ИздательствоСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет ISBN978-5-907065-27-7Год2018Страниц28Уровень образованияОрдинатура, Специалитет. Нейрогуморальная регуляция менструального цикла

Секреция гормонов в течение менструального цикла. (Олейник, С.А. – 2008)

Пролактин является одноцепочечным полипептидом и оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль – стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации; он также обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается. Гиперпролактинемия приводит к нарушению роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции). Дофамин тормозит секрецию пролактина, а эстрогены – стимулируют, повышая его уровень в периовуляторный период и лютеиновую фазу цикла.

Пролактин в крови существует в 4 формах:

Большой-большой пролактин (big-big)

Большой пролактин (big)

Малый пролактин (small)

Гликозилированный пролактин

Наибольшей активностью обладает именно малая фракция пролактина, поскольку она наиболее аффинна к рецепторам пролактина. Гликозилированная форма пролактина активностью не обладает.

Макропролактин (большой-большой и большой) – это форма пролактина с большой молекулярной массой. Данная фракция присутствует в крови в незначительных количествах, однако она выводится из крови дольше, чем формы пролактина с меньшей молекулярной массой. По этой причине макропролактин способен накапливаться в крови в высоких концентрациях. В отличие от других форм пролактина, циркулирующих в крови, эта форма является наименее биологически активной, поэтому при гиперпролактинемии, обусловленной высоким содержанием пролактина (макропролактинемия), симптомы болезни отсутствуют, либо являются маловыраженными и чаще всего проявляются нарушениями менструального цикла.

10

В промежуточной доле гипофиза вырабатывается гормон меланотропин. Функции этого гормона, заключающиеся в синтезе меланина, его дисперсии в отростках меланоцитов кожи, увеличении свободного пигмента в эпидермисе и повышении пигментации кожи и волос. Меланотропин образуется из предшественника проопиомеланокортина (ПОМК), в связи с чем при избыточной секреции кортикотропина усиливается пигментация кожи. Этому способствуют и близкие гормону пептиды плаценты. Меланотропин тем не менее играет роль как мозговой пептид в нейрохимических процессах памяти.

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) не является эндокринной железой, а

лишь депонирует гормоны гипоталамуса (окситоцин и вазопрессин), которые находятся в организме в виде белкового комплекса.

Схема. Гемациркуляторное русло гипоталамуса и гипофиза.

Сагиттальное сечение мозга. Вид слева.

Модификация: Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M., Eds. Williams

Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011, 1816 p.

Особенностью кровоснабжения гипофиза является наличие портальной системы – в его передней доле находятся многочисленные (20–25) веточки артериального круга, расходящиеся в гипофизарной ножке на капилляры, которые соби-

11

раются в портальные вены, входящие в ворота гипофиза, в дальнейшем разветвляющиеся на капилляры. От последних идут отводящие вены гипофиза. Передняя и задняя доли получают веточки от внутренней сонной артерии. Обе доли имеют отдельное кровоснабжение, однако между сосудами их имеются анастомозы.

Соединения капиллярного русла частей гипофиза обеспечивают перераспределение крови при меняющейся интенсивности деятельности гипофиза и регуляцию функционирования различных частей гипофиза.

Яичники относятся к четвертому уровню регуляции репродуктивной системы и выполняют две основные функции. В яичниках происходят циклические рост и созревание фолликулов и созревание яйцеклетки, т.е. генеративная функция, а также осуществляется синтез половых стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона) – гормональная функция.

Морфофункциональной единицей яичника является фолликул. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Основная их масса (99%) в течение жизни подвергается атрезии (обратное развитие фолликулов). Только очень небольшая их часть (300–400) проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Фолликулярная фаза начинается после менструации, связана с ростом и созреванием фолликулов и оканчивается овуляцией. Лютеиновая фаза занимает промежуток после овуляции до начала менструации и связана с образованием, развитием и регрессом желтого тела, клетки которого секретируют прогестерон.

Вяичниках различают фолликулы на разных стадиях развития: примордиальный, первичный (преантральный), вторичный (антральный) и зрелый (преовуляторный, доминантный).

Примордиальный фолликул состоит из одного слоя плоских гранулезных клеток и незрелого ооцита, находящегося в профазе 2-го мейотического деления.

Впреантральном фолликуле ооцит увеличивается в размерах. Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и образуют зернистый слой фолликула. Становится заметная прозрачная оболочка (zona pellucida) между ооцитом и фолликулярными клетками. Из окружающей стромы формируется соедительнотканная оболочка – тека (theca).

Антральный фолликул характеризуется дальнейшим ростом: продолжается пролиферация клеток гранулезного слоя. В толще зернистой оболочки за счет секреции и распада клеток фолликулярного эпителия и транссудата из кровеносных сосудов появляется жидкость. Данная жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Соединительнотканная оболочка фолликула дифференцируется на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna) состоит из 2–4 слоев клеток. Наружная оболочка (theca externa) представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

Впреовуляторном (доминантном) фолликуле яйцеклетка, находящаяся на яйценосном бугорке, покрыта мембраной, называемой блестящей оболочкой

12

(zona pellucida). В ооците доминантного фолликула возобновляется процесс мейоза. За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит стократное увеличение объема фолликулярной жидкости (диаметр фолликула достигает 20 мм).

В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы. В последующий менструальный цикл продолжается фолликулогенез и только один фолликул развивается от преантрального до преовуляторного. В процессе роста фолликула от преантрального до антрального гранулезными клетками синтезируется антимюллеров гормон, способствующий его развитию. Остальные первоначально вступившие в рост фолликулы подвергаются атрезии (дегенерации).

Пульсирующая секреция и выделение ГнРГ приводят к высвобождению ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. ЛГ способствует синтезу андрогенов текаклетками фолликула. ФСГ воздействует на яичники и приводит к росту фолликула и созреванию ооцита. Вместе с этим увеличивающийся уровень ФСГ стимулирует продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в текаклетках фолликула, а также способствует секреции ингибина и ИПФР-1-2. Перед овуляцией увеличивается количество рецепторов к ФСГ и ЛГ в клетках теки и гранулезы.

Овуляция – разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки в брюшную полость. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих текациты.

Овуляция происходит в середине менструального цикла, через 12–24 ч после достижения пика эстрадиола, вызывающего увеличение частоты и амплитуды секреции ГнРГ и резкий преовуляторный подъем секреции ЛГ по типу "положительной обратной связи". На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2a, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным бугорком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

После выхода яйцеклетки в оставшуюся полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений – формируется желтое тело.

Желтое тело – транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, оно функционирует вплоть до образования плаценты (12-я неделя беременности).

После овуляции уровень ЛГ снижается по отношению к "овуляторному пику". Однако данное количество ЛГ стимулирует процесс лютеинизации грану-

13

лезных клеток, оставшихся в фолликуле, а также преимущественную секрецию образовавшимся желтым телом прогестерона. Максимальная секреция прогестерона происходит на 6–8-й день существования желтого тела, что соответствует 20–22-му дню менструального цикла. Постепенно, к 28–30-му дню менструального цикла уровень прогестерона, эстрогенов, ЛГ и ФСГ снижается, желтое тело регрессирует и заменяется соединительной тканью (белое тело).

Строение яичника (схема). Этапы развития доминантного фолликула и желтого тела (Баисова Б.И. - 2012):

1 – связка яичника; 2 – белочная оболочка; 3 – сосуды яичника (конечная ветвь яичниковой артерии и вены); 4 – примордиальный фолликул; 5 – преантральный фолликул; 6 – антральный фолликул; 7 – преовуляторный фолликул; 8 – овуляция; 9 – желтое тело; 10 – белое тело; 11 – яйцеклетка (ооцит); 12 – базальная мембрана; 13 – фолликулярная жидкость; 14 – яйценосный бугорок; 15 – тека-оболочка; 16 – блестящая оболочка; 17 – гранулезные клетки.

Гормональная функция яичников

Рост, созревание фолликулов в яичниках и образование желтого тела сопровождаются продукцией половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и клетками внутренней теки и в меньшей степени – внешней теки. К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. Все стероидные гормоны являются производными холестерола, образующегося из ацетата или липопротеидов низкой плотности. В синтезе стероидов на первых этапах участвуют ФСГ и ЛГ, а также ферментные системы — ароматазы.

Эстрогены подразделяются на три фракции с различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Эстрон – наименее активная фракция, выделяется яични-

14

ками в основном в период старения – в постменопаузе; наиболее активная фракция – эстрадиол, она значима в наступлении и сохранении беременности.

На протяжении всего менструального цикла количество половых гормонов неодинаково. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но преимущественно эстрогенов. В период после овуляции и до начала менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.

Эстрогены

Согласно современным представлениям, образование эстрогенов яичников предполагает выработку андрогенов (андростендиона) в клетках теки фолликулов с последующей ароматизацией андрогенов в клетках гранулёзы. ЛГ, воздействуя на клетки теки, активирует фермент, который катализирует отщепление боковой цепи холестерола и превращает его в прегненолон, тем самым стимулирует образование основного андрогена яичников – андростендиона. ФСГ взаимодействует с клетками гранулёзы, активирует содержащийся в этих клетках ароматазный ферментативный комплекс и стимулирует превращение андрогенов в эстрогены. Ароматизация андрогенов под действием ароматазного комплекса, содержащего цитохром Р450-оксидазу, включает 3 реакции гидроксилирования, которые протекают с участием О2 и NADPH.

Женские половые гормоны. (Северин Е.С. - 2003)

Основные эффекты эстрогенов:

Определяют развитие вторичных половых признаков;

Стимулируют развитие половых органов, особенно матки;

Способствуют росту и развитию фолликулов в яичнике;

15

Вызывают пролиферацию эндометрия, стимулируют его регенерацию после менструации;

Способствуют развитию выводящей системы молочных желез;

Усиливают перистальтику маточных труб в период овуляции и миграции оплодотворенной яйцеклетки;

Стимулируют углеводный обмен (синтез в цикле Кребса АДФ, АТФ и актомиозина), способствуют накоплению гликогена во влагалищном эпителии;

Усиливают этерификации холестерина (стимулируют липогенеза и тормозят липолиз);

Влияют на терморегуляцию, вызывая снижение температуры тела, в частности базальной (в прямой кишке);

Участвуют в водно-солевом обмене (задерживают натрий и воду в организме);

Регулируют обмен кальция в трубчатых костях;

Подавляют костно-мозговое кроветворение (эритро- и тромбоцитопоэз); Значительная часть эстрогенов продуцируется путём периферической арома-

тизации андрогенов в жёлтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности), корой надпочечников, в жировых клетках, печени, коже и других тканях, где обнаружена повышенная ароматазная активность.

В клетках гранулёзы может синтезироваться менее активный эстроген - эстрон, а ещё менее активный эстриол образуется из эстрона в крови. Инактивируется эстрадиол в результате гидроксилирования ароматического кольца по атому углерода С2 и образования конъюгатов с серной или глюкуроновой кислотами, которые и выводятся из организма с жёлчью или мочой.

Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении, определяют развитие многих женских вторичных половых признаков, регулируют транскрипцию гена рецептора прогестина. В лютеиновой фазе под действием эстрогенов вместе с прогестинами пролиферативный эндометрий (эпителий матки) превращается в секреторный, подготавливая его к имплантации оплодотворённой яйцеклетки.

Совместно с простагландином F2α эстрогены увеличивают чувствительность миометрия к действию окситоцина во время родов. Эстрогены оказывают анаболическое действие на кости и хрящи. Другие метаболические эффекты эстрогенов включают поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин, способствуют образованию оксида азота в сосудах гладких мышц, что вызывает их расширение и усиливает теплоотдачу. Эстрогены стимулируют синтез транспортных белков тиреоидных и половых гормонов. Эстрогены могут индуцировать синтез факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, уменьшать концентрацию антитромбина III.

Эстрогены оказывают влияние на обмен липидов. Так, увеличение скорости синтеза ЛПВП и торможение образования ЛПНП, вызываемое эстрогенами, приводит к снижению содержания холестерола в крови.

Примерно 95% циркулирующих в крови эстрогенов связано с транспортными белками – СГСБ (секс-гормонсвязывающий белок) и альбумином. Биологической активностью обладает только свободная форма эстрогенов.

16

Ароматаза

Андростен-Тестостерон Эстрадиол диол

Дигидротестостерон

Упрощенная схема взаимодействия клеток theca и гранулезных клеток в процессе образования эстрадиола (Drummond A.E., 2006).

Регуляция секреции эстрогенов

В детском возрасте концентрация эстрогенов в крови низкая, поскольку незрелые яичники вырабатывают небольшое количество гормонов. В пубертатный период чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к действию ЛГ и ФСГ снижается. Импульсная секреция ГнРГ устанавливает суточный ритм секреции ЛГ и ФСГ. В начале каждого менструального цикла секреция ФСГ и ЛГ вызывает развитие первичных фолликулов. Созревающий фолликул в результате совместного действия ЛГ, стимулирующего продукцию андрогенов клетками теки, и ФСГ, стимулирующего ароматизацию андрогенов, секретирует эстрогены, которые по механизму отрицательной обратной связи угнетают секрецию ФСГ. Концентрация ФСГ в крови остаётся низкой ещё и в результате торможения секреции этого гормона белком ингибином, выделяемым яичниками

По мере созревания фолликула концентрация эстрадиола повышается, чувствительность гипофизарных клеток к гонадолиберину возрастает, и эстрадиол по механизму положительной обратной связи повышает секрецию ЛГ и ФСГ.

Повышение секреции ЛГ приводит к овуляции – освобождению яйцеклетки из лопнувшего фолликула. После овуляции клетки гранулёзы превращаются в жёлтое тело, которое, помимо эстрадиола, начинает вырабатывать всё большее количество основного гормона лютеиновой фазы – прогестерона (прогестина). Если возникает беременность, жёлтое тело продолжает функционировать и секретировать прогестерон, однако на более поздних этапах беременности прогестерон в основном продуцируется плацентой. Если оплодотворение не происходит, высокая концентрация прогестерона в плазме крови по механизму отрицательной обратной связи угнетает активность гипоталамо-гипофизарной системы, тормозится секреция ЛГ и ФСГ, жёлтое тело разрушается, и снижается продукция стероидов яичниками. Наступает менструация, которая длится при-

17

мерно 5 дней, после чего начинает формироваться новый поверхностный слой эндометрия, и возникает новый цикл.

Образование прогестерона

Прогестерон, образующийся главным образом жёлтым телом во время менструации в лютеиновую фазу, секретируется также фетоплацентарным комплексом во время беременности. В небольших количествах он вырабатывается корой надпочечников. В фолликулярной фазе менструального цикла концентрация прогестерона в плазме обычно не превышает 5 нмоль/л, а в лютеиновой фазе увеличивается до 40–50 нмоль/л. В крови прогестерон связывается с транспортным глобулином транскортином и альбумином, и только 2% гормона находится в свободной биологически активной форме. Т1/2 прогестерона в крови составляет 5 мин. В печени гормон конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой.

Биологические эффекты прогестерона

В высоких дозах блокирует выделение ФСГ и ЛГ, в низких – стимулируют выделение гонадотропинов;

Подавляет овуляцию при оплодотворении яйцеклетки

Обеспечивают сохранение жизнедеятельности оплодотворенной яйцеклетки;

Подавляет возбудимость и сократительную способность миометрия;

Подавляет пролиферативные и осуществляют секреторные изменения в функциональном слое эндометрия;

Имеет Na-уретический эффект (в противоположность эстрогенам);

Способствует подготовке молочных желез к лактации, действуя на альвеолярный аппарат молочных ходов;

Способствует усвоению организмом веществ, в частности белков (анаболический эффект);

Обусловливает повышение базальной температуры тела за счет снижения порога чувствительности центра терморегуляции;

Снижает тонус венозных клапанов

Действие прогестерона в основном направлено на репродуктивную функцию организма. Образование прогестерона отвечает за увеличение базальной температуры тела на 0,2–0,5°С, которое происходит сразу после овуляции и сохраняется на протяжении лютеиновой фазы менструального цикла. При высоких концентрациях прогестерон взаимодействует с рецепторами, локализованными в клетках почечных канальцев, конкурируя таким образом с альдостероном. В результате конкурентного ингибирования альдостерон теряет возможность стимулировать реабсорбцию натрия.

Прогестерон может также оказывать действие и на ЦНС, в частности вызывать некоторые особенности поведения в предменструальный период.

18