Синдром ретикулярной дисгенезии

При первичной (врожденной) алейкии (ретикулярный дисгенез, *267500, p) врожденный агранулоцитоз и лейкопения приводят к развитию тяжелого иммунодефицита, часто сочетающегося с гипоплазией вилочковой железы. Синдром ретикулярной дисгенезии (на рис. 17-8 помечен цифрой 1) характеризуется значительным уменьшением в костном мозге количества стволовых кроветворных клеток, блоком созревания из них миело-, лимфо- и моноцитов с развитием комбинированного дефицита А-, В- и T-клеток, а также нейтрофилов. Пациенты с этим синдромом, как правило, погибают вскоре после рождения от различных инфекций (нередко — от сепсиса) или злокачественных опухолей.

Синдром Шедьяка‑Хигаси

При наследуемой аномалии Шедьяка‑Штайнбринка‑Хигаси (p, *214450, *214500) происходит блокада пролиферации миелостволовой клетки (на рис. 17-8 помечена цифрой 2). Это приводит к многочисленным последствиям: дефектам фагоцитоза, гипогаммаглобулинемии, нейтропении, тромбоцитопении. Характерны низкая активность миелопероксидазы, торможение хемотаксиса, патологические изменения гранул и ядер всех типов лейкоцитов, дефекты гранул с положительной пероксидазной реакцией, цитоплазматические включения, тельца Деле, светлая радужная оболочка, альбинизм, возможна гиперпигментация кожи, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, анемия, изменения в костях, легких, сердце, а также психомоторные дефекты и выраженная предрасположенность к инфекциям.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

В классическом варианте отсутствует реакции как гуморального (не синтезируются Ig), так и клеточного иммунитета (нет Т-клеток и естественных киллеров — NK-клеток); выявляются алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Характерна низкая устойчивость к бактериальным, грибковым, протозойным, вирусным инфекциям. Введение живых вакцин таким лицам должно быть исключено. Смерть пациентов наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-лимфоциты присутствуют (в т.ч. при мутациях генов ИЛ, недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме голых лимфоцитов). Возможные следующие варианты синдрома.

 Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, три изоформы, дефектные варианты — *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA, известно не менее 30 аллелей,). Является причиной 50% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита. Проявления: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4⁺-лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции (преимущественно бронхолегочные), часты различные дисплазии костного скелета.

 Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. статью «Агаммаглобулинемии» в приложении «Справочник терминов»).

 Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2, TC2, p), транспортного белка витамина В₁₂. Проявления: тяжелая мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжелая диарея, язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.

 Синдром голых лимфоцитов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, в т.ч. дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA, все ). Термин применяют по отношению к тяжелому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов MHC II класса (отсутствуют АГ HLA на поверхности лимфоидных клеток). Проявления: хроническая диарея, синдром мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции, интерстициальная пневмония. Лабораторно: пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая АГ пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.

Вариабельный общий иммунодефицит

Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) — первичный иммунодефицит многофакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество Ig обычно меньше 300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы, отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-лимфоцитарный), как правило, не изменен; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания.

Синдром Незелофа

Синдром Незелофа (*242700, p) — группа спорадических первичных ИДС, характеризующаяся повторными бактериальными, грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, угнетение клеточного (T-лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета, хотя содержание Ig может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом Ig, аплазия тимуса.

Синдром Ди Джорджи

См. статью «Синдром Ди Джорджи» в приложении «Справочник терминов».

Синдром Йова*

При синдроме Йова (243700, p) наблюдается высокий уровень IgE, низкое содержание IgA, кожная гиперчувствительность к АГ Staphylococcus aureus и Candida albicans, эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи (холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек, другие инфекции.

Ы верстка! подстраничное примечание! Ы

* Йов — библейский персонаж. В книге Йова сказано «Сатана ... поразил Йова язвами от стоп до макушки».

ПОСЛЕДСТВИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

К числу наиболее опасных последствий ИДС относят:

 –аутоагрессивные иммунные заболевания;

 сывороточную болезнь при лечении -глобулином;

 злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобулинемии нередко развивается тимома);

 тяжелые инфекции;

 реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами).

Принципы терапии ИДС

Общая тактика лечения определяется типом иммунодефицита такова.

 При тяжелых T-клеточных ИДС показана трансплантация костного мозга.

 В-клеточные ИДС требуют внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов.

 Пациентам с иммунодефицитом противопоказана вакцинация живыми вакцинами.

 При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

 Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами пациентам с ИДС вводят соответствующие антибиотики.

Лекарственная терапия

 Практически при всех формах ИДС необходимо назначение антибиотиков (для профилактики и лечения инфекций) и иммуностимуляторов (например, левамизола, аскорбиновой кислоты) для улучшения функции лейкоцитов.

 При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах проводят заместительную терапию препаратами соответствующих Ig.

 При недостаточности энзимов иммуноцитов и развитии ИДС обеспечивается заместительная терапия ферментами.

 Пациентам с ИДС проводится генная терапия (например, вводят корригированные T-лимфоциты пациента).

ВИЧ-инфекция и СПИД

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вирусы поражают лимфоциты, макрофаги, нервные, эпителиальные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжелых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.

СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудители [вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae] ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно 2 типа вируса.

 ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

 ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди 4 групп риска:

 гомо- и гетеросексуальных мужчин и женщин (более 50%) Ы автору! поясните! гомо- или гетеро- это же 100% населения? Ы;

 наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся коллективными шприцами (около 30%);

 лиц, которым часто переливают кровь и трансплантируют органы или ткани (больные анемиями, около 3%);

 детей родителей, больных СПИДом.

Эпидемиология

Источник инфекции — человек в любой стадии инфекционного процесса.

Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны.

Пути передачи: половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.

Патогенез

ВИЧ поражает в основном клетки, имеющие на своей поверхности дифференцировочный антигенный маркер — гликопротеин СD4⁺ (моноциты, макрофаги, другие лейкоциты и клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы). Вирус реплицируется в клетках-мишенях в течение различных промежутков времени в небольших количествах.

Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки после инфицирования. Обычно вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).

Инфицирование СD4⁺-клеток не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период система ИБН организма эффективно сдерживает репродукцию возбудителя.

Ig различных классов не способны оказывать протективный эффект и не предотвращают развития инфекции.

Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвратить проявления инфекции. Цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

Ключевым звеном патогенеза СПИДа является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4⁺-лимфоцитов.

Уменьшение количества циркулирующих СD4⁺ T-клеток создает условия для репликации интегрированного в геном клеток ВИЧ. Репликацию ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.

Главная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.

Появление вирусных антигенов — гликопротеинов в мембране инфицированных клеток — пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против таких клеток. Основные механизмы реализации:

 активация цитотоксических Т-клеток;

 реакция АТ-зависимой цитотоксичности.

Накопление неинтегрированной вирусной ДНК в инфицированных клетках обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель этих клеток.

Учитывая, что ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, это приводит к подавлению их регенерации, к уменьшению пула СD4⁺-лимфоцитов и к лейкопении.

Снижение числа СD4⁺-лимфоцитов сопровождается падением активности ТН₁-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН₂, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН₁ и ТН₂ предшествует развитию СПИДа.

Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также существенно снижена. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН₂-субпопуляции.

Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками Ig с низкой специфичностью к АГ ВИЧ, а также синтезу Ig перекрестно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. Это обусловливает развитие цитопенических реакций — тромбоцитопений и лейкопений.

Кроме того, есть механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунного надзора К ним относятся, помимо прочего, интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина с минимальной экспрессией вирусных генов и постоянные мутации ВИЧ в эпитопе gp120 (обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности).

Стадии и проявления ВИЧ-инфицированности и СПИДа

Стадия сероконверсии (виремии)

В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные АГ при отсутствии в сыворотке крови специфических АТ. Последние появляются у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3–6 мес после заражения. После короткого (2–4 нед) инкубационного периода у 50–90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия), спонтанно исчезающие в течение нескольких недель.

Бессимптомная стадия

На этой стадии инфицированный человек остается сероположительным при отсутствии специфических симптомов либо при их минимальной выраженности (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль).

Стадия ранней симптоматики

О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в заболевание с неспецифическими симптомами свидетельствуют лихорадка, повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея, рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции. При этом могут выявляться сопутствующие инфекции, кандидоз ротовой полости, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная), инфекции верхних и нижних дыхательных путей, заболевания периодонта.

Стадия поздней симптоматики

При прогрессирующем уменьшении CD4⁺-клеток возрастает риск развития оппортунистических инфекций. Основное их проявление — пневмоцистная пневмония (заболеваемость возрастает при уменьшении числа CD4⁺-лимфоцитов ниже 200/мм³) и токсоплазмоз с частым поражением головного мозга.

При падении числа CD4⁺-клеток ниже 100/мм³ возрастает частота инфицирования Mycobacterium avium-intracellulare, цитомегаловирусом; часто отмечают кандидозы пищевода, криптококковые пневмонии, менингиты, рецидивирующие герпетические инфекции на фоне общего истощения. Высвобождение ФНО- (кахектина) вносит свой вклад в синдром истощения (известен как болезнь худобы в Африке), характерный для прогрессирующего СПИДа.

Стадия прогрессирования заболевания

Сокращение числа CD4⁺-лимфоцитов до 50/мм³ и ниже приводит к дисфункции иммунной системы и развитию оппортунистических инфекций (пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii; токсоплазмоза; кандидоза полости рта, пищевода, бронхов и легких; легочного и внелегочного туберкулеза; генерализованной цитомегаловирусной инфекции и мн.др.).

Стадия клинически выраженного СПИДа

На развитие СПИДа указывают оппортунистические инфекции и прогрессирующий синдром истощения у взрослых или задержка развития у подростков.

Специфичными для СПИД признаны некоторые неопластические заболевания, например, саркома Капоши и др.

Нередко при СПИДе наблюдают неврологические заболевания и психические расстройства (деменция; значительная задержка роста и нарушения развития у детей).

Тактика лечения пациентов со СПИД

Основной принцип лечения — этиотропный. Назначают одновременно не менее 2 лекарственных препаратов (для предупреждения быстрого развития резистентности к ним).

Применяют ингибиторы:

 обратной транскриптазы ВИЧ;

 протеаз (наиболее эффективны в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы);

 процессов сборки и созревания дочерних популяций (например, -ИФН).

Одновременно проводят профилактику оппортунистических инфекций.

Патологическая толерантность

Иммуногенная толерантность — состояние, характеризующееся «терпимостью» иммунной системы по отношению к чужеродным для нее АГ.

Иммуногенную толерантность делят на физиологическую, патологическую и искусственную.

Физиологическая толерантность

Физиологическая толерантность означает «терпимость» системы ИБН к АГ организма.

К основным механизмам развития физиологической толерантности (рис. 17-9) относят следующие.

 Элиминация в антенатальном периоде (когда иммунная система еще недостаточно созрела) тех клонов лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке — массированному воздействию собственных антигенов. Это положение выдвинули М. Бернет и Ф. Феннер в сформулированной ими клонально-селекционной гипотезе.

В лабораторных условиях этот феномен воспроизводят путем подсадки эмбриону и плоду животного ткани или органа другого животного того же вида (аллотрансплантата). Повторная трансплантация взрослому животному такого же трансплантата не приводит к его отторжению — к нему развивается толерантность. Таких животных (в организме которых есть генетически и антигенно чужеродная ткань или орган), называют химерами. Подобный химеризм развивается и у двуяйцевых близнецов, которые во время пренатального периода обмениваются разногруппной кровью. Во взрослом состоянии им можно беспрепятственно переливать кровь обеих групп.

 Изоляция АГ ряда органов от контакта с иммуноцитами структурно-физиологическими барьерами. К таким органам относят мозг, глаза, семенники, щитовидную железу. Они отделены от внутренней среды организма гемато-тканевыми барьерами (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим, гематотиреоидным). Эту разновидность толерантности называют изоляционной.

 Подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (действующих против собственных клеток) T-лимфоцитов в центральном органе иммунной системы — тимусе. Этот феномен называют центральной селекцией и ликвидацией аутоцитотоксических лимфоцитов.

 Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами. В такой ситуации T-лимфоциты, реагирующие на АГ собственного организма, экспрессируют Fas-рецепторы, на которые действуют Fas-лиганды нормальных клеток, что активирует программу апоптоза.

 Депрессия цитотоксических лимфоцитов Т-супрессорами.

 Анергия Т-лимфоцитов, не активированных костимуляторами.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-9» Ы

Рис. 17-9. Механизмы развития физиологической толерантности.

Патологическая толерантность

Вэтом случае речь идет о «терпимости» системой ИБН чужеродных АГ, чаще всего — бактерий, вирусов, паразитов, клеток злокачественных опухолей или трансплантата.

Патологическая толерантность развивается при следующих условиях (рис. 17-10).

 Иммунодефицитные состояния.

 Чрезмерное повышение активности T-супрессоров, вызывающих торможение созревания эффекторных клеток иммунной системы: T-киллеров, естественных киллеров, плазматических клеток.

 Закрытие (экранирования) чужеродных антигенов «неэффективными» антителами или фибрином. Это предотвращает развитие цитотоксических реакций иммунитета (чаще всего в отношение клеток опухолей, трансплантата или вируссодержащих клеток).

 Антигенная перегрузка иммунной системы избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных белоксодержащих веществ. Это наблюдается при синтезе аномальных белков в печени, амилоидозе, денатурации белковых молекул при массированных ожогах, введении большого количества белоксодержащих растворов (цельной крови, плазмы).

 Недостаточность костимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов костимулирующими факторами (ИЛ 12, или липополисахаридами).

 Апоптоз цитотоксических T-лимфоцитов с развитием T-клеточного иммунодефицита. Это наблюдается при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических T-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-10» Ы

Рис. 17-10. Механизмы развития патологической толерантности.

Искусственная толерантность

Индуцированную (искусственную, медицинскую) толерантность воспроизводят путем целенаправленного подавления активности иммунной системы. Обычно с этой целью применяют ионизирующее излучение, высокие дозы цитостатиков, иммунодепресантов. Для создания состояния искусственной толерантности в эксперименте применяют специальные (непроницаемые для иммуноцитов) камеры, имплантируемые под кожу, слизистую оболочку, в мышцы или полости тела. В камеру можно помещать гомогенат или фрагменты чужеродной ткани (например, эндокринной железы для устранения недостатка эндогенного гормона). Такую разновидность толерантности называют изоляционной.

Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения вероятности успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергий, болезней иммунной аутоагрессии, эндокринной недостаточности и некоторых других состояний.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации реципиенту («хозяину») тканей донора, содержащих иммуноциты (например, костного мозга, селезенки, лейкоцитарной массы).

Условия развития реакций «трансплантат против хозяина»

 Генетическая чужеродность донора и реципиента.

 Наличие в трансплантате большого числа лимфоцитов (иммуноцитов).

 Неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть этот трансплантат.

Механизм развития реакции «трансплантат против хозяина» заключается в разрушении клеток иммунной системы реципиента иммуноцитами трансплантата и развитием в связи с этим иммунодефицитного состояния. Одновременно с этим повреждаются и другие ткани и органы: кожа, мышцы, ЖКТ, печень, почки.

Проявления

Реакция «трансплантат против хозяина» характеризуется поражением тканей и органов иммунной системы реципиента и развитием в связи с этим иммунодефицита. Помимо тканей, содержащих иммуноциты, всегда повреждаются и другие ткани и органы: кожа, мышцы, ЖКТ, печень, почки. Эти повреждения проявляются некротическими и дистрофическими изменениями, развитием недостаточности функций, лимфопенией, анемией, тромбоцитопенией, диспептическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей).

У взрослых реакция «трансплантат против хозяина» проявляется трансплантационной болезнью (син.: гомологичной болезнью; термин происходит от слова «гомотрансплантат»).

У детей развивается рант-болезнь — болезнь малого роста (от англ. runt, наименьшая особь). Последнее связано с нарушением физического развития ребенка, сочетающегося, как правило, с полиорганной недостаточностью, склонностью к развитию инфекций и новообразований.

Аллергические реакции

Обеспечение антигенной однородности и индивидуальности организма является главной задачей системы ИБН. При обнаружении носителя чужеродной антигенной информации (вируса, бактерии, паразита, опухолевой клетки, аномального белка и др.) иммунная система, как правило, обеспечивает его нейтрализацию, деструкцию и удаление из организма.

Иммунные реакции не всегда протекают по этой схеме. Нередко одновременно повреждаются и разрушаются собственные клетки и неклеточные структуры. Это сопровождается расстройством функций многих тканей, органов и их физиологических систем. Такой тип иммунных реакций получил название реакций измененной или аномально повышенной чувствительности (гиперчувствительности). Австрийский патолог фон Пирке в 1906 г. предложил для обозначения этих реакций термин «аллергия».

Аллергия — патологическая форма иммуногенной реактивности.

Она формируется в результате повторного контакта клеток иммунной системы с чужеродным ей АГ и сопровождается изменением (обычно повышением) чувствительности к нему.

Аллергия характеризуется обнаружением, как правило, деструкцией и элиминацией чужеродного АГ, и всегда — повреждением собственных структур организма, снижением его адаптивных возможностей и нарушениями его жизнедеятельности.

Общие признаки аллергии

Аллергия является аномальной формой иммуногенной реактивности организма. В отличие от ее физиологической формы — иммунитета, аллергическим реакциям свойственны, помимо прочих, следующие признаки.

 Повреждение, наряду с чужеродными, собственных структур организма.

 Неадекватность реакции на АГ.

 По выраженности — это как правило, гиперергический ответ (реакция гиперчувствительности).

 По масштабу — обычно это более или менее генерализованная реакция.

 Развитие, помимо собственно аллергической реакции, других — неиммунных расстройств в организме.

 Снижение адаптивных возможностей организма в целом.

При аллергических реакциях нередко (хотя и не всегда!) достигается и биологически полезный результат. Он заключается в обнаружении, локализации (фиксации), деструкции и удалении из организма причины аллергии — носителя АГ. В отдельных случаях (например, после купирования анафилактического шока, спонтанного или в результате лечения) организм становится иммунным к вызвавшему аллергию АГ. Иначе говоря, при аллергической, как и при нормальной иммунной реакции, достигается та же цель — поддержание антигенной индивидуальности и однородности организма путем удаления из него чужеродных структур.

Распространенность аллергии

Аллергические реакции выявляются не менее чем у 10–20% населения. Наиболее часто среди них встречаются поллинозы (аллергические реакции на пыльцу растений, трав, деревьев и цветов), бронхиальная астма, контактная аллергия, анафилактические реакции.

Заболеваемость различными формами аллергии прогрессирующе возрастает: аллергические болезни уступают лидерство только сердечно-сосудистым, онкологическим и инфекционным болезням. В значительной мере это вызвано широким, нередко необоснованным, применением ЛС, бытовых химических средств, вакцинацией, использованием некачественных косметических средств, синтетических тканей, пестицидов и гербицидов.

Этиология аллергии

Причина аллергических реакций: АГ — агенты белковой или небелковой (гаптены) природы, называемые в данном случае аллергенами.

Аллерген — вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее образование Ig, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии, повреждающих как носителей аллергенов, так и собственные структуры организма.

Виды аллергенов

Аллергены попадают в организм извне (экзогенные) или образуются в нем самом (эндогенные).

Экзогенные аллергены

Аллергены этой группы являются наиболее частой причиной реакций гиперчувствительности.

К ним относят:

 продукты питания (молоко, шоколад, яйца, фрукты, овощи, приправы и т.д.);

 многие ЛС (антибиотики, барбитураты, наркотики, сульфаниламиды, новокаин^ и многие др.), вакцины;

 пыльца растений, трав, деревьев, кустарников, цветов, компоненты пыли (неорганические: микроскопические соединения кремнезема, металлов, различные соли, глинозем и органические: живые и неживые микробы, клещи, грибы, насекомые и их фрагменты; чешуйки кожи; частицы перьев, волос, шерсти, синтетических тканей, пластмасс и т.п.);

 синтетические соединения различного происхождения (косметические и моющие средства, пестициды и гербициды, красители, удобрения и т.п.).

Экзогенные аллергены проникают в организм одним или несколькими путями: через ЖКТ, дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, кровь, лимфу, ликвор, плаценту.

Эндогенные аллергены

Это разновидность АГ: белок или белоксодержащие соединения, являющиеся компонентами клеток, неклеточных структур или биологических жидкостей. Наиболее часто это происходит в результате денатурации белковых молекул и при их соединении с молекулами других веществ эндо- или экзогенного происхождения.

Условия развития аллергических реакций

Важными условиями развития аллергической реакции являются свойства аллергена и особенности реактивности организма.

Свойства аллергена(как и вообще АГ) определяются его молекулярной массой, химической гетерогенностью, генетической чужеродностью, дозой, путями попадания в организм и т.д.

•Состояние реактивности организма во многом определяет возможность возникновения аллергии, особенности ее течения (форму, распространенность, интенсивность) и исходы. Важное значение имеют наследственная предрасположенность индивида к аллергическим реакциям. Она значительно выше у людей, в родословной которых были лица, страдавшие какой-либо формой аллергии.

Виды аллергии

Существует несколько разновидностей аллергии, в основу дифференцировки которых положены различные критерии. Наиболее обоснованными, значимыми и информативными являются критерии, основанные на особенностях патогенеза реакций гиперчувствительности (классификация Джелла и Кумбса), характера аллергенов, происхождении аллергизирующих АТ или сенсибилизированных лимфоцитов, времени развития проявлений аллергии после воздействия разрешающего агента.

Виды гиперчувствительности

Широко принятая классификация Джелла и Кумбса подразделяет гиперчувствительность на 4 основных типа (в зависимости от механизмов, участвующих в их реализации). Многие иммунопатологические процессы опосредованы комбинацией нескольких реакций гиперчувствительности.

Природа сенсибилизирующего и разрешающего аллергенов

•Специфическая аллергия. В большинстве случаев клинически выраженную аллергическую реакцию вызывает повторное попадание в организм или образование в нем того же аллергена (его называют разрешающим), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (т.е. обусловил выработку специфических АТ и T-лимфоцитов). Такую аллергию называют специфической.

•Неспецифическая аллергия. Она проявяется параллергией и гетероаллергией.

Параллергияразвивается в тех случаях, когда аллергены (как сенсибилизирующий, так и разрешающий) являются белками и они имеют близкую, но не идентичную структуру (например, параллергия может возникнуть при вакцинации в случае парэнтерального введения вакцин с небольшими промежутками времени между ними).

Гетероаллергия. Может наблюдаться в тех случаях, когда разрешающим агентом является какое-либо неантигенное воздействие (например, переохлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма и т.п.). Примером гетероаллергии может служить развитие острого диффузного гломерулонефрита или периодическое обострение хронического после воздействия на пациента какого-либо из указанных выше факторов. Очевидно, что непосредственным разрешающим агентом в подобных случаях является не само охлаждение, интоксикация или облучение, а те вещества (аллергены), которые образуются в организме под влиянием указанных факторов.

Происхождение аллергизирующих АТ или сенсибилизированных лимфоцитов

По этому критерию дифференцируют «активную» и «пассивную» формы аллергических реакций:

 «активная» аллергия в большинстве случаев формируется в организме активно, т.е. в ответ на повторное внедрение в него или образование в организме аллергена;

 «пассивная» аллергия — результатом попадания в организм крови или ее компонентов, содержащих аллергические АТ (например, при переливании крови или плазмы крови), либо лимфоцитов из ранее аллергизированного организма.

Сроки развития клинических проявлений

В зависимости от времени начала клинических проявлений аллергии после действия на сенсибилизированный организм разрешающего АГ выделяют немедленные, отсроченные и замедленные аллергические реакции.

Аллергическая реакция немедленного типа проявляется сразу или через несколько минут после контакта организма с аллергеном (например, при аллергических ринитах, аллергических конъюнктивитах, анафилактическом шоке, атопической форме бронхиальной астмы).

Аллергическая реакция отсроченного (позднего) типа выявляется через несколько часов (но, как правило, не позднее первых 6–12 ч) после контакта с разрешающим АГ (например, при гемолитических анемиях, тромбоцитопениях или лейкопениях аллергического генеза; при отдельных разновидностях сывороточной болезни).

Аллергическая реакция замедленного типа регистрируется обычно через несколько часов или суток (обычно через 1–3 сут) после разрешающего воздействия аллергена на сенсибилизированный организм (например, при туберкулиновой, бруцеллиновой, сифилитической реакциях; контактном дерматите).

Рассмотренные выше критерии классификации аллергических реакций, с одной стороны, не являются абсолютными (одна и та же реакция может быть охарактеризована с позиций различных критериев), а с другой стороны, рамки названных критериев не являются жесткими. Так, если характеризовать атопическую форму бронхиальной астмы, то по ведущему звену патогенеза она относится к I типу реакций гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу). Однако в ее патогенезе есть звенья, характерные для реакций гиперчувствительности III и IV типов; по идентичности сенсибилизирующего и разрешающего аллергена атопическая форма бронхиальной астмы является специфической реакцией, но отдельные приступы астмы могут возникать и после охлаждения (что характерно для гетероаллергии); по происхождению сенсибилизирующих АТ эта форма бронхиальной астмы — активная, хотя при повторном переливании крови у реципиента могут появиться приступы удушья и под влиянием того же АГ, который вызвал астму у донора (что свидетельствует о пассивном генезе астмы у реципиента); по времени начала приступа бронхиальной астмы она, как правило, относится к аллергическим реакциям немедленного типа, но у некоторых больных отмечается отсроченное начало приступа — через 60–80 мин. Следовательно, в реальной клинической ситуации та или иная разновидность аллергической реакции у конкретного пациента должна быть охарактеризована по максимуму критериев и признаков.

Стадии аллергической реакции

В динамике любой аллергической реакции можно выделить 3 последовательно развивающиеся стадии: иммуногенную, патобиохимическую и клинических проявлений.

Иммуногенная стадия

Иммуногенная стадия (сенсибилизации, первичного контакта) заключается в развитии нескольких последовательных и взаимосвязанных явлений:

 обнаружение аллергена (АГ) иммунокомпетентными клетками;

 процессинг АГ антигенпредставляющими клетками и передача информации о нем лимфоцитам — презентация;

 синтез плазматическими клетками аллергических пулов Ig и/или пролиферация сенсибилизированных лимфоцитов;

 образование клеток иммунной памяти;

 фиксации Ig и сенсибилизированных лимфоцитов преимущественно в регионе локализации сенсибилизирующего аллергена (при развитии ее местной формы), либо в биологических жидкостях — крови, лимфе, ликворе (при ее генерализованной форме).

Состояние сенсибилизации практически не проявляется. Оно может длиться несколько суток, месяцев и даже лет. Вместе с тем, можно обнаружить отклонения от нормы реактивных свойств сенсибилизированных органов, активности некоторых ферментов, концентрации Ig, числа отдельных пулов иммуноцитов и другие изменения в организме.

С этой целью проводят специальные аллергические пробы, например, путем нанесения на кожу предполагаемого аллергена. При сенсибилизации организма этим аллергеном в зоне его аппликации на коже развивается характерная реакция (покраснение, отек, сопровождающиеся зудом, болезненностью и другими признаками). При невозможности или опасности для здоровья пациента аллергические пробы выполняют in vitro с использованием предполагаемых аллергенов и крови пациента или его лейкоцитов.

Патобиохимическая стадия

Патобиохимическая (биохимических реакций) стадия развивается при повторном попадании в организм или образовании в нем того же АГ, которым он был сенсибилизирован. При этом образуются комплексы аллергена со специфическими АТ и/или сенсибилизированными лимфоцитами. В ряде реакций в этот комплекс включаются и факторы системы комплемента. В результате:

 иммунные комплексы фиксируются в местах наибольшей концентрации аллергена и АТ (при местных аллергических реакциях, например — феномене Артюса) либо в биологических жидкостях (при генерализованной аллергии, например — анафилактическом шоке или сывороточной болезни);

 под действием указанных комплексов в различных клетках образуются, активируются и высвобождаются БАВ различного спектра действия — медиаторы аллергии. При каждом типе аллергической реакции набор медиаторов аллергии иной;

 медиаторы аллергии обусловливают как дальнейшее развитие аллергической реакции (ее динамику, специфику, выраженность, длительность), так и формирование характерных для нее общих и местных признаков. Под действием иммунных комплексов, медиаторов аллергии и вторичных метаболитов, образующихся в клетках, тканях и органах — мишенях — развиваются характерные для отдельных форм аллергических реакций физико‑химические и функциональные изменения.

Стадия клинических проявлений

Стадия клинических проявлений (аллергических реакций, патофизиологическая) характеризуется развитием как местных патологических процессов (в клетках- и тканях-мишенях), так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма.

 Патологические процессы местного характера заключаются в развитии различных видов дистрофий, воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройствах регионарного кровообращения, капилляротрофической недостаточности, гипоксии, тромбоза микрососудов, отека тканей.

 Расстройства жизнедеятельности организма в целом. Так, при аллергической бронхиальной астме развивается дыхательная недостаточность, при аллергическом постинфарктном миокардите (синдроме Дресслера) — сердечная недостаточность, диффузном гломерулонефрите — почечная недостаточность, тиреоидите Хашимото — недостаточность гормонов щитовидной железы, при аллергическом энтероколите — нарушение всасывания продуктов питания (синдромы мальабсорбции) и т.д.

Патогенез аллергических реакций

В 1964 г. Джелл и Кумбс предложиливыделять 3 типареакций гиперчувствительности немедленного типа, в основе которых лежат различия в иммунологических механизмах реакций гиперчувствительности. Принадлежность к тому или иному типу определяется локализацией и классом антител, взаимодействующих с АГ с последующей активацией эффекторных клеток и повреждением тканей.

 I тип — атопические аллергические реакции (анафилактические или реагиновые) немедленного типа. Они опосредованы IgE и IgG. Взаимодействие аллергена с фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов Ig приводит к активации клеток с высвобождением депонированных в них и новообразованных медиаторов.

 II тип аллергических реакций немедленного типа, определяемый как цитотоксические, осуществляется при участии IgG или IgM, взаимодействующих с АГ, находящимися на поверхности клеток собственных тканей индивидуума. Связывание Ig с АГ на цитолемме приводит к активации факторов комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса. Повреждающее действие этого комплекса дополняют вовлекаемые в процесс лейкоциты. Кроме того, в реакции прииимают участие цитотоксические Т-лимфоциты с Fc-рецепторами для IgG. Связываясь с IgG, они участвуют в формировании АТ-зависимой цитотоксичности.

 III тип включает иммунокомплексные, преципитиновые аллергические реакции немедленного типа с развитием состояний и болезней иммунных комплексов. При этом образуются комплексы АГ с IgG и IgM. Находящиеся в крови комплексы АГ+антитело фиксируются на стенках капилляров, где они активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, активацию и внеклеточное высвобождение ферментов, повреждающих ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс.

 IV тип реакций, в отличие от первых трех — гиперчувствительность замедленного типа. Контакт АГ с АГ-специфическими рецепторами на Th1-клетках приводит к клональному увеличению этой популяции лимфоцитов, их активации с выделением лимфокинов.

Ниже приводится характеристика основных звеньев патогенеза аллергических реакций в соответствии с патогенетическим принципом их классификации по Джеллу и Кумбсу. Первые три из них, как указывалось выше, являются реакциями немедленного, а четвертая — замедленного типа.

Аллергические реакции I типа

При развитии реакций гиперчувствительности I типа (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие АГ с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ — медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.

Причиной аллергических реакций I типа чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).

Главные звенья патогенеза реакций этого типа приведены на рисунке 17-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-11» Ы

Рис. 17-11. Патогенез аллергических реакций типа I.

Стадия сенсибилизации

На начальных стадиях сенсибилизации происходит взаимодействие АГ (аллергена) с антигенпредставляющими клетками — фагоцитами (процессинг), презентация АГ В-лимфоцитам, формирование специфичных по отношению к АГ клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому G₄). Эти иммуноглоулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним.

Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данном аллергену.

Патобиохимическая стадия

При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет, как минимум, 2 важных последствия:

 во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество различных БАВ — медиаторов аллергии, оказывающих патогенные эффекты на разные эффекторные клетки (особенно на сократительные и секреторные);

 во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые, в свою очередь, также секретируют различные медиаторы аллергии.

При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности I типа (таблица 17-6).

Таблица 17-6. Основные группы медиаторов аллергических реакций I типа и их эффекты

Хемотаксический эффект	Повышение тонуса ГМК
ECF	Гистамин, серотонин
NCF	Лейкотриены B4, C4, D4,
ФНО-	ПГ F2, D4
Лейкотриен В4	Тромбоксан А2
Кинины	Кинины
Повышение проницаемости сосудов	Регуляция межклеточных взаимодействий
Гистамин	ФНО-
Серотонин	ИЛ (1, 2, 3, 4, 5, 6)
Пг F2	GM-SF
Лейкотриены C4, D4	-ИФН, хемокины
Изменение тонуса стенок сосудов	Цитотоксическое/цитолитическое действие
Аденозин	Гидролазы, арилсульфатаза
Гистамин	ФНО-
Серотонин	Активные формы кислорода
ПГ E2, I2, D2	Свободные радикалы, липопероксидные соединения
Кинины

Ы верстка! подтабличное примечание. Ы

ECF — фактор хемотаксиса эозинофилов, NCF — фактор хемотаксиса нейтрофилов, GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов.