5439

131

человеку болезни внутренних органов, провоцируемые длительно действующим неблагоприятным фактором.

При эпидемиологической оценке повышения заболеваемости детей в загрязненной территории принимаются во внимание такие общие показатели, как: рождаемость; частота бесплодных браков; число мертворождений; структура патологии новорожденных; младенческая смертность; общая смертность населения; средняя продолжительность жизни. Конечно, эти показатели зависят от множества факторов – от климато-географических, социальноэкономических характеристик региона, от состояния и качества медицинской помощи населению.

Рассматривая различные клинические эффекты, возникающие под действием химических агентов у человека, следует подчеркнуть, что они определяются в первую очередь классом токсичности вещества, продолжительностью действия, а также возрастной и индивидуальной чувствительностью. Низкие концентрации химических агентов могут вызывать мутации генов половых клеток, хотя это относится, в основном, к сильным мутагенам (тиофосфамид). Контакт с ними возможен лишь в особых производственных условиях. В зонах экологического неблагополучия возможен рост частоты малых доминантных мутаций.

При длительном воздействии низких концентраций токсических веществ возможно возникновение неоднородных эффектов в структурах генов. Генотоксический эффект проявляется в нарушении процессов репарации ДНК, нестабильности хромосом, хромосомных аберрациях. При этом регистрируются двунитевые разрывы ДНК, образование аддуктов ДНК и ксенобиотиков, ДНК-гидропероксидоз. Под генотоксическим эффектом понимается способность агентов индуцировать мутации генов соматических клеток (стволовых клеток костного мозга, лимфоцитов, нейтрофилов, фибробластов, эпителия и других клеток). Такие мутации могут стать причиной серьезных отклонений в состоянии здоровья.

Формирование большинства врожденных пороков развития обусловлено соматическими мутациями в эмбриональном периоде. В постнатальном периоде мутации генов соматических

132

клеток могут быть основой развития аутоиммунных, воспалительных, фибропластических дегенеративных процессов в различных органах или привести к злокачественной трансформации клеток.

Экраном для отражения агрессивных факторов окружающей среды служат клеточные мембраны. Основной удар принимает на себя средний слой клеточной мембраны – фосфолипиды. В этом слое наиболее интенсивно протекают свободнорадикальные процессы аутоокислсния, перекисного окисления липидов (ПОЛ). Постоянный процесс сбалансированного ПОЛ – обязательное, универсальное явление живой материи, постоянно происходящее во всех клетках, во всех мембранных структурах с разной степенью интенсивности. В результате несбалансированного ПОЛ образуется большее, чем в норме, количество свободных радикалов и эндоперекисей, способных оказывать вредное действие на белки и липиды биомембран, инактивировагь ферменты, изменять структуру макромолекул и клеточных органелл. Ферментопатическое действие токсических веществ в виде угнетения или активации ферментных систем распространяется на многие жизненно важные ферменты, участвующие в тканевом дыхании и детоксикации [99].

Для защитных реакций организма особое значение имеет высоко полиморфная система цитохром-р-450-оксидаз, а также целый ряд других ферментов, которые обеспечивают окисление и конъюгацию химических соединений с глюкуроновой, серной кислотами, глютатионом.

В норме свободные радикалы образуются в низких концентрациях. Их количество увеличивается при любом патологическом процессе прямо пропорционально тяжести состояния. Под влиянием химических токсических соединений происходит разобщение процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания. Атомарный кислород утрачивает роль акцептора электронов в дыхательной цепи, снижается выработка АТФ и креатинфосфата в тканях, в результате чего развивается дефицит энергии. Следствием этого является повышение проницаемости клеточных мембран, что приводит к выходу ионов калия, лизосомальных ферментов в

133

межклеточную жидкость и избыточному поступлению кальция внутрь клеток. Свободный внутриклеточный кальций увеличивает активность ферментов (протеаз, липаз), под влиянием которых из фосфолипидов мембран высвобождается арахидоновая кислота с последующим синтезом медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены) и запуском каскада воспалительных реакций. Многие токсические вещества, и в первую очередь тяжелые металлы, инактивируют ферменты в результате прямого связывания с белковыми структурами, SH-группами аминокислот.

Тяжелые металлы влияют на транспорт кальция в клетку. Так свинец, кадмий, ртуть, мышьяк блокируют кальциевые каналы клеток. Свинец, используя кальциевые каналы, проникает через клеточную мембрану, связываясь с клеточным белком (кальмомодулином). Следствием этого является повышение концентрации внутриклеточного кальция, что приводит к гибели клеток, за счет необратимой активации ферментов (фосфолипаз, эндонуклеаз, протеаз). Ртуть и кадмий способны связывать SHгруппы мембранных белков и активировать фосфолипазу А с последующим повышением клеточной проницаемости [17].

На ранних этапах воздействия свинца на организм имеет место ингибирование К- Na+ АТФ-азы эритроцитов и дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты, повышение в моче уровня дельта-аминолевулиновой кислоты и порфиринов. Содержание порфиринов также повышено и в эритроцитах. Наряду со снижением в эритроцитарной мембране концентрации холестерина уменьшается устойчивость эритроцитов к гемолизу. Ранним показателем токсического действия свинца на азотистые основания ДНК и РНК эритробластов и переходных форм эритроцитов является повышение в красных кровяных клетках уровня мочевой кислоты.

В здоровом организме действуют «ловушки радикалов» ферменты (каталазы, пероксидазы, супероксидисмутазы) витамины А, С, Е, глютатион, серосодержащие соединения, биогенные амины, эссенциальные микроэлементы. При заболеваниях и физическом старении процесс концентрации радикалов ускоряется. Их агрессивное действие на клеточную мембрану приводит к повреждению структурных белков и

134

хромосом. Образование свободных радикалов лежит в основе старения клеток. Истощение и срыв различных звеньев антиоксидантной защиты предопределяет характер и интенсивность патологического процесса. Неконтролируемое «ПОЛ» – заключительный исход любой патологии в фазе клинико-биологической смерти. Нарушение регуляции системы перекисного окисления липидов отмечено при любых интоксикациях, в том числе химическими соединениями. Продукты ПОЛ являются универсальными клеточными ядами. Свободные радикалы образуются также при превращении многих токсических веществ в организме, например, четыреххлористого углерода, бензпирена, бензола, алкилирующих соединений и др.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) непосредственно катализируется ионами металлов с переходной валентностью (мышьяк, хром, железо). Антиокислительная защита клетки включает в себя: клеточные ферменты (супероксиддисмутазу, глутатионтрансферазу, каталазу), некоторые компоненты плазмы (трансферрин, церрулоплазмин, альбумин), способные связывать металлы с переходной валентностью; малые водорастворимые антиоксидантные компоненты (мочевая кислота, билирубин, витамин С и жирорастворимые витамины – токоферола и бетакаротин). В эксперименте показано, что предварительная инкубация клеток с метионином и цистеином защищает их от окислительного стресса, вызванного действием ртути, кадмия, меди, что демонстрирует ведущую роль инактивации SH-групп белков в индукции металлами свободно-радикального окисления.

Активация свободно-радикального окисления под действием металлов может быть связана также с истощением естественных антиоксидантов (аскорбиновой кислоты и токоферола) в клетках и/или с изменением активности антиокислительных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы). Перекисное окисление липидов, индуцированное действием солей тяжелых металлов, наиболее интенсивно протекает в митохондриях, вызывая нарушение их функции. Митохондрии являются мишенью для токсического действия солей тяжелых металлов, что подтверждается изменением их формы, структуры и размеров. Это подтверждено при морфобиоптических исследованиях почек и

135

печени животных, подвергавшихся воздействию солей тяжелых металлов. Кадмий способен ингибировать ферменты цикла дыхательной цепи митохондрий: цитрат-синтетазу, сукцинатдегидрогеназу, цитохром-С-оксидазу. Под действием солей кадмия, ртути, свинца снижается способность митохондрий окислять никотинамид-аденин-динуклеотид. В результате этого происходит накопление пролина в митохондриях. Как известно, пролин синтезируется из глутамата и участвует в связывании никотинамид-аденин-динуклеотида в клетке. Накопление пролина повышает активность процессов следующих процессов: превращение пирувата в этанол или лактат, оксалацетата – в малат, гликооксалата – в гликолат, глутамата – в пролин. Снижается продукция макроэргических соединений (АТФ, АДФ), падает активность АТФ-зависимых ферментных систем, меняется мембранных потенциал клетки. Некоторые химические соединения связываются с клеточными рецепторами и становятся псевдомедиаторами; проявляя свойства антивитаминов. В итоге развиваются грубые электролитные нарушения и метаболический ацидоз.

Общий принцип токсического действия катионов тяжелых двухвалентных металлов заключается в замещении активных ионов магния, донаторов электронов в процессе синтеза нуклеиновых кислот, неактивными катионами других тяжелых металлов. В наибольшей степени страдает синтез сложных ферментных белков нервной системы. Ртуть оказывает токсическое действие на эндокринные железы, поражения которых играет важную роль в клинической картине отравлений.

Ртуть блокирует сульфгидрильные группы аминокислот, нарушает синтез холинэстеразы и равновесие возбудимости нервной системы; свинец – преимущественно нарушает гемоглобинопоэз, созревание половых и нервных клеток; цинк – повреждает преимущественно мезенхимные структуры – стенки сосудов и лимфоцитопоэз, вызывает геморрагический синдром и иммунодефицитное состояние; кобальт – кроме эффектов, свойственных цинку, нарушает синтез инсулина; никель – поражает, главным образом, эпителиальные структуры, в особенности, гепатоциты, нефроциты, пульмоноциты; марганец –

136

приводит к повреждению подкорковых вторых нейронов и ингибирует иммуноглобуллины. Кроме того, такие тяжелые металлы как хром, никель, мышьяк, берилий, алюминий, кобальт, кадмий, ртуть, свинец обладают специфической способностью повреждать и нарушать структуру генов, что имеет значение в процессах мутагенеза, канцерогенеза и развития наследственных заболеваний.

137

Глава 5

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭКОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

На первых этапах воздействия токсических соединений развиваются многообразные неспецифические метаболические и функциональные нарушения в организме, которые характеризуются различными нарушениями биоэнергетики клеток, снижением синтеза белков, порфиринов и гема, нарушением окислительно-восстановительных процессов, мобилизацией систем антиоксидантной защиты, нарушением метаболизма жирных кислот и аминокислот. Этими свойствами обладает множество токсических веществ независимо от степени их токсичности (тяжелые металлы, диоксины, полициклические ароматические углеводороды, фенол, сероводород, кислоты и др.).

Со временем происходит истощение резервов организма человека. Развивается грубое нарушение энергетического и электролитного обмена в клетках, тканевая гипоксия и метаболический ацидоз, что клинически проявляется симптомами заболеваний. В большинстве случаев выявляемые отклонения могут расцениваться как обратимые пограничные состояния, хотя у 20% больных они могут перейти в хронические заболевания. Иммунная система является чувствительным индикатором неблагоприятного воздействия ксенобиотиков.

[15, 17, 139]:

1)синдром неспецифической гиперчувствительности

(экологической дезадаптации);

2)синдром специфической гиперчувствительности;

3)синдром хронической интоксикации;

4)хронические болезни с доказанным вкладом химических соединений в их формирование;

5)социально значимые состояния и последствия экологически детерминированных болезней и синдромов

(врожденные пороки развития и хромосомные болезни, онкологические болезни, аллергические заболевания, инвалидность, репродуктивные потери).

138

5.1. Синдром неспецифической гиперчувствительности (экологической дезадаптации)

При длительном и одовременном воздействии нескольких токсических соединений на организм человека в малых дозах

ранние проявления экопатологии характеризуются отсутствием специфических признаков и симптомами, не свойственными определенной болезни. На ранних этапах экологически детерминированные состояния и болезни проявляются в виде функциональных отклонений, общих симптомов и признаков нездоровья, которые трудно уложить в четкий диагноз болезни.

Особенность синдрома экологической дезадаптации состоит в том, что у человека обнаруживается повышенная чувствительность организма к нескольким химическим агентам.

Патогенез синдрома связан с блокирующим воздействием химических токсических веществ на медиаторные и рецепторные системы межклеточного взаимойдействия. Химические соединения, вмешиваясь в регуляторные процессы нервной, эндокринной и иммунной систем, вызывают широкий спектр функциональных нарушений (нейроэндокринных, нейровегетативных, иммунных).

Грубых структурных изменений клеток и тканей, таких как апоптоз и некроз на этом этапе не развивается. (Апоптоз – генетически запрограмированная гибель клетки. Химические токсические вещества могут «включать» программу гибели клетки. Некроз – гибель клетки под воздействием токсических факторов внешней среды, повреждающих клеточную мембрану. В отличие от некроза, когда одновременно гибнут массы соседствующих клеток, апоптоз развивается изолированно в единичных клетках.).

На фоне развития функциональных нарушений сужается диапазон приспособительных реакций организма, благодаря чему создаются условия для проявления ранее латентно-протекающих заболеваний, вирусно-бактериальных и паразитарных инфекций. Нередко признаки обострившихся хронических заболеваний врачами принимаются за непосредственное следствие

139

экопатогенных влияний, но в таких случаях они играют провоцирующую, а не этиологическую роль.

Клинические неспецифические проявления характеризуются изменением функции центральной и вегетативной нервной и сердечно-сосудистой систем, поражением слизистой верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, развитием вторичного иммунодефицитного состояния.

У детей более выражены нейровегетативные нарушения (артериальная дистония, сердечные аритмии, изменения ЭКГ и др.). Дети жалуются на частые головные боли, неопределенные боли в животе. Отмечается задержка физического и интеллектуального развития, невротические реакции, умеренно выраженный вторичный иммунодефицит, возможно развитие поливалентной парааллергии. Часты назофарингиты, респираторные аллергозы. Выявляются дискинезия желчевыводящих путей и кишечника. Всю эту симптоматику трудно связать с влиянием конкретных экопатогенов.

На воздействие разного рода химических соединений у взрослых выявляется неспецифическая реакция дыхательных путей с синдромом бронхообструкции (синдром гиперреактивности бронхов), снижение противоинфекционной защиты органов дыхания с развитием рецидивирующих бронхитов, пневмоний, дисфункции нервной, вегетативной и сердечно-сосудистой систем, хроническая патология желудочнокишечного тракта, псевдоаллергические реакции. Врачебная тактика в этих случаях, как правило, направлена на лечение патологических синдромов и заболеваний. Но чрезвычайно важным является устранение контакта пациента с токсическим фактором внешней среды (лечение и отдых в экологически благоприятной зоне с благоприятными микроклиматическими условиями), особенно, если это касается беременных женщин и детей.

Специфическое проявление токсического действия микроэлементов – аллергическое, концерогенное, терратогенное, фиброгенное. При действии любого яда, а также токсических металлов (ртуть, свинец, марганец, мышьяк и др.) страдают

140

сердечно-сосудистая, выделительная, пищеварительная, эндокринная, имунная и кроветворная системы.