Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_1_2018_1

эндокринной, нервной) трофики, структуры и функций различных уровней организации (внутриклеточного, клеточного, межклеточного, тканевого, органного, системного, организменного).

1.2. Классификация и характеристика основных видов повреждения клеток

Различают следующие основные виды повреждений клеток: 1) острое и хроническое; 2) парциальное, субтотальное и тотальное; 3) обратимое и необратимое; 4) специфическое и неспецифическое; 5) дисплазия; 6) дистрофия; 7) дегенерация; 8) паранекроз; 9) некробиоз; 10) некроз.

Острое повреждение клеток под влиянием патогенных факторов и неблагоприятных внешних и внутренних условий развивается в течение секунд, минут, часов, дней, хроническое длится недели, месяцы, годы.

При парциальном повреждении выходит из строя та или иная незначительная часть клетки, повреждения при этом обратимы, а клетка в целом остается жизнеспособной. При субтотальном повреждении страдает большая часть клетки с резким снижением ее жизнеспособности. При тотальном повреждении наступает необратимая гибель всей клетки.

Обратимые повреждения после прекращения действия патогенного агента не приводят к гибели клеток. Возникающие при этом нарушения внутриклеточного гомеостаза обычно незначительны и временны. Их можно устранить благодаря активизации внутри- и внеклеточных защитно-компенсаторно-приспособительных механизмов, что способствует восстановлению жизнедеятельности клетки. Например, при воздействии эритемной дозы ультрафиолетовых лучей (вызывающей покраснение кожи) или кратковременном уменьшении кровотока (ишемии) в коже или во внутренних органах возникают незначительные, частичные изменения метаболизма, структуры и функций клеток, восстанавливающихся через определенное время до нормального уровня.

Необратимые повреждения клеток приводят к выраженным и стойким нарушениям внутриклеточного гомеостаза. Они не могут быть устранены даже максимальной активизацией защитно- компенсаторно-приспособительных механизмов в еще оставшихся

209

жизнеспособными внутри- и внеклеточных структурах. Например, при длительных или резко выраженных влияниях на организм ультрафиолетовых и инфракрасных лучей, радиоактивных и токсических веществ, ишемии миокарда, головного и спинного мозга в различных клетках, тканях и органах организма возникают грубые расстройства структуры, метаболизма и функций, приводящие к снижению продолжительности их жизни и гибели (некрозу). Гибель клеток обычно приводит к аутолизу за счет выхода из лизосом и активизации гидролитических ферментов. Однако в ряде случаев гибель клеток и тканей может возникать без развития аутолиза. Это происходит, когда смерть организма наступает быстро (внезапно), например, при действии очень высоких или очень низких температур окружающей среды.

Специфические повреждения клеток характерны для того или иного конкретного патогенного фактора. К специфическим проявлениям повреждения клеток можно отнести: 1) развитие иммунного гемолиза эритроцитов при наличии в организме антиэритроцитарных антител; 2) угнетение активности холинэстеразы фосфорорганическими соединениями; 3) подавление моноаминоксидазы ингибиторами и др.

Неспецифические (стереотипные) повреждения клеток возни-

кают под влиянием различных патогенных факторов. К ним относят: 1) увеличение объема (набухание) клеток; 2) угнетение энергетического и пластического обменов; 3) нарушение количества воды, электролитов, витаминов, липидов, углеводов, белков в результате развития соответствующих ферментопатий; 4) развитие ацидоза (первичного, вторичного); 5) угнетение Na+, K+, Ca2+АТФазных насосов; 6) увеличение внеклеточной концентрации калия и внутриклеточной концентрации натрия и кальция; 7) нарушение структуры, метаболизма и функций клеточной и внутриклеточных мембран (прежде всего повышение проницаемости, сорбционных свойств, изменение электропотенциала клеточных мембран, развитие ацидоза и др.).

1.3. Морфологические и функциональные проявления повреждения клеток

Кморфологическим признакам повреждения клеток относят:

1)набухание (увеличение) и вакуолизацию клетки (ее ядра, цито-

210

плазмы органелл (особенно митохондрий); 2) изменение мембраны клетки, ядра и органелл (лизосом, пероксисом, митохондрий, шероховатого и / или гладкого эндоплазматического ретикулума, рибосом, полисом, комплекса Гольджи и др.); 3) деструктивные изменения ядра (его размеров, формы, структуры); 4) уменьшение числа функционирующих органелл (рибосом, митохондрий, эндо-плазматического ретикулума и др.); 5) снижение количества рецепторов клеточных и внутриклеточных мембран; 6) нарушение межклеточных контактов;

7)расстройства контактов клеток с межклеточными структурами;

8)повреждение генетических структур клетки (генов, хромосом, генома).

Кфункциональным признакам повреждения клеток относят:

1)изменение физико-химических и биоэлектрических свойств мембран (например, увеличение электропроводности ткани, снижение электрического сопротивления клеточных мембран); 2) повышение проницаемости мембран клеток и органелл для микро- и макромолекул (ионов, моно-, ди- и полимеров белков, липидов, углеводов);

3)появление и увеличение в крови цитоплазматических ферментов (нуклеаз, липаз, кислой фосфатазы, аспартат- и аланинаминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы и др.) в результате повреждения клеток, особенно их мембран; 4) изменение тинкториальных свойств клеток (усиление способности клеток к окрашиванию витальными красителями в результате повышения, как сорбционных свойств поврежденной клетки, так и проницаемости их мембран);

5)уменьшение подвижности клеток; 6) снижение активности клеточных и внутриклеточных рецепторов; 7) нарушение процесса деления (извращение функции ядра, митохондрий и других внутриклеточных и внеклеточных структур); 8) нарушение биохимических процессов в клетках и межклеточных структурах (главным образом, снижение потребления кислорода, содержания кальция в митохондриях и процесса окислительного фосфорилирования, что приводит к расстройствам как энергетического, так и пластического обменов); 9) появление новых функций клеток и др.

1.4. Основные типы клеточных реакций в патологии

Выделяют следующие основные типы клеточных реакций: 1) ультраструктурная патология клеток (мембран клеток и органелл);

211

2) реакции пролиферации (воспалительные, иммуногенные) с завершенной и незавершенной дифференцировкой клеток; 3) реакции клеточного метаморфоза (образование одного вида клеток вместо другого); 4) реакции гипертрофии, гипотрофии и атрофии клеток; 5) реакции цитокинеза (кинетика группы или отдельных клеток, миграция макрофагов, диапедез клеток крови, лейкотаксис, лимфотаксис и т.д.); 6) реакции межклеточных взаимодействий (иммунного и неиммунного типа, информативные, деструктивные, метаболические, смешанные); 7) реакции завершенного и незавершенного эндоцитоза (пиноцитоз – поглощение мельчайших капелек жидкости с растворенными в них веществами; фагоцитоз – поглощение твердых частиц); 8) клеточные дисплазии; 9) клеточные дистрофии.

1.5. Ишемическое повреждение клеток

Недостаток кислорода, макроэргических соединений и избыток содержания в клетках ионов кальция и натрия играют большую роль в механизмах повреждения клеток, наиболее часто возникающих при ишемии, реперфузии, гипоксии и интоксикации различных структур организма. В частности, при развитии ишемии в клеточно-тканевых структурах обязательно в большей или меньшей степени возникают разнообразные метаболические, структурные и физиологические нарушения (рис. 9).

Тяжесть ишемического повреждения клеток зависит от степени нарушения кровообращения, продолжительности и интенсивности ишемии, выведения метаболитов из клеточно-тканевых структур, а также от вида органа и изменений температуры среды. При ишемическом повреждении клеток, как правило, нарушается их энергообеспечение – синтез АТФ, транспорт энергии от места продукции к эффекторным структурам клеток, утилизации энергии АТФ.

Нарушение синтеза АТФ в клетке сопровождается обычно компенсаторной мобилизацией энергии из внеклеточных запасов (использование богатых энергией креатинфосфата, гликогена, глюкозы, триглицеридов), активацией гликолиза, уменьшением потребления энергии за счет ограничения функциональной активности клетки, ослабления транспорта ионов, а также снижения химических процессов синтеза.

212

ИШЕМИЯ

Снижение содержания в клетках и использования ими кислорода, питательных и регуляционных веществ

Уменьшение синтеза АТФ в клетках

Снижение активности насосов в мембранах клеток

потенциала

ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАН МИТОХОНДРИЙ КЛЕТОК

Набухание митохондрий клеток

РАЗОБЩЕНИЕ ОКИСЛЕНИЯ И ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ В

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКАХ

НАРУШЕНИЕ СТРУКТУРНЫХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКАХ

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК

Рис. 9. Влияние ишемии на метаболические, структурные и функциональные нарушения в клетках

Активацию гликолиза можно рассматривать как один из механизмов компенсации, однако, при повышении интенсивности гликолиза происходит активация фермента глицеральгид-3-фосфат дегидрогеназы, что приводит к гиперпродукции восстановленных форм никотинамидадениндинуклеотида (НАДН+) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН+). Накопление в клетке продуктов гид-

213

ролиза АТФ. свободных жирных кислот, НАДН+ и НАДФН+ ведет к развитию внутриклеточного ацидоза.

Нарушение транспорта АТФ возникает в результате повреждения ферментных механизмов транспорта молекул макроэргов. Основу последних обычно составляет угнетение либо адениннуклеотидтранслоказы (АТФ / АДФ-транслоказы), осуществляющей перенос молекулы АТФ, либо изомеров креатинфосфокиназы (КФК) из магрикса в цитозоль, обеспечивающих доставку макроэргических фосфатов от митохондрий к месту их утилизации.

Нарушение утилизации АТФ происходит за счет снижения активности АТФазы эффекторных структур поврежденной клетки и митохондрий, Na+, К+-АТФазы сарколеммы и Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума.

1.6. Реперфузионное повреждение клетки

Восстановление кровообращения в ткани после кратковременной ишемии приводит к полному восстановлению структуры, метаболизма и функций поврежденных клеток. Однако после длительной ишемии может произойти развитие так называемого реперфузионного повреждения. В механизме развития последнего основное значение имеют: 1) фазные изменения локальной гемодинамики, заключающиеся в развитии реактивной гиперемии с последующим падением кровотока ниже исходного на фоне длительной ишемии; 2) интенсификация процессов перекисного окисления липидов мембран клеток и внутриклеточных структур, возникающая не только в результате активации оксидантной системы (увеличение свободных радикалов), но и вследствие развивающейся в процессе ишемии недостаточности ферментов антиоксидантной защиты; 3) избыточное накопление в клетках ионизированного кальция, вызывающее дальнейшее повреждение клеточных мембран; 4) дальнейшее нарушение энергетического обеспечения клеток в результате угнетения ферментов аэробного синтеза АТФ и утилизации энергии АТФ эффекторными системами клетки.

Реперфузионное повреждение клеток в сравнении с ишемией той же длительности сопровождается более выраженными: 1) интенсификацией ПОЛ клеточных и субклеточных мембран; 2) накоплением в клетках ионов кальция и натрия; 3) повреждениями мембран и ферментных систем.

214

После реперфузии длительно ишемизированного органа или группы органов может даже возникнуть ишемический шок (синдром сдавления мягких тканей конечностей, краш-синдром).

1.7.Общие механизмы повреждения клеток

Кобщим механизмам повреждения клеток относят:

Нарушение энергетичекого обмена в клетках и межклеточных структурах в виде: 1) снижения интенсивности и / или эффективности процессов синтеза и ресинтеза макроэргических соединений (АТФ, АДФ, КРФ, ГТФ, ГДФ); 2) расстройства транспорта макроэргических соединений; 3) использования энергии макроэргов.

Нарушение пластического обмена (белкового, липидного, липо-

1) разрыва мембран; 2) повреждения гликокаликса; 3) нарушения конформации молекул белков, липидов, липопротеидов, гликолипидов, гликопротеидов, фосфолипидов и др.; 4) снижения ресинтеза поврежденных компонентов мембран и др.; 5) нарушения барьерных свойств липидного бислоя мембран (в результате активизации процесса перекисного окисления липидов).

Нарушения ферментных систем в виде: 1) активации гидролаз

(мембраносвязанных, лизосомальных, свободных); 2) избыточная активизации свободнорадикальных реакций, главным образом, перекисного окисления липидов обычно всех трех его этапов (I – кислородная инициация; II – образование свободных первичных и вторичных радикалов, таких, как супероксид гидроксила, монооксид азота, различные оксиданты, ксенобиотики и др.; III – образование перекисей липидов и других соединений); 3) нарушение (угнетение) антиоксидантной системы (ретинол, токоферол, рибофлавин, витамин C, глутатион, пероксидаза, каталаза, супероксиддисмутаза), обладающей антикислородным, антирадикальным и антиперекисным действием.

Расстройства электролитного и водного баланса в клетке в ви-

де: 1) повышения или снижения содержания различных катионов, анионов и воды внутри и вне клетки; 2) изменения соотношения ионов и воды внутри и вне клетки; 3) гипер- и дегидратации клеток и внеклеточных структур.

215

Нарушение генетической программы деятельности клетки в ви-

де: 1) расстройства структуры генов с появлением новых свойств; 2) дерепрессии патогенных генов; 3) репрессии жизненно важных генов.

Нарушение реализации генетической программы жизни клетки в виде: 1) митоза; 2) мейоза и др.

Расстройства рецепторного аппарата клетки и внутриклеточных механизмов регуляции метаболизма, структуры и функций кле-

ток в виде нарушения: 1) рецепции регуляторных (медиаторных, гормональных, пептидных и др.) влияний; 2) фосфорилирования протеинкиназ в клетке; 3) образования и действия вторичных внутриклеточных передатчиков-трансмиттеров (Ca2+, ц-АМФ, ц-ГМФ, простагландинов).

Расстройства межклеточного взаимодействия (клеточной ко-

операции).

В патогенезе повреждения клеток особое место занимают механизмы повреждения клеточных и субклеточных мембран. Среди них ведущее значение имеют деструкции углеводных (полисахаридных), белковых и, особенно, липидных компонентов мембраны.

К наиболее важным патогенетическим факторам повреждения липидных компонентов мембран относятся: 1) активизация процессов перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов (возникающая в результате угнетения супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы, восстановленного глутатиона); 2) активация мембранных фосфолипаз; 3) осмотическое растяжение мембран набухших клеток; 4) увеличение абсорбции полиэлектролитов на липидном бислое; 5) повреждающее действие макромолекул (иммуноглобулинов и иммунных комплексов) через активацию системы комплемента (процессов протеолиза) и др.

1.8. Общие реакции организма на повреждение клеток

Повреждения клеток в зависимости от их характера, локализации, интенсивности и продолжительности, наряду с местными изменениями, сопровождаются (развитием с участием разных механизмов) общими реакциями в виде тех или иных клинических проявлений. К последним относят активацию протеолитических (кининовой, калли- креин-кининовой, фибринолитической) систем плазмы крови, реак-

216

ции «острой фазы», лихорадку, обморок, коллапс, шок и кому. Общие реакции организма, как и местные, в ответ на действие тех или иных повреждающих факторов сопровождаются при различной патологии явлениями не только полома, но и защиты, компенсации и приспособления. Выраженность и соотношение процессов полома и защит- но-компенсаторно-приспособительных реакций определяют не только клиническую картину, но и прогноз, и исход конкретного вида патологии, возникшего в целостном организме под действием разнообразных патогенных факторов.

1.9. Механизмы защиты, компенсации и адаптации поврежденных клеток

Кактивным механизмам защиты, компенсации и адаптации относят активизацию: 1) деятельности клетки и ее генетического аппарата (увеличение синтеза и эффективности действия белков (особенно защитных белков), липидов, углеводов и их комплексов, медиаторов, гормонов, количества и активности фагоцитов крови и других фаго- и пиноцитирующих клеточных образований тканей, ферментов, вторичных посредников, антиоксидантов за счет гипертрофии и гиперплазии субклеточных, клеточных и межклеточных структур, ускорение восстановительных процессов в поврежденных клетках);

2)анаэробных процессов; 3) антимутационных систем; 4) буферных систем крови и тканей (гидрокарбонатной, фосфатной, белковой, гемоглобиновой); 5) экскреции метаболитов, в том числе возникших в результате повреждения клеток; 6) метаплазии (перехода одного вида клеток в другие).

Кпассивным механизмам относят: 1) снижение метаболической и функциональной активности клетки и ее субклеточных структур;

2)развитие гипотрофии, гипоплазии, атрофии клеточно-тканевых структур; 3) замещение поврежденных паренхиматозных структур соединительной тканью (т.е. их организация).

1.10. Основные виды повреждения клеток

Повреждение клеток очень часто проявляется в виде дисплазий, дистрофий, дегенерации, паранекроза, некробиоза и некроза.

217

1.10.1. Дисплазии, понятие, виды, патогенез, проявления

Дисплазии (от греч. dys – нарушение, расстройство, plaseo – обра-

зую) – нарушения дифференцировки и процесса развития клеток, тканей, органов или частей тела, проявляющиеся выраженным и длительным изменением их структуры, функций и жизнедеятельности в целом, в том числе продолжительности жизни.

Обычно это стойкие наследуемые изменения клетки, возникающие в результате повреждения тех или иных структур наследственного аппарата (генов, хромосом, генома) клетки, но могут быть и приобретенными в процессе онтогенеза, главным образом, внутриутробно (в эмбриональный и фетальный периоды), а также постнатально (в родовый, послеродовый и др. периоды онтогенеза).

Выделяют следующие основные виды дисплазий: 1) фиброзномышечная (характеризуется избыточным ростом клеток в стенках артерий, чаще почечных и сонных); 2) цервикальная или шейки матки (чаще возникает под влиянием папилломавируса человека); 3) эктодермальные (проявляются врожденным поражением волос, ногтей, зубов, потовых желез, изменением формы пальцев руки ног); 4) скелетные (характеризуются врожденными нарушениями строения костей и хрящевой ткани, приводящими к маленькому росту, развитию метафизарной хондродисплазии, ахондроплазии и др.).

В патогенезе дисплазии важное место занимают расстройства процессов дифференцировки клеток, определяющих их структурную, метаболическую и функциональную специализацию. Дисплазии возникают также в результате дисгормональных нарушений, гипоксии, интоксикации, инфекции, ионизирующего облучения, механических

ихимических травм.

Кструктурным проявлениям дисплазий относят изменение строения (числа, формы, величины и пигментации клеток) и внутриклеточных органелл, а также их мембран, в частности появление клеток большого размера, имеющих неправильную форму и диспропорциональное соотношение органелл (например, мегалобластов при пернициозной анемии, серповидных эритроцитов при патологии гемоглобина (появление HbS), огромных нейронов при туберозном склерозе коры головного мозга и т.д.).

218