Вопрос 94

Сульфаниламидные препараты. Классификация. Механизм и спектр действия. Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты. Комбинированные препараты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

Зависимость активности от структуры: создание наиболее эффективных,

продолжительно действующих и менее токсичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной группе (у N1). Наличие свободной аминогруппы (-N4) в пара-положении обязательно для противомикробного действия.

В связи с этим к замещению атомов водорода у N4 прибегают крайне редко; это

допускается только в том случае, если в организме радикал отщепляется и аминогруппа

высвобождается (например, у фталазола). Введение дополнительных радикалов в

бензольный цикл снижает активность соединений.

Классификация сульфаниламидных лп:

I. Лп, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасываются в жкт)

• Средней продолжительности действия (4-6 ч):

Сульфадимезин*, Этазол, Сульфазин, Уросульфан

• Длительного действия (12-24 ч):

Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин

• Сверхдлительного действия (>7 дней)

Сульфален

II. Лп, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из жкт)

Фталазол

III. Препараты для местного применения

Сульфацил-натрий*, Сульфазина серебряная соль

Спектр действия сульфаниламидов:

• Бактерии - Гр(+) и Гр(-) патогенные кокки, кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы;

• Хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы;

• Патогенные грибы - актиномицеты, кокцидии, гистоплазмы

• Простейшие – возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.

Механизм противомикробного действия СА: связан с их конкурентным

антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой. ПАБК включается в структуру

дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность противомикробного действия сульфаниламидов.

• Благодаря хим. сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее

включению в дигидрофолиевую кислоту.

• СА конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу.

• Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований

• В результате угнетается синтез нуклеиновых кислот => рост и размножение микроорганизмов подавляются (бактериостатический эффект).

• В основном используется комбинация СА с триметопримом (синтетическое антибактериальное средство, явл. ингибитором дигидрофолатредуктазы)

При длительном применении СА к ним постепенно развивается устойчивость

микроорганизмов. Высказывается предположение, что это может быть связано с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты. Развивается перекрестная устойчивость (т.е. ко всем сульфаниламидам)

Применение сульфаниламидов: клин. применение ограничено из-за развития

резистентных штаммов и появления более эффективных и менее токсичных а/б. Назначаются главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии к ним привыкания.

Могут применяться при:

• Инфекции мочевыводящих путей

• Токсоплазмоз

• Инфекции дыхательных путей, вызванных Nocardia asteroides

• Некоторые инфекции, распространяющиеся половым путем

• Альтернативные средства при хламидийных пневмониях

Профилактика среднего отита

1. Сульфаниламиды резорбтивного действия

Они быстро и полно всасываются из ЖКТ. СА частично связываются с

альбуминами плазмы, распределяются по всем тканям, в том числе проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме – ацетилирование (по N4), которое происходит в печени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериальной активности.

Некоторые ацетилированные производные хуже растворяются, чем исходные СА, и

могут быть причиной образования в моче кристаллов (кристаллурии). Степень ацетилирования разных препаратов неодинакова. Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты главным образом почками путем фильтрации. Часть СА подвергается реабсорбции. Небольшие количества веществ выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами.

Применение: при кокковых инфекциях, при менингококковом менингите,

заболеваниях органов дыхания, при инфекции мочевыводящих и желчевывод. путей и др.

Уросульфан используют для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите,

пиелите, цистите), кот. быстро выделяется почками, преимущественно в

неизмененном виде (т.е. в активной форме), при этом в моче создаются высокие его

концентрации.

Побочные эффекты: диспепсические явления (тошнота, рвота), головная боль,

слабость, нарушения со стороны ЦНС, поражения системы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинообразование). Возможна кристаллурия.

Вероятность выпадения кристаллов в почках можно уменьшить путем введения

больших объемов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфаниламидов и их ацетилированных производных).