ИздательствоСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет ISBN978-5-907065-27-7Год2018Страниц28Уровень образованияОрдинатура, Специалитет. Нейрогуморальная регуляция менструального цикла

Биологические эффекты андрогенов:

Задерживают в организме Na и Cl, снижают выделение мочевины;

Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей;

Влияют на гемопоэз, увеличивая количество эритроцитов и гемоглобина;

Способствуют росту волос в подмышечных впадинах и на лобке, а также развития клитора и больших половых губ;

Анаболический эффект (усиливают синтез белка тканями);

Снижают порог чувствительности в центре удовольствия (формируют ор-

газм);

Антигонадотропный эффект – избыток андрогенов блокирует выделение гонадотропинов, что вызывает ановуляцию;

Вирильный эффект – в больших дозах вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, появление акне.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР-1 и ИПФР-2). В процессе овуляции определенную роль играют простагландины

(F2a и Е2), а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется прин-

ципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни, блокируя их активность.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают "длинную", "короткую" и "ультракороткую" петли. "Длинная" петля – воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. "Короткая" петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом, "ультракороткая" – связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые под действием электрических стимулов осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов.

Пептидные гормоны, участвующие в регуляции менструального цикла

Релаксин – белковый гормон, который в основном синтезируется в желтом теле яичника, а также в плаценте и в эндометрии матки при беременности. Он участвует в регуляциии процессов роста и созревания фолликулов и способствует разрыву оболочки фолликула при овуляции, контролирует имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий, оказывает влияние на рост беременной матки и плода, участвует в механизмах регуляции родов, обеспечивает развитие молочных желез и регулирует лактацию.

20

Инсулиноподобные факторы роста (ИПФР) 1-го и 2-го типов синтезиру-

ются под влиянием СТГ в клетках печени и гранулёзе. Их уровень в сыворотке крови остается постоянным в течение всего менструального цикла, а в фолликулярной жидкости – повышается до момента овуляции. В зрелом фолликуле ИПФР-1 увеличивает индуцированное ЛГ образование прогестерона в гранулёзных клетках. После овуляции ИПФР-1 образуется в лютеинизованих гранулёзных клетках и действует как аутокринный регулятор, усиливает индуцированную ЛГ пролиферацию гранулёзных клеток. ИПФР потенцируют действие гонадотропинов, имеют выраженный митогенный эффект. ИПФР-1 участвует в синтезе эстрадиола. В клетках гранулёзы ИПФР-1 усиливает стимулирующее влияние ФСГ на митоз, активность ароматазы и образования ингибина.

Ингибины – вещества белковой природы, образующиеся в гранулезных клетках фолликулов. Известно два типа ингибинов – А и В. Их образование увеличевается под действием ФСГ. Ингибины подавляют секрецию ФСГ, уменьшают количество рецепторов к ГнРГ в клетках аденогипофиза, стимулируют деградацию гонадотропинов.

«Антимюллеров» гормон образуется в гранулезных клетках растущих фолликулов. Он подавляет привлечение других фолликулов в растущий пул и сдерживает преждевременный рост растущих фолликулов. Является маркером яичникового резерва женщины.

Активины образуются в различных тканях организма (гонады, плацента, гипофиз и др.). Они увеличивают количество рецепторов к ФСГ в клетках фолликулов, увеличивают секрецию ФСГ, повышают активность ароматазы, подавляют образование прогестерона в гранулезных клетках перед овуляцией, увеличивают число рецепторов к ГнРГ в клетках аденогипофиза.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции представлен чувствительными к стероидным половым гормонам органами-мишенями: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Стероидные гормоны яичников влияют на обменные процессы в органах и тканях, имеющих специфические рецепторы. Эти рецепторы могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Цитоплазматические рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону. Стероиды проникают

вклетки-мишени, связываясь со специфическими цитозол-рецепторами – соответственно к эстрогенам, прогестерону, тестостерону. Образовавшийся комплекс транслоцируется в ядро клетки, где, соединяясь с хроматином, обеспечивает синтез специфических тканевых белков через транскрипцию мРНК. Также

врегуляции принимает участие внутриклеточный медиатор цАМФ и специфические белки – протеинкиназы. Наиболее выраженные изменения под влиянием половых стероидов происходят в эндометрии.

Матка состоит из наружного (серозного) покрова, миометрия и эндометрия. Эндометрий морфологически состоит из двух слоев: базального и функционального. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не изменяется. Функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и мор-

21

ей. Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального

(поверхностного) слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый в этот период, обеспечивает восстановление функционального слоя. В эндометрии в течение менструального цикла происходят следующие изменения: десквамация и отторжение функционального слоя, регенерация, фаза пролиферации и фаза секреции.

Трансформация эндометрия происходит под влиянием стероидных гормонов: фаза пролиферации – под преимущественным действием эстрогенов, фаза секреции – под влиянием прогестерона и эстрогенов.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулярной фазе в яичниках) продолжается в среднем 12–14 дней, начиная с 5-го дня цикла. Она состоит из трех стадий: ранней (5–7-й день), средней (8–10-й день) и поздней (10–14-й день). В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью.

В ранней стадии пролиферации железы прямые, цилиндрический эпителий низкий, ядра расположены у основания клеток. Строма состоит из веретенообразных клеток. В клетках желез и стромы единичные митозы. В средней стадии железы становятся более извитыми, повышается митотическая активность, как в клетках желез, так и в строме. В поздней стадии железистый эпителий становится многорядным, ядра клеток находятся на разном уровне, просвет желез расширяется. Толщина функционального слоя эндометрия увеличивается с 1– 2 мм в фазе десквамации до 10 мм к концу пролиферации.

Фаза секреции (лютеиновая фаза в яичниках) связана с активностью желтого тела и продолжается 14 дней. В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

Фаза секреции состоит из трех стадий: ранней (15–18-й день), средней (19– 24-й день) и поздней (25–28-й день). В раннюю стадию эпителиальными клетками начинает продуцироваться гликоген, который скапливается в базальных вакуолях и оттесняет ядра к центру клеток.

Активность секреции становится наивысшей на 20–21-й день менструального цикла. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения. Функциональный слой отчетливо делится на компактный и спонгиозный. Железы становятся извитыми. Отмечается резкая васкуляризация стромы – спиральные артерии функционального слоя извиты, образуют "клубки", вены расширены. Капилляры компактного слоя расширяются и образуют синусоиды. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20–22-й день (6–8-й день

22

после овуляции) 28-дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Гормональная регуляция менструального цикла (Баисова Б.И. - 2012):

а – изменения уровня гормонов; б – изменения в яичнике; в – изменения в эндометрии.

К 25–28-му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемого им прогестерона трофика эндометрия нарушается, постепенно в нем нарастают дегенеративные изменения. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут до начала менструации.

Менструация включает десквамацию, отторжение и регенерацию функционального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу

23

крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя эндометрия. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а его полная десквамация обычно заканчивается на 3-й день менструального цикла.

Регенерация эндометрия начинается сразу после отторжения некротизированного функционального слоя. Основой для регенерации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4-й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия – фазы пролиферации и секреции.

Последовательные изменения на протяжении цикла в эндометрии – пролиферация, секреция и менструация – зависят не только от циклических колебаний уровня половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам.

Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролиферации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится значительно ниже, чем в начале цикла.

Маточные трубы также подвергаются изменениям в зависимости от фазы менструального цикла. В лютеиновой фазе активируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток. К моменту овуляции происходит урежение и усиление сокращений мышечного слоя маточных труб. Все изменения в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого, меняется характер микроциркуляции в сосудах маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие вглубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие чего усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки.

Влагалище претерпевает пролиферативную и регрессивную фазы в течение менструального цикла. Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточ-

24

ных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины — 150–300 мкм — наблюдается активация созревания клеток поверхностного слоя.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Молочные железы в течение менструального цикла увеличиваются, начиная с момента овуляции под действием прогестерона, и достигают максимума к первому дню менструации. Перед менструацией происходит усиление кровотока, увеличение содержания жидкости в соединительной ткани, развитие междолькового отека, расширение междольковых протоков, что и приводит к увеличению молочной железы.

Костная ткань подвергается изменениям под воздействием половых гормонов. Так, эстрогены подавляют формирование и активность остеокластов, но стимулируют образование, дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность остеобластов. Дефицит эстрогенов приводит к ускоренному метаболизму костной ткани и удлинению фазы резорбции вследствие уменьшения апоптоза остеокластов. В результате объем лакуны резорбции повышается настолько, что остеобласты не в состоянии заполнить ее.

На зависимость костной ткани от половых гормонов указывают также следующие клинические факты: раннее закрытие зон трубчатых костей и остановка роста при преждевременном половом созревании; позднее закрытие зон трубчатых костей и высокий рост – при задержке полового созревания.

Число рецепторов к эстрадиолу в костной и хрящевой ткани очень велико, поэтому кость считают органом – мишенью для эстрадиола. До 50 лет колебания МПК и концентрации эстрадиола остаются в пределах нормы (на 12-й день МЦ составляет 218,4 ± 21,36 пг/мл, Т-критерий в L2-L4 равен – 1,0SD, в шейках бедренных костей – 0,2SD). Предменопаузные колебания эстрадиола отражаются на МПК, в первую очередь, в позвоночнике, Т-критерий – 1,5SD. В процессе образования кости необходима нормальная концентрация эстрадиола, усиливающего биосинтез коллагеновых и неколлагеновых белков.

Оценка состояния репродуктивной системы по данным тестов функциональной диагностики

В гинекологической практике используются так называемые тесты функциональной диагностики состояния репродуктивной системы. Несмотря на то, что некоторые методы диагностики в настоящее время используются редко, они не утратили своего клинического значения. Используют измерение базальной температуры, оценку феномена "зрачка" и состояние шеечной слизи, а также подсчет кариопикнотического индекса (КПИ, %) эпителия влагалища.

Тест базальной температуры основан на способности прогестерона, при увеличении его концентрации, воздействовать на центр терморегуляции в гипоталамусе, в результате чего происходит транзиторная гипертермическая реакция.

25

Измеряют температуру в прямой кишке каждое утро. Результаты отображают графически. В норме базальная температура в фолликулярную фазу менструального цикла не превышает 37 °C, а в лютеиновую отмечается повышение температуры на 0,4–0,8 °C по сравнению с исходным значением. В день менструации или за 1 сут до ее начала желтое тело в яичнике регрессирует, уровень прогестерона уменьшается, и базальная температура снижается до исходных значений.

Отсутствие подъема температуры во 2-ю фазу цикла указывает на отсутствие овуляции (ановуляцию); запаздывание подъема, его кратковременность (повышение температуры на 2–7 дней) или недостаточный подъем (на 0,2–0,3 °C) – на недостаточность желтого тела. Ложноположительный результат (повышение базальной температуры при отсутствии желтого тела) возможен при инфекционных и эндокринологических заболеваниях, при некоторых изменениях ЦНС, сопровождающихся повышенной возбудимостью.

Феномен "зрачка" основан на расширении наружного зева цервикального канала из-за накопления в нем прозрачной стекловидной слизи при увеличении концентрации эстрогенов и оценивается при осмотре шейки матки с помощью влагалищных зеркал. В зависимости от выраженности симптом "зрачка" оценивается по трем степеням: +, ++, +++.

Синтез цервикальной слизи в течение 1-й фазы менструального цикла увеличивается и становится максимальным непосредственно перед овуляцией, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов в данный период. В преовуляторные дни расширенное наружное отверстие канала шейки матки напоминает зрачок (+++). Во 2-ю фазу менструального цикла количество эстрогенов уменьшается, поэтому количество слизи уменьшается (+), а перед менструацией и вовсе отсутствует (–).

Симптом кристаллизации цервикальной слизи (феномен "папоротника") При высушивании максимально выражен во время овуляции, затем кристаллизация постепенно уменьшается, а перед менструацией вообще отсутствует. Кристаллизация слизи, высушенной на воздухе, оценивается также в баллах (от 1 до 3).

Симптом натяжения шеечной слизи прямо пропорционален уровню эстрогенов в женском организме. Для проведения пробы корнцангом извлекают слизь из шеечного канала, бранши инструмента медленно раздвигают, определяя степень натяжения (расстояния, на котором слизь "разрывается"). Максимальное растяжение цервикальной слизи (до 10–12 см) происходит в период наибольшей концентрации эстрогенов – в середине менструального цикла, что соответствует овуляции.

Кариопикнотический индекс (КПИ). Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация клеток базального слоя многослойного плоского эпителия влагалища, в связи с чем в поверхностном слое увеличивается количество ороговевающих (отшелушивающихся, отмирающих) клеток. Первой стадией гибели клеток являются изменения их ядра (кариопикноз). КПИ – это отношение числа клеток с пикнотическим ядром (т.е. ороговевающих) к общему числу эпителиальных клеток в мазке, выраженное в процентах. В начале фолликулярной фазы менструального цикла КПИ составляет 20–40%, в преовуляторные дни повы-

26

шается до 80–88%, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов. В лютеиновой фазе цикла уровень эстрогенов снижается, следовательно, КПИ уменьшается до 20–25%. Таким образом, количественные соотношения клеточных элементов в мазках слизистой оболочки влагалища позволяют судить о насыщенности организма эстрогенами.

В настоящее время существует ряд экспресс-методов определения овуляции при помощи электронных приборов, определяющих уровень ЛГ в моче или слюне.

27

Список литературы

1.Айламазян Э.К. Акушерство: учебник для медицинских вузов. 4-е изд., доп. – СПб.: СпецЛит, 2003. – 528 с.: ил.

2.Айламазян Э.К. Гинекология: учебник для медицинских вузов. – СПб.: СпецЛит, 2013. – 2-е изд., испр. и доп. – 415 с.: ил.

3.Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 1080 с.

4. Баисова Б.И. Гинекология: учебник // под ред. Г. М. Савельевой, В. Г. Бреусенко. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 432 с.: ил.

5.Беляева Л.Е., Шебеко В.И. Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы. – М.: Мед. Лит., 2009. – 256 с.: ил.

6.Гинекология. Национальное руководство. Краткое издание // под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, И.Б. Манухина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. –

704 с.

7.Горелышев А.С., Кузнецова И.В. Менструальный цикл и энергетическая «политика» гипоталамуса / Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. – 2015. – №5 – С. 4–12.

8.Дуда В. И., Дуда В. И., Дуда И. В. Гинекология. — Мн.: Харвест, 2004. –

560 с.

9.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии). СПб., 2008. Т.1.

10.Зайчик А.Ш. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). СПб.,

2007.

11.Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология: атлас/ пер. с англ. под ред. П.Ф. Литвицкого. – М.: Практическая медицина, 2016. – 448 с. – Доп. тит. л. англ.

12.Лихачев В.К. Практическая гинекология: Руководство для врачей. – М.:

ООО "Медицинское информационное агентство", 2007 – 664 с: ил.

13.Олейник, С.А. и др. Спортивная фармакология и диетология. — М.: ООО

“И.Д. Вильямс”, 2008. – 256 с.: ил.

14.Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Клиническая гинекология: учебное пособие. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 616 с.: ил.

15.Руководство по эндокринной гинекологии // под ред. Е.М. Вихляевой. – М.: Мед. Информационное агентство. – 2006. – 768 с.

16.Свешников А. А., Бегимбетова Н. Б. Менструальный цикл и репаративное костеобразование при чрескостном остеосинтезе: монография. – М.: Академия естествознания, 2012. – 115 с.

17.Северин Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. –

779 с.

18.Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M., Eds. Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011, 1816 p.

28