Вопрос 30 Понятие Биотрансформация. Фазы биотрансформации

Биотрансформация – метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в более полярные (гидрофильные) соединения.

Фазы биотрансформации:

1. 1-й фаза (незначительное увеличение гидрофильности)

• Гидролиз

• Восстановление

• Окисление

2. 2-й фаза (значительное увеличение гидрофильности)

• Глюкуронирование

• Сульфатирование

• Ацетилирование

• Метилирование

• Конъюгация (соединение) с:

1. Глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты)

2. Аминокислотами (глицином, таурином и глутаминовой кислотой).

Биотрансформация ксенобиотиков осуществляется преимущественно в печени. Ферменты присутствуют в основном в микросомах и в цитозоле и незначительная часть – в митохондриях, ядре и лизосомах.

1 Фаза биотрансформации гидролиз

• Карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, псевдохолинэстераза → эфиры карбоновых кислот, амидов и тиоэфиров

• Параоксаназа → эфиры фосфорной кислоты

• Пептидазы → амидная связь между аминокислотами в пептидах, рекомбинантных пептидных гормонах, факторах роста, цитокинах, растворимых рецепторов и моноклональных антител.

• Эпоксидная гидролаза → присоединение воды к эпоксидам алкенов и оксидам аренов

Восстановление

1. Восстановление азо- и нитросоединений – ферменты: цитохром Р450,

НАДФН-хинон оксидоредуктазы

реакция ингибируются кислородом

2. Восстановление карбонильных соединений – ферменты: алкогольдегидрогеназа,

карбонильныередуктазы

3. Восстановление дисульфидов - глутатионредуктаза, глутатион - S-трансфераза, неферментативно

4. Восстановление сульфоксидов - цитохром Р450 и НАДФН

5. Восстановление хинонов

• НАДФН-хиноноксидоредуктаза, флавопротеины цитозоля в отсутствие кислорода

• И микросомальная НАДФН-цитохром Р450 редуктазой

6. Дегалогенирование:

1. Восстановление азо- и нитросоединений: ферменты печени – цитохром Р450 НАДФН-хинон оксидоредуктазы

Окисление

Проходит под действием ферментов группы Р450, они все содержат гем. Основная реакция – перенос одного атома кислорода на субстрат. При этом второй атом кислорода восстанавливается до Н2О при участии НАДН

1. Окисление спиртов

2. Окисление альдегидов: альдегиддегидрогеназа

3. Гидроксилирование ксенобиотиков с алифатическими радикалами

4. Гидроксилирование ксенобиотиков с ароматическими радикалами

5. Гидроксилирование ксенобиотиков с аминогруппой

6. Окислительное N- и О-дезалкилирование

7. Окислительное дезаминирование

2 Фаза биотрансформации

Во второй фазе биотрансформации происходят реакции конъюгации. Для образования активных форм затрачивается энергия за счет разложения АТФ.

1. Конъюгация с глюкуроновой кислотой. Чаще всего подвергаются спирты, фенолы, алифатические и ароматические кислоты, ароматические амины, тиолы, карбаматы. Процесс катализируется глюкуронилтрансферазой:

2. Конъюгация с серной кислотой. Реже, чем с глюкуроновой.

В реакцию конъюгации вступает «активный сульфат», образующийся из АТФ и сульфат-ионов при участии АТФ - сульфотрансферазы. Конъюгации подвергаются фенолы, амины, спирты.

3. Конъюгация с уксусной кислотой. Токсиканты со свободной аминогруппой

могут подвергаться ацетилированию. При участии коэнзима А и ацетилтрансферазы

4. Конъюгация с аминокислотами. Для ароматических кислот. При участии АТФ и

коэнзима А образуется активная форма метаболита, связывающаяся с эндогенной кислотой, чаще всего с глицином, цистеином, глютаминовой кислотой или таурином.

5. Реакции метилирования. Ксенобиотики со свободной парой электронов

(кислород, азот, сера). Источником метильных групп является «активный метионин», образующийся из метионина и АТФ. Катализатор: метилтрансфераза в печени, почках, нервной ткани. Метилированию могут подвергаться катехоламины, производные пиридина, тиолы и др.

6. Конъюгация с глутатионом. Cначала происходит депротонирование

Глутатиона: GSH→GS^-. Фермент: глутатион-S-трансфераза

Глутатионовая конъюгация может протекать:

1. Путем замещения:

2. Путем присоединения: