing agent be 3,5-dimethylpyrazole chromium trioxide. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Усовершенствованный химический процесс по данному изобретению очень полезен для получения 7-кето-. DELTA.5 -стероиды формулы I, которые являются промежуточными продуктами, используемыми в производстве различных фармацевтических препаратов. Например, 7-кетохолестерилацетат (п. 4) превращается в витамин D3. См. Dauben, et al. Дж. Орг. хим. 34, 3587 (1969) и J. Org. хим. 36, 3277 (1971). Кроме того, диацетат 17α-метил-андроста-5-ен-7-он-3β,17β-диола (п.10) превращают в калустерон. См. патент США. № 3 654 320. The improved chemical process of this invention is very useful in producing 7-keto-. DELTA.@5 -steroids within the scope of formula I which are intermediates useful in production of various pharmaceuticals. For example, 7-ketocholesteryl acetate (claim 4) is transformed to Vitamin D3. See Dauben, et al. J. Org. Chem. 34, 3587 (1969) and J. Org. Chem. 36, 3277 (1971). Additionally 17.alpha.-methyl-androsta-5-ene-7-one-3.beta.,17.beta.-diol diacetate (claim 10) is transformed to calusterone. See U.S. Pat. No. 3,654,320. Усовершенствованный способ по настоящему изобретению осуществляют, как описано ниже. The improved process of the present invention is performed as described below. Окислитель триоксид хрома-пиразол получают добавлением пиразола к суспензии равного молярного количества триоксида хрома в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ или бензол. Предпочтительно, чтобы растворителем был метиленхлорид. Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре от -40°С до 40°С. Предпочтительно, чтобы температура находилась в диапазоне от -25 до -15°С. После перемешивания раствора окислителя в течение примерно 15 минут добавляют стероид и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции, что определяется с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии). Время реакции может составлять от получаса до примерно 24 часов, но обычно оно находится в диапазоне 2-6 часов. Реакционную смесь перемешивают предпочтительно в диапазоне температур от -25 до -15°С. Хотя окисление а. ДЕЛЬТА.@5-стероид к соответствующему 7-кето-. ДЕЛЬТА.@5-стероид легко протекает при комнатной температуре, требуется меньше комплекса триоксид хрома-пиразол, если реакцию проводят в интервале температур от -25°С до -15°С. The chromium trioxide-pyrazole oxidant is prepared by adding the pyrazole to a suspension of an equal molar quantity of chromium trioxide in a solvent such as methylene chloride, chloroform or benzene. It is preferred that the solvent be methylene chloride. The mixture is stirred for 15 minutes at a temperature of -40 DEG to 40 DEG. It is preferred that the temperature be in the range of -25 DEG to -15 DEG. After the solution of the oxidant is stirred for about 15 minutes, the steroid is added and the reaction mixture stirred until the reaction is complete as measured by TLC (thin-layer chromatography). The reaction time may be as short as one-half hour or up to about 24 hours but usually is in the range of 2-6 hours. The reaction mixture is stirred preferably in a temperature range of -25 DEG to -15 DEG. Although the oxidation of a . DELTA.@5 -steroid to the corresponding 7-keto-. DELTA.@5 -steroid proceeds readily at room temperature, less chromium trioxide-pyrazole complex is required if the reaction is conducted in the temperature range of -25 DEG to -15 DEG. После завершения реакции по данным ТСХ проводят обработку таким образом, чтобы можно было выделить пиразол. Это позволяет повторно использовать пиразол, что является преимуществом в производственном процессе. Обработку удобнее всего проводить путем перемешивания реакционной смеси окисления с основным раствором (гидроксид натрия). Это вызывает разложение комплекса триоксид хрома-пиразол с растворением солей хрома в водной фазе и пиразола и стероида в органическом слое. Затем пиразол и стероид разделяют обычным способом кислотной экстракцией пиразола. Пиразол извлекают путем подщелачивания кислого экстракта с использованием обычных методов. Стероид очищают способами, хорошо известными специалистам в данной области. Following completion of the reaction as measured by TLC, the work-up is conducted in a manner that allows for the isolation of the pyrazole. This permits recycling of the pyrazole, an advantage in a manufacturing process. The work-up is most conveniently done by stirring the oxidation reaction mixture with a basic solution (sodium hydroxide). This causes decomposition of the chromium trioxide-pyrazole complex with the chromium salts dissolving in the aqueous phase and the pyrazole and steroid in the organic layer. The pyrazole and the steroid are then separated in a routine fashion by acid extraction of the pyrazole. The pyrazole is recovered by basification of the acidic extract using conventional techniques. The steroid is purified by means well known to those skilled in the art. Соединения формулы I, полученные усовершенствованным способом по настоящему изобретению, имеют различные замещения R1, R3, R17α, R17β, RA и RB, как определено ранее. Примерами алканоилокси с 1-6 атомами углерода являются формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси и их изомеры. Примерами алканоила с 1-6 атомами углерода являются формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и их изомеры. The compounds of formula I produced by the improved process of the present invention have varying substitution of R1, R3, R17.alpha., R17.beta., RA and RB as defined previously. Examples of alkanoyloxy of 1 thru 6 carbon atoms are formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy and isomers thereof. Examples of alkanoyl of 1 thru 6 carbon atoms are formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and isomers thereof. Изобретение можно лучше понять из следующих примеров. The invention may be better understood from the following examples. Все температуры указаны в градусах по Цельсию. All temperatures are in degrees centigrade. Солевой раствор относится к водному насыщенному раствору хлорида натрия. Saline refers to an aqueous saturated sodium chloride solution. ЯМР относится к ядерному магнитному резонансу. NMR refers to nuclear magnetic resonance. Спектры ЯМР записаны на спектрофотометре Varian A-60 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. NMR spectra are recorded on a Varian A-60 spectrophotometer with tetramethylsilane as an internal standard. Температуры плавления определяют на приборе для определения температуры плавления Томаса-Гувера. Melting points are determined on a Thomas-Hoover melting point apparatus. Препарат 1 - Стигмастерил бензоат Preparation 1 - Stigmasteryl Benzoate (Формула II; R1 и R17.альфа представляют собой водород, R3 представляет собой бензоил и R17.бета. представляет собой ##STR6## (Formula II; R1 and R17.alpha. are hydrogen, R3 is benzoyl and R17.beta. is ##STR6## Стигмастерол (250 г) растворяют в теплом (45-60°С) пиридине (350 мл). К перемешиваемому раствору стигмастерола в пиридине по каплям добавляют бензоилхлорид (100 мл). Полученную смесь перемешивают 1 час и затем выливают в 2000 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают водой. Кристаллы растворяют в теплом (45—60°) хлороформе, промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем раствор концентрируют до объема 750 мл и затем добавляют 750 мл метанола. Стигмастерилбензоат кристаллизуется и после охлаждения фильтруется с получением 305 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 158 ГРАД-160 ГРАД. Stigmasterol (250 g) is dissolved in warm (45 DEG-60 DEG) pyridine (350 ml). Benzoyl chloride (100 ml) is added dropwise to the stirred solution of stigmasterol in pyridine. The resulting mixture is stirred for 1 hour and then poured into 2000 ml of water. The precipitated crystals are filtered and washed with water. The crystals are dissolved in warm (45 DEG-60 DEG) chloroform, washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate. The solution is then concentrated to a volume of 750 ml and then 750 ml of methanol is added. Stigmasteryl benzoate crystallizes and after cooling is filtered to give 305 g of the title compound m.p. 158 DEG-160 DEG. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 7-кетостигмастерил бензоат 7-Ketostigmasteryl Benzoate (Формула I: R1 и R17α представляют собой водород, R3 представляет собой бензоил, R17β представляет собой ##STR7## RA и RB представляет собой метил). (Formula I: R1 and R17.alpha. are hydrogen, R3 is benzoyl, R17.beta. is ##STR7## RA and RB are methyl). Триоксид хрома (6,25 г) перемешивают в метиленхлориде (50 мл) при -20oС. К суспензии триоксида хрома добавляют 3,5-диметилпиразол (5,6 г). После 15-минутного перемешивания добавляют стигмастерилбензоат (приготовление 1) и смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре от -20 до -10oC. Затем добавляют гидроксид натрия (25 мл 5 н.) и смесь перемешивают в течение примерно 1 часа при 0oC. Затем фазы разделяют. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой, солевым раствором, сушат и концентрируют, получая кристаллический остаток. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из циклогексана, получая указанное в заголовке соединение. т.пл. 171 ДЭГ-172 ДЭГ; ЯМР (CDCl3 -- 1% ТМС). дельта. 0.71, 1.25, 5.13, 5.75, 7.5 и 8.03. Chromium trioxide (6.25 g) is stirred in methylene chloride (50 ml) at -20 DEG. 3,5-Dimethylpyrazole (5.6 g) is added to the chromium trioxide suspension. After 15 minutes of stirring, stigmasteryl benzoate (Preparation 1) is added and the mixture stirred for 4 hours at -20 DEG to -10 DEG. Sodium hydroxide (25 ml 5N) is then added and the mixture stirred for about 1 hour at 0 DEG. The phases are then separated. The organic layer is washed with dilute hyrochloric acid, saline, dried, and concentrated to yield a crystalline residue. The crystalline residue is recrystallized from cyclohexane to give the title compound. m.p. 171 DEG-172 DEG; NMR (CDCl3 -- 1% TMS).delta. 0.71, 1.25, 5.13, 5.75, 7.5 and 8.03. Следуя процедуре примера 1, но заменив . ДЕЛЬТА.@5-стероиды колонки А для стигмастерилбензоата получают соответствующий 7-кето-. DELTA.@5 -стероидные продукты Колонки B.____________________________________________________________________________ РЕАКТИВ (Кол. A) ПРОДУКТ (Цв. Б)Пример . ДЕЛЬТА.@5-Стероид 7-Кето-. DELTA.@5-Steroid____________________________________________________________________________2 холестерилацетат 7-кетохолестерилацетат3 1α,3β-дигидрокси-. ДЕЛЬТА.@5-1α,3β-дигидрокси-. ДЕЛЬТА.@5-холестадиол-7-кетохолестадиол-дибензоат дибензоат4 1α,3β,25-тригидрокси-<1α,3β, 25-тригидрокси-. ДЕЛЬТА.@5 - . ДЕЛЬТА.@5-холестатриол-7-кетохолестатриол-триацетат триацетат5 1α,3β,25-тригидрокси-<1α,3β, 25-тригидрокси-. ДЕЛЬТА.@5 - . ДЕЛЬТА. 5-холестатриол-1,3-7-кетохолестатриол-дибензоат 1,3-дибензоат 6 3β,25-дигидрокси-. ДЕЛЬТА.5-3β,25-дигидрокси-. ДЕЛЬТА.@5-холестадиол-7-кетохолестадиол-диацетат диацетат 7 3β,25-дигидрокси-. Following the procedure of Example 1 but substituting the . DELTA.@5 -steroids of Column A for stigmasteryl benzoate there are obtained the corresponding 7-keto-. DELTA.@5 -steroid products of Column B.__________________________________________________________________________ REACTANT (Col. A) PRODUCT (Col. B)Example . DELTA.@5 -Steroid 7-Keto-. DELTA.@5 -Steroid__________________________________________________________________________2 cholesteryl acetate 7-ketocholesteryl acetate3 1.alpha.,3.beta.-dihydroxy-. DELTA.@5 - 1.alpha.,3.beta.-dihydroxy-. DELTA.@5 - cholestadiol- 7-ketocholestadiol- dibenzoate dibenzoate4 1.alpha.,3.beta.,25-trihydroxy- 1.alpha.,3.beta.,25-trihydroxy-. DELTA.@5 - . DELTA.@5 -cholestatriol- 7-ketocholestatriol- triacetate triacetate5 1.alpha.,3.beta.,25-trihydroxy- 1.alpha.,3.beta.,25-trihydroxy-. DELTA.@5 - . DELTA.@5 -cholestatriol-1,3- 7-ketocholestatriol- dibenzoate 1,3-dibenzoate6 3.beta.,25-dihydroxy-. DELTA.@5 - 3.beta.,25-dihydroxy-. DELTA.@5 - cholestadiol- 7-ketocholestadiol- diacetate diacetate7 3.beta.,25-dihydroxy-. ДЕЛЬТА.5-3β,25-дигидрокси-. DELTA.@5-холестадиол-3-ацетат 7-кетохолестадиол-3-ацетат8 17.альфа.-метил-андроста- 17.альфа.-метил-андроста - 5-ен-3β,17β.- 5-ен-7-он-3β,17β.- диол-диацетат диол-диацетат<tb >9 17.альфа.-метил-андроста- 17.альфа.-метил-андроста-5-ен-3.бета., 17.бета.-5-ен-7-он -3.бета., 17.бета.- диол-3-ацетат диол-3-ацетат__________________________________________________________________________ DELTA.@5 - 3.beta.,25-dihydroxy-. DELTA.@5 - cholestadiol-3-acetate 7-ketocholestadiol-3- acetate8 17.alpha.-methyl-androsta- 17.alpha.-methyl-androsta- 5-ene-3.beta.,17.beta.- 5-ene-7-one-3.beta.,17.beta.- diol-diacetate diol-diacetate9 17.alpha.-methyl-androsta- 17.alpha.-methyl-androsta- 5-ene-3.beta.,17.beta.- 5-ene-7-one-3.beta.,17.beta.- diol-3-acetate diol-3-acetate__________________________________________________________________________ Реагенты колонки А либо известны специалистам в данной области, либо могут быть легко получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, из соединений, известных специалистам в данной области. The reactants of Column A are either known to those skilled in the art or can readily be prepared by methods well known to those skilled in the art from compounds known to those skilled in the art.

Please, introduce the following text in the box below Correction Editorclose Original text: English Translation: Russian

Select words from original text Provide better translation for these words

Correct the proposed translation (optional) SubmitCancel