Расстройства энергетического обеспечения клетки

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счет АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях и в меньшей мере — в реакциях гликолиза в цитозоле.

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на любом из этапов: ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ (рис. 5-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-2» Ы

Рис. 5-2. Механизмы нарушения энергообеспечения в поврежденной клетке.

Нарушения ресинтеза АТФ. Ресинтез АТФ может расстраиваться в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Расстройства транспорта энергии. Заключенная в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК. Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит ее далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль (рис. 5-3). КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-3» Ы

Рис. 5-3. Механизм транспорта энергии АТФ в клетке. АдТ — адениннуклеотидилтрансфераза; Кр — креатин; Кф — креатинфосфат; СМ — субстраты метаболизма; ФН — фосфат неорганический.

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Расстройство утилизации энергии. Нарушения энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреждения механизмов утилизации энергии, главным образом, за счет уменьшения активности АТФаз [АТФаза миозина, Na⁺,K⁺-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са²⁺-АТФаза (Са²⁺-насос) и др.]. Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов клетки

Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также, что особенно важно, в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.

Основные механизмы повреждения клеточных мембран приведены на рисунке 5-4. Все указанные механизмы прямо или опосредованно ведут к повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-4» Ы

Рис. 5-4. Механизмы повреждения мембран клеток. СРР – свободнорадикальная реакция.

Свободнорадикальные реакции

Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез ПГ и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.

Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс (рис. 5-5). К числу наиболее активных прооксидантов относят легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН₂, НАДН₂, липоевая кислота, продукты метаболизма ПГ и катехоламинов.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-5» Ы

Рис. 5-5. Компоненты системы перекисного окисления липидов.

Этапы СПОЛ. Процесс липопероксидации можно условно разделить на 3 этапа (см. рис. 5-6 и рис. 5-7):

 кислородной инициации («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);

 генерации свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);

 продукции перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).

Активные формы кислорода. Начальным звеном СПОЛ при повреждении клетки является, как правило, образование т.н. активных форм кислорода:

 синглетного (¹O₂);

 супероксидного радикала (O₂^–);

 перекиси водорода (Н₂О₂);

 гидроксильного радикала (OH^–).

Супероксидный радикал O₂^– генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе ПГ и других соединений.

Пероксид водорода H₂О₂ образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов O₂^– в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):

O₂^– + O₂^– + 2H⁺  H₂O₂ + O₂.

Радикал O₂^– и H₂O₂ оказывают прямое повреждающее действие. Наряду с этим, под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитозоле, так и в биологических жидкостях, радикал O₂^– и H₂O₂ могут трансформироваться (с участием каталазы) в весьма агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал OH^–.

H₂O₂ + Fe^{2 +}  Fe^{3 +} + OH + OH^–;

O₂^– + H₂O₂  O₂ + OH + OH^–.

Гидроксильные радикалы OH^– активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер (рис. 5-6). Однако это происходит не всегда. Чрезмерной активации свободнорадикальных и перекисных реакций препятствуют факторы АОЗ клеток.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-6» Ы

Рис. 5-6. Этапы СПОЛ.

Антиоксидантная защита клеток

В клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничивают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. Один из таких процессов — взаимодействие радикалов и гидроперекисей липидов между собой, что ведет к образованию «нерадикальных» соединений. Ведущую роль в системе АОЗ клеток играют механизмы ферментной, а также неферментной природы, главные из которых представлены в таблице 5-2 и на рисунке 5-7.

Таблица 5–2. Звенья антиоксидантной системы и ее некоторые факторы

Звенья	Факторы	Механизмы действия
Антикислородное	Ретинол, каротиноиды, рибофлавин	Уменьшение содержания O2 в клетке, например путем его повышенной утилизации, повышения сопряжения процессов окисления и фосфорилирования
Антирадикальное	СОД, токоферолы, маннитол	Перевод активных радикалов в «нерадикальные» соединения; «гашение» свободных радикалов органическими соединениями
Антиперекисное	Глутатионпероксидазы, каталаза, серотонин	Инактивация гидроперекисей липидов, например, при их восстановлении