Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-7» ы

Рис. 5-7. Уровни действия антиоксидантных факторов клетки.

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций — это один из главных факторов необратимого повреждения мембран и ферментов клеток. Решающее значение при этом имеют изменения физико-химических свойств липидов и появление структурных дефектов мембран.

Нарушение характеристик липидов мембран ведет к изменениям конформации липопротеиновых и белковых комплексов и в связи с этим — к ингибированию активности ферментных систем.

Образование структурных дефектов в мембранах — т.н. простейших каналов (кластеров) — обусловливает существенное повышение их проницаемости, приводящее к неконтролироемому транспорту через них в клетки и из клеток в интерстиций органических и неорганических веществ.

Указанные процессы, в свою очередь, вызывают нарушения важных для жизнедеятельности клеток процессов — рецепции и передачи гуморальных воздействий, трансмембранного переноса ионов и молекул, возбудимости, генерации и проведения нервных импульсов, обмена веществ, межклеточных взаимодействий и др.

Накопление в мембране липидных гидроперекисей соровождается их объединением в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости. По этим каналам возможен неконтролируемый ток катионов и других молекул как в клетку, так и из нее, что, как правило, фатально для клетки.

Увеличение образования продуктов СПОЛ и параллельно с этим — кластеров сопровождается фрагментацией мембран (этот процесс получил название детергентного действия продуктов СПОЛ) и приводит к гибели клетки.

Активация гидролаз

Cостав и состояние мембран могут модифицировать не только свободнорадикальные и липопероксидные процессы, но также и мембраносвязанные, свободные (солюбилизированные) и лизосомальные липазы, фосфолипазы и протеазы.

Под влиянием патогенных факторов активность этих ферментов и/или их содержание в клетке могут значительно повыситься (например, при развитии ацидоза, способствующего выходу ферментов из лизосом и их последующей активации). В результате гидролизу подвергаются фосфолипиды и белки мембран, а также ферменты. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

Детергентные эффекты амфифилов

В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты, фосфолипиды (например глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины). Эти соединения получили название амфифильных в связи с их способностью проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Накопление в клетке амфифилов в большом количестве сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что ведет к формированию обширных кластеров и микроразрывов в них.

Расстройства процесса репарации мембран

При воздействии повреждающих факторов репаративный ресинтез альтерированных или утраченных липидных, белковых, липопротеидных, гликопротеидных и других молекул мембран, а также их синтез de novo существенно подавляются. Эффективность восстановления мембран становится недостаточной. Это потенцирует степень и масштаб повреждения мембранного аппарата клеток.

Нарушения конформации макромолекул

Изменения нормальной конформации (пространственной структуры, формы) макромолекул белка, ЛП, гликопротеинов и других соединений приводят к значительным изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов. Причинами этого являются расстройства энергообеспечения клеток; отклонения физико-химических параметров клетки от нормы (например, развитие ацидоза, гипер- или гипоосмии). В результате изменяется третичная и четвертичная структуры макромолекул, что нарушает их конформацию и функцию, в т.ч. снижает активность БАВ (ферментов, гормонов, цитокинов и др.).

Перерастяжение и разрыв мембран

Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток в связи с их гипергидратацией — важный механизм повреждения и гибели как органоидов, так и клетки в целом. Гипергидратация — следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления в клетках. Это, в свою очередь, обусловлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений (молочной и пировиноградной кислот, альбуминов, глюкозы и др.), а также ионов, накопившихся в связи с расстройствами метаболизма.

Дисбаланс ионов и воды

Дисбаланс ионов и воды в клетке, как правило, развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и ферментов. В результате существенно изменяется трансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится к K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^–, т.е. ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов действия (ПД), электромеханическое сопряжение и др.

Ионный дисбаланс характеризуется изменением соотношения отдельных ионов в цитозоле и нарушением трансмембранного соотношения ионов как по обе стороны плазмолеммы, так и внутриклеточных мембран.

Проявления ионного дисбалансамногообразны. Наиболее существенны для функционирования и самого существования клеток изменения ионного состава, определяемые разными мембранными АТФазами и дефектами мембран.

Катионы. Вследствие нарушения работы Na⁺,K⁺-АТФазы плазмолеммы в цитозоле клетки накопливается избыток Na⁺ и уменьшается содержание K⁺. При расстройстве Na⁺-Ca²⁺-ионообменного механизма плазмолеммы (обмен двух Na⁺, входящих в клетку, на один Ca²⁺, выходящий из нее), а также Ca²⁺-АТФаз, в цитозоле существенно увеличивается содержание Ca²⁺ (рис. 5-8).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-8» Ы

Рис. 5-8. Направление градиентов и содержание отдельных ионов (на примере кардиомиоцитов).

Анионы. Нарушения трансмембранного распределения катионов сопровождаются изменением содержания в клетке и анионов Cl^–, OH^–, HCO₃^– и др. (рис. 5-9).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-9» Ы

Рис. 5-9. Дисбаланс ионов и воды в клетке при ее повреждении.

Важные последствия ионного дисбаланса — это изменения объема клеток и клеточных органоидов (гипо- и гипергидратация), а также нарушения электрогенеза в возбудимых клеточных элементах [например, в кардиомиоцитах, нейронах, скелетных мышечных волокнах, гладкомышечных клетках (ГМК)].

Гипергидратация клеток. Основная причина гипергидратации — повышение содержания Na⁺ и Ca²⁺, а также органических веществ в поврежденных клетках. Это сопровождается увеличением в них осмотического давления и накоплением воды. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сочетается с растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл.

Гипогидратация клеток. Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, ИБ (холере, брюшном тифе, дизентерии). Указанные состояния ведут к потере организмом воды, сопровождающейся выходом из клеток жидкости и растворенных в ней белков (в т.ч. ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений.

Нарушения электрогенезав виде изменений характеристик МП и ПД имеют существенное значение, поскольку они нередко бывают одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках. Патогенез такого рода повреждений возбудимых клеток приведен на рисунке 5-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-10» Ы

Рис. 5-10. Изменения электрофизиологических свойств возбудимой клетки при ее повреждении.

Генетические нарушения

Повреждения генома и/или механизмов экспрессии генов, репликации и репарации ДНК, клеточного цикла — значимые механизмы альтерации, имеющие фатальные последствия. Эти повреждения играют существенную роль при малигнизации клеток и процессах онкогенеза. На рисунке 5-11 приведены основные изменения генетической программы клеток, происходящие под влиянием повреждающих факторов.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-11» Ы

Рис. 5-11. Нарушения генетической программы и/или механизмов ее реализации при повреждении клетки.

Причинами повреждения генома клетки и ее гибели могут стать прямое или опосредованное действие на генетический аппарат патогенных агентов различного характера. Нарушения структуры ДНК и/или ее деградация часто выступают пусковым звеном гибели клетки. К наиболее значимым причинам повреждений ДНК относят:

 разрушение фрагментов ДНК при воздействии на нее сверхсильных патогенных агентов, чаще всего химического или физического характера (например, высоких доз ионизирующего излучения, алкилирующих агентов, свободных радикалов, гидроперекисей липидов);

 расщепление ДНК при значительной активации нуклеаз (предсуществующих или синтезирующихся de novo);

 деградация ДНК активированными трансферазами, что сопровождается разрывами межнуклеотидных связей.

Указанные и другие факторы запускают различные механизмы нарушения генетической информации, механизмов ее реализации или активации программы смерти клетки.

Механизмы нарушений в геноме. К числу наиболее существенных механизмов нарушения генетической информации клетки относят:

 мутации;

 неконтролируемую дерепрессию генов (например, онкогенов или генов апоптоза);

 подавление активности жизненно важных генов (например, программирующих синтез ферментов);

 трансфекцию (внедрение в геном чужеродной ДНК, например ДНК вируса герпеса или опухоли);

 нарушения репарации ДНК.

Ниже приведены отдельные последствия повреждения генома, имеющие наибольшее значение в патологии человека.

Ферментопатии (нарушения структуры и функции ферментов и ферментативного катализа. Это фатальным образом сказывается на всех сторонах жизнедеятельности клеток (например, многие из тысяч моногенных заболеваний — следствие дефекта генов, кодирующих структуру ферментов).

Нарушения клеточного цикла (дефекты даже одного из сотен факторов, регулирующих клеточный цикл, неизбежно приводят к расстройству пролиферации клеток, в т.ч. к бесконтрольному размножению поврежденной клетки и формированию малигнизированных клонов).

Активация онкогенов — ключевое звено канцерогенеза.

Неконтролируемая активация апоптоза (приводящая, например, к иммунодефицитным состояниям или гипотрофии тканей и органов).

Расстройства регуляции внутриклеточных процессов

Нарушения жизнедеятельности клетки могут быть результатом расстройств одного или нескольких уровней реализации регуляторных механизмов. Основные из них приведены на рисунке 5-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-12» Ы

Рис. 5-12. Механизмы нарушения регуляции клетки при ее повреждении.

Межклеточные сигналы, реализуемые с участием БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами.

Причины искажения регуляторного сигналамногообразны. Наибольшее значение имеют изменения:

 чувствительности рецепторов;

 количества рецепторов;

 конформации рецепторных макромолекул;

 липидного окружения мембранных рецепторов.

Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул. Так, накопление токсичных продуктов СПОЛ при ишемии миокарда изменяет физико-химические свойства мембран. Это сопровождается нарушением реакций сердца на норадреналин и ацетилхолин, воспринимающихся соответствующими рецепторами плазматической мембраны кардиомиоцитов.

Расстройства на уровне вторых посредников

На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) — циклических нуклеотидов: аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) и других, образующихся в ответ на действие первых посредников — гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это одна из возможных причин развития сердечных аритмий.

Нарушения ответа на сигнал

На уровне метаболических процессов, регулируемых вторыми посредниками или другими внутриклеточными факторами, также возможны многочисленные расстройства. Так, нарушение активации клеточных ферментов, например в связи с дефицитом цАМФ или цГМФ, может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и как следствие — привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

Типовые формы патологии, развивающиеся при повреждении клеток

Повреждение клеток характеризуется развитием разнообразных изменений не только в пораженных клетках, но и в других гистологических элементах, составляющих ткани, органы и их системы.

К типовым формам патологии клеток относят дистрофии, дисплазии, некроз, патологические формы апоптоза, нарушения отдельных субклеточных структур и компонентов.

Дистрофии

Клеточные дистрофии — нарушения обмена веществ, сопровождающиеся расстройством функций клеток, пластических процессов в них, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению жизнедеятельности клеток.

Механизмы дистрофийразнообразны. К числу ведущих относят:

 синтез аномальных, в норме не встречающихся в клетке, веществ (например, белково-полисахаридного комплекса амилоида);

 избыточное превращение одних соединений в другие (например, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры);

 декомпозицию (фанероз) — распад субклеточных структур и/или веществ (например, белково-липидных комплексов мембран);

 инфильтрацию клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями (например, ЛПНП и Ca²⁺ клеток интимы артерий при атеросклерозе).

Виды клеточных дистрофий

Виды клеточных дистрофий приведены на рисунке 5-13.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-13» Ы

Рис. 5-13. Виды дистрофий в зависимости от преимущественно нарушенного типа обмена веществ.

Основной критерий классификации клеточных дистрофий — преимущественное нарушение метаболизма отдельных классов веществ. Согласно этому, различают диспротеинозы (белковые дистрофии), липидозы (жировые дистрофии), диспигментозы (пигментные дистрофии), углеводные и минеральные дистрофии. Отдельную группу составляют тезаурисмозы (болезни накопления).

Диспротеинозы

Для белковых дистрофий характерно изменение физико-химических свойств клеточных белков и как следствие — нарушение их ферментативной и структурной функций. Различают зернистую, гиалиново-капельную и гидропическую дистрофии. Эти разновидности диспротеинозов — последовательные этапы нарушений обмена белков, приводящие к некрозу клеток.

Чаще диспротеинозы являются приобретенными (вторичными). Реже встречаются первичные (наследуемые и врожденные) их варианты. Обычно эти последние — результат ферментопатий и обусловлены нарушениями обмена аминокислот, например цистеина (цистиноз), фенилпировиноградной кислоты (фенилкетонурия), тирозина (тирозиноз) и некоторых других.

Липидозы

К липидам относят различные по химическому составу гидрофобные вещества (рис. 5-14).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-14» Ы

Рис. 5-14. Виды липидов.

Для липидозов (жировых дистрофий) характерно увеличение содержания внутриклеточных липидов, появление липидов в клетках, где они в норме отсутствуют, а также образование липидов аномального химического состава.

Различают липидозы первичные (наблюдаются, как правило, при ферментопатиях: ганглиозидлипидоз, цереброзидлипидоз, сфингомиелинлипидоз и др.) и вторичные (вызванные различными патогенными факторами: этанолом, соединениями фосфора, четыреххлористым углеродом, некоторыми ЛС — цитостатиками, антибиотиками, барбитуратами и др.). Вторичные липидозы, подобно диспротеинозам, наиболее часто выявляются в клетках миокарда, печени, почек, мозга и носят соответствующие названия (жировая дистрофия сердца, печени, почек, мозга).

Углеводные дистрофии

Углеводные дистрофии характеризуются нарушениями обмена полисахаридов (гликогена, мукополисахаридов) и гликопротеинов (муцина, мукоидов).

Полисахариды. При нарушениях метаболизма полисахаридов в клетках можно наблюдать уменьшение содержания углеводов (например, гликогена при СД), отсутствие углеводов (агликогенозы) и накопление избытка углеводов (например, гликогенная инфильтрация клеток, гликогенозы).

Причинами этих дистрофий чаще всего являются эндокринопатии (например, инсулиновая недостаточность) и ферментопатии (отсутствие или низкая активность ферментов, принимающих участие в синтезе и распаде углеводов).

Гликопротеины. Углеводные дистрофии, связанные с нарушением метаболизма гликопротеинов, характеризуются, как правило, накоплением муцинов и мукоидов, имеющих слизистую консистенцию (в связи с этим их называют также слизистыми дистрофиями).

Вызывают углеводные дистпофии эндокринные расстройства (например, недостаточная продукция или низкая активность гормонов щитовидной железы) и прямое повреждение клеток различными патогенными факторами.

Диспигментозы

Клеточные пигменты (хромопротеиды) — это соединения, состоящие из белка и хромофора. Выделяют несколько групп хромопротеидов:

 гемоглобиногенные, или железозависимые (ферритин, гемосидерин, билирубин, гематоидин, гематин, порфирин);

 протеиногенные, или тирозиногенные (меланин, адренохром, пигменты охроноза и энтерохромаффинных клеток);

 липидогенные, или липопротеиногенные (липофусцин, гемофусцин, цероид, липохромы).

Виды диспигментозов

Пигментные дистрофии (диспигментозы) классифицируют в зависимости от их происхождения, механизма развития, структуры пигмента, проявлений и распространенности (таблица 5-3).

Ы Верстка Таблица 5-3 Ы

Таблица 5-3. Виды пигментных дистрофий

По происхождению

 Первичные (наследственные, врожденные).  Вторичные, приобретенные (возникающие под действием патогенных агентов в постнатальном периоде).

По механизму развития

 Обусловленные дефектами ферментов (ферментопатиями) метаболизма пигмента.  Связанные с изменением содержании и/или активности ферментов транспорта пигментов через мембраны клетки.  Вызванные повреждением мембран клеток.  Обусловленные накоплением избытка пигментов в фагоцитирующих клетках.

По структуре пигмента

 Гемоглобиногенные, железозависимые.  Протеиногенные, тирозиногенные.  Липидогенные, липопротеиногенные.

По проявлениям

 Появление в клетке пигмента, в норме в ней отсутствующего.  Накопление избытка пигмента, образующегося в клетке в норме.  Уменьшение количества пигмента, образующегося в клетке в норме.

По распространенности

 Местные (регионарные).  Общие (распространенные, системные).

Гемоглобиногенные (железозависимые) диспигментозы: гемосидероз, гемохроматоз, гемомеланоз, порфирии, а также накопление избытка прямого билирубина в гепатоцитах. Большинство гемоглобиногенных пигментов относят к продуктам катаболизма Hb. Некоторые из них (ферритин, гемосидерин) образуются с участием железа, всасывающегося в кишечнике. Наиболее частыми из гемоглобиногенных диспигментозов являются: гемохроматоз и порфирия.

Протеиногенные (тирозиногенные) диспигментозы проявляются усилением (например, при меланозе и охронозе) или ослаблением (например, при альбинизме) пигментации тканей локального или общего характера продуктами метаболизма тирозина.

Липидогенные диспигментозы характеризуются увеличением количества в клетках пигментов липидного и липопротеидного характера (липофусцинозы).

Минеральные дистрофии

Из минеральных дистрофий наибольшее значение имеют нарушения обмена кальция, калия, железа, цинка, меди в виде отложения солей этих химических элементов (например, кальцинозы, сидерозы, отложение меди при гепатоцеребральной дистрофии).

Тезаурисмозы

Тезаурисмозы (болезни накопления) — накопление избытка различных веществ в клетках, что сопровождается нарушением их структуры и функции, а также интенсивности и характера метаболических и пластических клеточных процессов. Практически все тезаурисмозы — результат наследственных ферментопатий, передающихся, как правило, по аутосомно-рецессивному типу. В отдельные группы принято выделять болезни накопления: лизосомные и пероксисомные. В зависимости от типа накапливающихся веществ тезаурисмозы подразделяют на липидные (липидозы), гликогеновые (гликогенозы), аминокислотные, нуклеопротеиновые, мукополисахаридные (мукополисахаридозы), муколипидные (муколипидозы). Наиболее распространенные разновидности тезаурисмозов — липидные и гликогеновые.

Дисплазии

Дисплазии:

нарушения дифференцировки клеток,

сопровождающиеся стойкими изменениями ее структуры, метаболизма и функции,

что ведет к нарушению ее жизнедеятельности

Дифференцировка клеток определяется генетической программой. Однако реализация этой программы в существенней мере зависит от сложных взаимодействий ядра и цитоплазмы, микроокружения клетки, влияния на клетку БАВ и многих других факторов. Именно поэтому даже при одном и том же отклонении в геноме различных клеток, проявления дисплазий могут носить «разноликий» характер. Важно, что клеточные дисплазии могут лежать в основе опухолевого роста, и в клинической практике их рассматривают как предраковые состояния. Как правило, при дисплазиях клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму («клетки-монстры»), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения и признаки дистрофических процессов. Примерами дисплазий могут быть многоядерные гигантские клетки со своеобразным расположением хроматина при болезни Реклингхаузена, мегалобласты костного мозга при витамин B₁₂-дефицитной анемии, серповидные эритроциты при патологии Hb, «нейроны-монстры» при поражении коры головного мозга (туберозный склероз).

Среди дисплазий выделяют метаплазии, характеризующиеся замещением в органе или ткани специфических для него клеток клетками другого типа. Например, хронические воспалительные заболевания легких, дефицит витамина А, курение приводят к появлению в однослойном мерцательном эпителии бронхов островков многослойного плоского эпителия; при хроническом цервиците возможно замещение цилиндрического эпителия многослойным плоским; в условиях хронического рефлюкса кислого содержимого желудка многослойный плоский эпителий слизистой оболочки пищевода замещается однослойным эпителием, характерным для тонкой кишки (Барретта пищевод); в рубцовой ткани (например, легкого) возможна гетеротопная оссификация.

Гибель клетки

Развитие многоклеточного организма, формирование тканей и их функционирование предполагают наличие баланса между пролиферацией, дифференцировкой и гибелью клеток. Клетки погибают как в физиологических так и патологических условиях. Массовую гибель клеток в раннем онтогенезе называют запрограммированной. Клетки, выполнившие свои функции, погибают в течение всей жизни организма. Они гибнут при повреждении и некрозе ткани, а также при различных заболеваниях, избирательно поражающих отдельные типы клеток (дегенерация).

Известно 2 качественно различных варианта смерти клеток: некроз и апоптоз (рис. 5-15).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-15» Ы

Рис. 5-15. Виды гибели клеток и механизмы их разрушения.

Некроз

Некроз — смерть существенно поврежденных клеток, сопровождающаяся необратимым прекращением их жизнедеятельности. Некроз является завершающим этапом клеточных дистрофий или следствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной (разрушающей) силы. Некроз клеток, как правило, сопровождается перифокальной воспалительной реакцией.

Некрозу предшествуют паранекроз (метаболические и структурные изменения еще обратимы) и некробиоз. На этапе некробиоза патогенные изменения приобретают необратимый характер и приводят к некрозу. Основные звенья патогенеза некроза те же, что и при повреждении клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности адаптивных механизмов (защиты и регенерации поврежденных структур, компенсации нарушенных процессов в клетке).

Лизис и аутолиз

Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису) при помощи лизосомных ферментов и свободных радикалов. Гидролиз внутриклеточных компонентов и межклеточного вещества происходит под влиянием ферментов лизосом альтерированных клеток. Высвобождению лизосомных ферментов способствует развитие внутриклеточного ацидоза.

Деструкция поврежденных компонентов клеток осуществляется при участии активных форм кислорода и свободных радикалов. Факты интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных реакций описаны при остром воспалении, механическом повреждении, на определенных этапах развития инфаркта (частной формы некроза, развивающегося вследствие нарушения кровоснабжения ткани), опухолевого роста (сопровождается гибелью большого числа как злокачественных, так и окружающих нормальных клеток) и других патологических процессах. Эти два механизма обеспечивают саморазрушение структур клетки (аутолиз).

Разрушение поврежденных и некротизированных клеток происходит и при участии других клеток — фагоцитов, а также микроорганизмов. В отличие от аутолитического распада, последний механизм обозначают как гетеролитический.

Апоптоз

Апоптоз — еще один своеобразный вариант гибели отдельных клеток.

Ы ВЕРСТКА. Таблица: НЕ РВАТЬ, НЕ ПЕРЕМЕЩАТЬ Ы

Апоптоз:

форма гибели отдельных клеток,

возникающая под действием вне- или внутриклеточных факторов,

осуществляемая путем активации специализированных внутриклеточных процессов, регулируемых определенными генами.

Апоптоз — это общебиологическое явление, заключающееся в программируемой гибели клетки. В этом его принципиальное отличие от некроза.

Другое важное отличие апоптоза от некроза состоит в том, что программу апоптоза запускает информационный сигнал, тогда как некроз клеток развивается под непосредственным влиянием повреждающего агента.

В финале некроза происходит лизис клеток и освобождение их содержимого в межклеточное пространство. В связи с этим, в зоне некроза развивается воспаление. Апоптоз же завершается фагоцитозом фрагментов разрушенной клетки и признаки воспаления, как правило, отсутствуют.

Некроз — всегда результат действия патогенного фактора значительной силы. Апоптоз, в отличие от этого, наблюдается в ходе многих физиологических процессов, а также при адаптации клетки к факторам среды.

Апоптоз, в отличие от некроза, энергозависим. Он требует синтеза РНК и белков.

Проявления апоптоза

При апоптозе цитоплазма клетки уплотняется, конденсируется хроматин, ядро подвергается пикнозу с последующим кариорексисом. Фрагментации ядра предшествует межнуклеосомная упорядоченная деградация ядерной ДНК с образованием последовательно уменьшающихся фрагментов длиной до 180 пар оснований. Распад ДНК на отдельные нуклеосомные фрагменты с разрывами нуклеотидной цепочки приводит к появлению фрагментов ДНК разной длины.

В конечной стадии апоптоза фрагментации подвергаются сами клетки с формированием т.н. апоптозных телец — окруженных мембраной фрагментов клеток, включающих остатки органелл, цитолеммы, цитоплазмы, хроматина.

Клетки, вошедшие в апоптоз, и апоптозные тельца фагоцитируются макрофагами и гранулоцитами.

Примеры апоптоза

Запрограммированная гибель клеток. Это естественный процесс гибели клеток и элиминации целых их клонов в ходе эмбрионального развития, гистогенеза и морфогенеза органов. В данном случае речь идет о гибели клеток, не достигших состояния терминальной дифференцировки. Примером служит запрограммированная гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определенных этапах развития мозга.

Дегенерация. При некоторых патологических состояниях наблюдается избирательная гибель клеток, например, в нервной системе при боковом амиотрофическом склерозе (болезни Шарко) и болезни Альцхаймера.

Ликвидации аутоагрессивных T-клеток. Происходит на определенных этапах развития тимуса, после завершеия иммунного ответа или устранения клеток, подвергшихся воздействию цитотоксических T-лимфоцитов.

Трансфекция. Внедрение в клетку нуклеиновой кислоты вируса (например, при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе) нередко сопрвождается ее апоптозом.

Повреждение клетки. Воздействие на клетку агентов, повреждающих ее, но не приводящих к некрозу (например, повышенной температуры, радиации, цитостатиков, гипоксии). Увеличение же интенсивности этих воздействий приводит к некрозу.

Опухолевый рост. Апоптоз, как правило, выявляется и при формировании опухолевого узла и при его деструкции.

Механизм апоптоза

В процессе реализации апоптоза условно выделяют 4 стадии (рис. 5-16).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-16» Ы

Рис. 5-16. Стадии апоптоза.

Стадия инициации

На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам (рис. 5-17).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-17» Ы

Рис. 5-17. Апоптоз: стадия инициации.

Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными. Трансмембранные сигналы условно делят на «отрицательные», «положительные» и «смешанные». «Отрицательным» сигналом считают отсутствие или прекращение воздействия на клетку биологически необходимого фактора (например, фактора роста или цитокина, регулирующих деление и созревание клетки; гормона, контролирующего развитие клетки).

В норме действие названных выше групп БАВ на мембранные рецепторы обеспечивает подавление программы гибели клеток и нормальную их жизнедеятельность. Напротив, их отсутствие или уменьшение эффектов «освобождает» программу апоптоза. Так, для нормальной жизнедеятельности ряда нейронов необходимо постоянное наличие нейротрофических факторов. Их устранение или снижение эффектов на нервные клетки может привести к включению программы смерти нейрона. «Положительные» непосредственно запускают программу апоптоза. Так, связывание фактора некроза опухолей (ФНО-) (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки. «Смешанные» сигналы являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп. Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, простимулированные митогеном, но не проконтактировавшие с чужеродным АГ. Погибают и те лимфоциты, на которые воздействовал АГ, но не получившие других сигналов, например, митогенного или от HLA.

Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют избыток H⁺, свободных радикалов липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования

Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза) представлена на рисунке 5-18.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-18» Ы

Рис. 5-18. Апоптоз: стадия программирования.

На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путем активации исполнительной программы (ее эффекторами являются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют 2 варианта (не исключающих друг друга) реализации стадии программирования:

 путем прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки);

 опосредованной их активации через экспресию определенных генов.

Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза-8. Так реализуют свое действие цитокины T-лимфоцитов-киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды CD95. Цитохром C, выделяясь из митохондрий, вместе с белком Apaf-1 и каспазой-9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), которые участвуют в протеолизе белков. Гранзимы, представляющие собой протеазы, выделяются цитотоксическими T-лимфоцитами. Протеазы могут проникать в клетки-мишени через цитоплазматические поры, предварительно сформированные перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые протеазы клетки-мишени, подвергающейся апоптозу. Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например, эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза и экспрессию генов, кодирующих промоторы апоптоза. Белки-ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl-2, Bcl-XL) блокируют апоптоз (например, путем уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C). Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p⁵³) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз (рис. 5-19).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-19» Ы

Рис. 5-19. Апоптоз: стадия реализации программы.

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca²⁺, Mg²⁺-зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в т.ч. белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты). В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от нее отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток

На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому, содержимое разрушенной клетки практически не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе как правило отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

Проявления повреждений клеток

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности специфические и неспецифические изменения (рис. 5-20).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-20» Ы

Рис. 5-20. Проявления повреждения клетки.

Специфические изменения клеток при повреждении

Специфические изменения клеток при повреждении характерны для данного патогенного фактора при действии его на различные клетки. Так, повышение осмотического давления в клетке сопровождается ее гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности. Разобщители окисления и фосфорилирования (например, ВЖК, Ca²⁺) снижают или блокируют сопряжение этих процессов и уменьшают эффективность биологического окисления, что ведет к накоплению в клетке избытка Na⁺.

Действие различных повреждающих агентов на определенные виды клеток вызывает специфические для этих клеток изменения. Например, влияние разнообразных (химических, физических, биологических) патогенных факторов значительной силы на мышечные элементы сопровождается развитием контрактуры, на эритроциты — их гемолизом и выходом Hb.

Неспецифические изменения клеток при повреждении

Неспецифическими (стереотипными, стандартными) изменениями в клетках обозначают те, которые развиваются при повреждении различных видов клеток самыми разными патогенными воздействиями (например, гипоксия, ацидоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов).

Выявление конкретного спектра выраженных в разной мере специфических и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает возможность судить о характере и силе действия патогенного фактора, о степени и масштабе повреждения, а также об эффективности (или неэффективности) применяемых для лечения медикаментозных и немедикаментозных средств. Например, по изменению активности в плазме крови относительно специфического для клеток миокарда MB-изофермента КФК и содержания миоглобина в сопоставлении с динамикой таких неспецифических показателей как [K⁺] (калий выходит из поврежденных кардиомиоцитов) изменений на ЭКГ, показателей сократительной функции различных регионов сердца можно судить о степени и объеме повреждения сердца при его инфаркте.

Механизмы адаптации клеток при их повреждении

Действие на клетку патогенных факторов сопровождается активацией (или включением) различных реакций и процессов, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий, а также обеспечивающих устойчивость клеток к повреждению. Совокупность этих реакций обеспечивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся условиям ее жизнедеятельности.

Комплекс адаптивных реакций клеток условно деляют на внутриклеточные и межклеточные (рис. 5-21).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-21» Ы

Рис. 5-21. Механизмы адаптации клетки при ее повреждении.

Внутриклеточные адаптивные механизмы

К внутриклеточным адаптивным механизмам относят следующие реакции и процессы.

 Компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки.

 Защита и репарация мембран и ферментов клетки.

 Уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке.

 Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов ее реализации.

 Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

 Снижение функциональной активности клеток.

 Регенерация.

 Гипертрофия.

 Гиперплазия.

Компенсация нарушений энергообеспечения

Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки приведены на рисунке 5-22.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-22» Ы

Рис. 5-22. Механизмы компенсации нарушений энергетического обеспечения клетки при ее повреждении.

При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере повреждаются митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого дыхания. Эти изменения служат сигналом для включения компенсационных механизмов:

 увеличения продукции АТФ в системе гликолиза;

 повышения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной степени повреждения клеток);

 активации ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, КФК);

 повышения эффективности действия ферментов утилизации энергии АТФ (АТФаз);

 ограничения функциональной активности клетки;

 снижения интенсивности пластических процессов в клетке.

Защита мембран и ферментов

Защиту мембран и ферментов клеток осуществляют указанные на рисунке 5-23 механизмы.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-23» Ы

Рис. 5-23. Механизмы защиты мембран и ферментов клетки при ее повреждении: АОЗ — факторы антиоксидантной защиты.

Ферменты АОЗ (СОД, инактивирующая радикалы O₂^–. Каталаза и глутатионпероксидазы, расщепляющие соответственно Н₂О₂ и липиды) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций. Активация буферных систем клетки ведет к уменьшению внутриклеточного ацидоза. Повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндоплазматической сети) усиливает физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

Устранение/уменьшение степени дисбаланса ионов и жидкости

Механизмы уменьшения выраженности или устранения дисбаланса ионов и воды в клетке приведены на рисунке 5-24.

Ы ВЕРСТКА ЭГ Рисунок 5–24 слишком широк, надо бы перекомпоновать текст. Запросил Сергея Ивановича Ы

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-24» Ы

Рис. 5-24. Механизмы уменьшения степени (устранения) дисбаланса ионов и воды в клетке при ее повреждении.

Существенное снижение степени расстройств обмена жидкости и ионов обеспечивают:

 активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов;

 повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов;

 изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолиза сопровождается высвобождением K⁺, содержание которого в поврежденных клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран);

 нормализация внутриклеточных буферных систем (например, активация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмембранного распределения ионов K⁺, Na⁺, Ca²⁺ и других, в частности, путем уменьшения содержания в клетке [Н⁺]).

Доказано, что уменьшение степени дисбаланса ионов, в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объема клеток и их органелл.

Устранение генетических дефектов

Механизмы устранения дефектов генетической программы клетки и экспрессии генов представлены на рисунке 5-25.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-25» Ы

Рис. 5-25. Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмы ее реализации.

Устранение мелкомасштабных изменений в геноме осуществляют деметилазы. Они удаляют метильные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, свободных радикалов и др. Особое значение имеет репарация ДНК, как эксцизионная, так и рекомбинационная. Устранение нарушений механизмов реализации генетической программы клетки может нормализовать нуклео- и цитотомию, транскрипцию, трансляции и др.

Нормализация механизмов регуляции внутриклеточных процессов

Реакции, компенсирующие нарушения механизмов восприятия клеткой регулирующих влияний, указаны на рисунке 5-26.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-26» Ы

Рис. 5-26. Механизмы компенсации расстройств регуляции клетки при ее повреждении.

Кроме того, в поврежденной клетке расстраиваются механизмы обратной связи в метаболических путях (например, концентрация конечных продуктов по принципу положительной или отрицательной обратной связи изменяет активность ферментов в начале цепочки).

Оптимизация функциональной активности клеток

Важный механизм защиты клетки — снижение выраженности или полное прекращение выполнения клеткой ее специфических функций. Это позволяет перераспределить ресурсы и тем самым увеличить возможности адаптации клетки для компенсации изменений, вызванных повреждающим фактором. При этом энергия, уходившая на выполнение специфической клеточной функции, позволяет клетке легче скомпенсировать изменения метаболизма, вызванные повреждающим фактором. В результате степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функции.

К главным механизмам, обеспечивающим временное понижение функции клеток, можно отнести:

 уменьшение эффекторной импульсации от нервных центров;

 снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки;

 внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций;

 репрессию активности отдельных генов.

Типовые приспособительные изменения при повреждении клеток

Адаптация клеток в условиях повреждения происходит не только на метаболическом и функциональном уровнях. Длительное, повторное или значительное повреждение ведет к существенным структурным перестройкам в клетке, имеющим адаптивное значение. Такая адаптация к действию повреждающих факторов происходит путем типовых приспособительных изменений клетки или клеточной системы (гипотрофия, гипертрофия, гиперплазия, метаплазия, дисплазия). Например, в условиях хронического венозного застоя в печени кислородное голодание гепатоцитов сопровождается их атрофией. Процессы атрофии, гипертрофии, гиперплазии, а также регенерации рассмотрены в «Приложения» (см. «Справочник терминов» на компакт-диске).

Белки теплового шока

При воздействии на клетку повреждающих факторов (изменения температуры, гипоксия, химические факторы, инфицирование вирусом и др.) происходит интенсификация синтеза белков теплового шока (HSP, от Heat Shock Proteins; по-другому — белки стресса). Это может защитить клетку от повреждений и предотвратить ее гибель. Наиболее распространены HSP с Mr 70 000 (hsp70) и 90 000 (hsp90).

Механизм действия этих белков многообразен и состоит в регуляции сборки, свертывания и развертывания других белков. Таким образом белки стресса предотвращают накопление в клетке белковых агрегатов. Примером повышенной резистентности, обусловленной белками теплового шока, могут служить опухолевые клетки, которые экспрессируют повышенное содержание HSP70, что защищает их от повреждения и гибели.

Межклеточные адаптивные механизмы

Для межклеточных (системных) механизмов адаптации к повреждению характерно взаимодействие клеток друг с другом. Такое взаимодействие осуществляется несколькими путями:

 обменом метаболитами и местными БАВ (например, цитокинами или ионами;

 развитием иммунных реакций;

 изменениями лимфо- и кровообращения или нейро-эндокринных влияний.

Примеры адаптивных реакций

При системной гипоксии уменьшение содержания кислорода в крови может привести к повреждению, прежде всего, клеток мозга. Это рефлекторно (через раздражение хеморецепторов) стимулирует активность дыхательного центра. В результате увеличивается объем альвеолярной вентиляции, что ликвидирует или уменьшает недостаток кислорода в крови и тканях.

Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено в результате адаптивной реакции: увеличения выработки гормонов, способствующих повышению в плазме крови содержания глюкозы (ГПК) и транспорта ее в клетки: глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона (СТГ) и др.

Патогенные факторы антигенный природы активируют иммунные механизмы защиты: система ИБН с помощью фагоцитов, антител и/или T-лимфоцитов инактивирует эндо- и экзогенные АГ, способные повредить клетки организма.

Указанные выше и другие системы в норме обеспечивают адекватное реагирование организма в целом на различные воздействия эндо- и экзогенного происхождения. В условиях патологии они участвуют в реализации механизмов защиты, компенсации и восстановления поврежденных структур и нарушенных функций клеток, органов и тканей.

Повышение устойчивости клеток к повреждению

Мероприятия и средства активного повышения устойчивости интактных клеток к действию патогенных факторов и стимуляции адаптивных механизмов при повреждении клеток приведены на рисунке 5-27.

Ы ВЕРСТКА ЭГ По-моему, Рисунок 5-27 слишком широк, надо бы перекомпоновать текст. Запросил Сергея Ивановича Ы

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-27» Ы

Рис. 5-27. Мероприятия по снижению степени (устранению) повреждения клеток.

Профилактические и лечебные мероприятия при повреждении клеток

Агенты, имеющие целью защиту интактных клеток от повреждения (профилактические) или стимуляцию адаптивных механизмов при их альтерации (лечебные), делят на немедикаментозные, медикаментозные и комбинированные.

Немедикаментозные средстваприменяют, главным образом, с целью профилактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость клеток органов и тканей, а также организма в целом к ряду патогенных агентов. Например, тренировка организма (по определенной схеме) умеренной гипоксией, стрессорными факторами, физическими нагрузками и охлаждением увеличивает резистентность к значительной гипоксии, ишемии, холоду, инфекционным агентам, ионизирующей радиации и другим агентам. В связи с этим тренировку указанными и иными воздействиями применяют для профилактики повреждений клеток при различных болезнях, а также как один из методов стимуляции репаративных процессов.

В основе увеличения резистентности клеток при тренировке лежит повышение надежности и мощности регулирующих систем, механизмов энергетического и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстановительных и защитных реакций, репарации ДНК, механизмов синтеза белков, процессов формирования субклеточных структур и других изменений, обеспечивающих повышение резистентности клеток к повреждающим агентам.

Лекарственные средства (ЛС)применяют в основном для активации адаптивных механизмов после воздействия патогенного агента. Большинство ЛС применяют с целью этиотропной или патогенетической терапии. К числу основных воздействий, имеющих целью уменьшить силу патогенного действия на клетки и/или блокировать механизм развития патологического процесса, относят:

 снижение степени или устранение нарушений процессов энергетического обеспечения клеток;

 защиту их мембранного аппарата и ферментов;

 коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объема клеток;

 предотвращение повреждения генетического аппарата клетки;

 коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов.

Комбинированные воздействиядают наибольший эффект: как лечебный, так и профилактический.

Общие принципы терапии и профилактики повреждения клетки

К общим принципам терапии и профилактики относят этиотропный, патогенетический и саногенетический принципы.

Этиотропные воздействия. Они устраняют, прекращают, уменьшают силу и/или длительность действия патогенных факторов на клетки, а также устраняют условия, способствующие реализации этого действия.

Саногенетические мероприятияимеют целью активацию адаптивных механизмов (компенсации, защиты, восстановления и приспособления клеток) к изменившимся условиям.

Патогенетические воздействия. Направлены на разрыв звеньев механизма развития (патогенеза) патологического процесса. При повреждении клетки они корректируют и/или стимулируют механизмы энергоснабжения клеток, защищают их мембраны и ферменты, механизмы трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объема клеток, предотвращают действие факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток, модифицируют регуляторные влияния на клетки.

Принципы, цели и примеры мероприятий по коррекции и защите механизмов энергоснабжения клеток при их альтерации приведены в таблице 5-4.

Таблица 5-4. Принципы коррекции и защиты механизмов энергетического обеспечения клеток при их повреждении

Принципы	Цели	Примеры
Обеспечить транспорт O2, субстратов метаболизма в клетки и интенсифицировать в них ресинтез АТФ		–
–	Увеличить доставку кислорода, глюкозы, жирных кислот и других субстратов к клеткам	Ингаляция кислорода; глюкозо-инсулино-калиевая смесь
–	Облегчить и стимулировать трансмембранный перенос O2 и субстратов метаболизма в клетки и митохондрии	Гиалуронидаза; карнитин
–	Стимулировать ресинтез АТФ в процессе гликолиза и тканевого дыхания	Антигипоксанты
Уменьшить расход энергии в клетках	Снизить функцию клеток	Препараты, блокирующие эффекты симпатикоадреналовой системы (адреноблокаторы); Вещества, тормозящие активность фосфодиэстераз; Препараты, снижающие активность протеинкиназ; блокаторы медленных кальциевых каналов; гипотермия
Защитить ферменты и мембраны органелл, участвующих в ресинтезе, транспорте и утилизации энергии АТФ	См. таблицу 4-5	См. таблицу4-5