Вопрос 97
Антибиотики, применяемые для лечения туберкулеза. Классификация. Механизм действия. Фармакокинетика и фармакодиамика препаратов. Особенности применения. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.
См. вопрос 98, про аминогликозиды – 93
Вопрос 98
Синтетические противотуберкулезные средства. Механизм действия. Фармакологическая характеристика препаратов. Особенности приме- нения. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.
Противотуберкулезные средства – химиотерапевтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.
Туберкулез – хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах.
В зависимости от локализации возбудителя выделяют: туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, органов брюшной полости и др.
Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем:
Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных
рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно
(от 6 мес до 1 года и более);
Для преодоления резистентности микобактерий следует применять
комбинированную химиотерапию;
Комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и
ЛС из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).
Классификация противотуберкулезных средств:
1. Противотуберкулезные средства: антибиотики
Аминогликозиды: Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин
Антибиотики разных хим. групп: Рифампицин, Биомицин (Флоримицина сульфат), Циклосерин, Канамицина сульфат
2. Синтетические противотуберкулезные средства
Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК):
Изониазид, фтивазид
Производные парааминосалициловой кислоты:
ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бе-паск)
Производные тиоамида изоникотиновой кислоты:
Этионамид, протионамид
Производные разных химических групп:
Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон
Синтетические средства действуют только на микобактерии туберкулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы). На прочие микроорганизмы они не влияют. Антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, характеризуются широким противомикробным спектром действия
С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12-18 мес и более) особенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбудителя.
Утойчивость микобактерий туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрептомицин), к другим – относительно медленно (например, к натрия пара-аминосалицилату). Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют 2-3 препарата.
В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее.
Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь результатов бактериологических
исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы
микобактерий туберкулеза, устойчивые одновременно к 2-3 ЛС, встречаются редко.
Побочные эффекты для противотуберкулезных средств:
Раньше противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основные
(препараты I ряда) и резервные (препараты II ряда).
К основным препаратам относятся изониазид, этамбутол, стрептомицин и
рифампицин. Препараты II ряда представлены синтетическими средствами – ПАСК,
этионамидом, пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиотиками циклосерином,
канамицина сульфатом, флоримицина сульфатом.
Активность резервных препаратов меньше, чем основных, многие из них более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты. Назначают резервные ЛС при устойчивости микобактерий к основным препаратам или при непереносимости последних.
Классификация противотуберкулезных средств:
I группа – наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин;
II группа – препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;
III группа – препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.
Противотуберкулезные средства I группы
а) синтетические средства
*Изониазид – обладает высокой активностью в отношении микобактерий
туберкулеза, воздействует на вне- и внутриклеточно расположенные микобактери.
Другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.
Механизм: оказывает бактерицидное действие, это связано с тем, что он угнетает синтез миколевых кислот, являющихся структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, т.к. в тканях макроорганизма, а также у других
микроорганизмов миколевых кислот нет.
Устойчивость к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к
стрептомицину и рифампицину.
Применение: при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно
внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать в/в и в/м.
Побочные эффекты: нейротоксичность, кот. проявляется невритами, в т.ч. иногда
отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запор, легкая анемия. Аллергические реакции относительно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка, эозинофилия.
Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, который является коэнзимом, необходимым для разнообразных превращений аминокислот.
Для предупреждения побочных эффектов (например, невритов) одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин В6). Аллергические реакции устраняют противоаллергическими средствами.
К этой же группе относят фтивазид, метазид, салюзид растворимый. Все они менее активны, чем изониазид, и никаких преимуществ по сравнению с ним не имеют. Применяют их редко, обычно при непереносимости изониазида.
б) антибиотики
*Рифамицин – а/б, продуцируемый стрептомицетами. Представляет собой сложную макроциклическую структуру. Рифампицин* – полусинтетический препарат этой же гр.
Спектр действия: оба соединения оказывают выраженное действие на
микобактерии туберкулеза и лепры, а также на грамположительные бактерии. В высоких концентрациях активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, капсульных бактерий, отдельных штаммов синегнойной палочки, шигелл, сальмонелл) и некоторых видов протея.
Механизм противомикробного действия: оказывает бактерицидное действие.
Подавляет синтез РНК бактерий, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу возбудителя. (Рифампицин при приеме внутрь по активности почти как изониазид).
Показания: лечение всех форм туберкулеза. Однако к рифампицину довольно
быстро развивается устойчивость, в связи с чем его целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезными средствами. Рифампицин используют также в случаях, когда другие препараты неэффективны.
Применение: рифампицин назначают внутрь и в/в, рифамицин – в/м, в/в, местно.
Побочные эффекты: могут оказывать отрицательное влияние на функцию печени
(особенно на фоне имеющегося заболевания или при длительном использовании
препаратов).
Возможна лейкопения.
У ряда больных наблюдаются диспепсические нарушения.
Иногда отмечаются аллергические реакции.
Не рекомендуется применять эти антибиотики в первые 3 мес беременности, т.к. не исключено неблагоприятное влияние на плод
Рифампицин окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.