Вопрос 29 Всасывание. Распределение ядов, транспортные механизмы.

I. Всасывание. Токсикант для проявления биологического действия должен пройти через одну или несколько клеточных мембран. Основные механизмы транспорта веществ через мембраны:

• Пассивная диффузия

• Облегченная диффузия

• Активный транспорт

• Фильтрация

• Пиноцитоз

1. Пассивная диффузия. Она обусловлена диффузией веществ, растворимых в липи­дах и воде. Транспорт осуществляется только в сторону низкой концентрации и следует до достижения равновесия по обе стороны мембраны. Перенос вещества зависит от градиента концентрации между наружной и внутренней сторонами мембраны.

Закон Фика:

- скорость диффузии;

S - площадь мембраны;

D - коэффициент диффузии данного вещества;

- градиент концентрации по обе стороны мембраны

Коэффициент диффузии D зависит от коэффициента распределения вещества между водой и липидами:

к - константа диффузии;

VK - коэффициент распределения

Липофильные вещества лучше проникают через мембрану (диэтиловый эфир, этиловый спирт, фенол, дихлорэтан). Пассивная диффузия может быть:

• Через липидный бислой

• Через гидрофильный канал (см. картинку ниже)

2. Облегченная диффузия. Происходит с участием специфических переносчиков. Вещества транспортируются без расхода энергии по концентрационному градиенту, но скорость ее выше, чем при пассивной диффузии. Например, транспорт витамина В12 с помощью специфического переносчика - гастромукопротеида.

3. Активный транспорт. Происходит против градиента концентраций и сопровождается затратой метаболитической энергии. Так осуществляется всасывание катионов натрия, калия, кальция, аминокислот, сердечных гликозидов, гормонов, витаминов и др. Активный транспорт наиболее часто осуществляется с помощью аденозинтрифосфатаз (АТФазы).

3. Пиноцитоз – транспорт веществ путем впячивания (инвагинации) поверхности мембраны с последующим образованием везикулы вокруг транспортируемого вещества. Везикулы мигрируют сквозь мембрану в протоплазму клетки. Так могут проходить многие крупные молекулы (пептиды, жирные кислоты).

4. Фильтрация. Зависит от осмотического давления. Поры в мембране имеют небольшой диаметр, поэтому через них возможен перенос некоторых неорганических ионов или небольших гидрофильных молекул (мочевина), а также воды. Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры органа и от величины поверхности всасывания. Наибольшую поверхность всасывания имеет желудочно-кишечный тракт (за счет микроворсинок).

II. Распределение осуществляется при переносе кровотоком токсиканта к другим органам и тканям. Первоначально ядовитого вещества будет больше в тех тканях и органах, которые в большей степени снабжены кровеносными сосудами (легкие, почки, печень, сердце, мозг). При достижении органа-мишени проявляется токсический эффект.

На распределение органических веществ влияют:

1. Индекс липорастворимости

2. Способность проникать через клеточные мембраны.

3. Сродство к макромолекулярным структурам и белкам.

Содержание в крови токсиканта зависит от объема распределения:

D – доза токсиканта в моль/кг

С – концентрация токсиканта в крови в моль/л

Барьеры, встречаемые при распределении ксенобиотиков:

1. Гематоэнцефалический:

• Эндотелиальные клетки ЦНС тесно примыкают друг другу;

• Клетки содержат АТФ-зависимый белок переносчик;

• Эндотелий капилляров ЦНС покрыт снаружи глиальными клетками, липидные мембраны которых играют роль дополнительной защиты;

• Концентрация белка в межтканевой жидкости ЦНС намного меньше, чем в других клетках организма.

Плацентарный:

• Активная транспортная система

• Биотрансформационные ферменты

При распределении ксенобиотики могут депонироваться или накапливаться не в органах-мишенях, что можно рассматривать как защитный механизм.