Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_1_2018_1

опаснее β- и γ-излучений. Единица измерения эквивалентной дозы – зиверт (ранее таковой был БЭР).

Эффективная эквивалентная доза (поглощенная доза с учетом коэффициента радиочувствительности ткани. Последний для костной ткани равен 0,03, костного мозга – 0,12, семенников – 0,25. Величина коэффициента радиочувствительности зависит также от реактивности и резистентности как отдельных структур, так и целостного организма).

4.2. Патогенез нарушений в организме при действии ионизирующего излучения

Важно отметить, что энергия ИИ значительно превышает энергию внутримолекулярных связей. Поглощаясь разнообразными молекулами и, особенно, макромолекулами, энергия излучения обычно мигрирует по их структурам и оказывает свое повреждающее действие в наиболее уязвимых (радиочувствительных) их образованиях.

Энергия ИИ оказывает на различные живые структуры организма (генетические и другие регуляторные, а также исполнительные системы, органы и ткани) как прямое, так и косвенное (опосредованное) влияние.

В результате прямого действия квантов той или иной энергии из-

лучения в организме (в разнообразных его клеточных и межклеточных структурных образованиях, главным образом, в мембранах, ядре, органеллах и водных секторах) возникают многообразные по характеру и интенсивности изменения физико-химических и биохимических процессов. Последние приводят к развитию расстройства строения, метаболизма и функций генного и хромосомного аппарата, ДНК, РНК, белков, ферментов, липидов, липопротеидов, гликопротеидов, гликолипидов и др.

Под влиянием прямого воздействия ионизирующих лучей в раз-

личных атомах, молекулах (особенно воды), а также в макромолекулах тканей возникает «возбуждение», ионизация, а также разрывы химических связей, образование и отрывы (отсоединение) свободных радикалов (ОН–, НО2–, О–, Н–) и т.д.

Вследствие ионизации водных молекул (так называемого радиолиза воды) образовавшиеся свободные радикалы взаимодействуют с возбужденными молекулами воды и кислородом клеточно-тканевых

189

структур. Итогом этого непрямого влияния ИИ является преимуще-

ственное образование перекисей, особенно перекиси водорода (Н2О2), а также радикала оксида водорода (НО2–) и атомарного кислорода (О–).

Таким образом, непрямое (косвенное) действие ИИ (радиации) на клетки и ткани организма опосредовано главным образом через радиолиз воды – образование различных химических веществ (продуктов радиолиза воды). Следует отметить, что сама концепция радиолиза воды была предложена Вейссом.

Оказалось, что продукты радиолиза воды обладают крайне высокой биохимической активностью, вызывают реакции окисления, как по неустойчивым, так и по устойчивым химическим связям. В результате этого возникают, нарастают и приобретают характер цепных разнообразные, как физико-химические, так и биохимические реакции.

Вследствие окисления воды, сульфгидрильных (SH) групп, входящих, главным образом, в состав тиоловых ферментов, а также окисления ненасыщенных жирных кислот, фенолов, хинолов, гиста-

мина, холина и других веществ образуются различные радиотокси-

ны. Особое значение среди них занимают липидные (липидные перекиси – продукты ПОЛ, кетоны, альдегиды, эпоксиды и др.) и хиноновые (образующиеся из тирозина, триптофана, серотонина, катехола-

минов и др.) радиотоксины.

Впатогенезе повреждающего влияния ИИ на клетки важное место занимают взаимодействия свободных радикалов, перекисей и радиотоксинов с молекулами нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов, их комплексных соединений. Это сопровождается разрывами их химических связей, увеличением протеолиза, липолиза, гликолиза (распадом молекул белков, липидов, углеводов, особенно мукополисахаридов).

Косвенное облучение тканей сопровождается не только действием продуктов радиолиза воды и радиотоксинов, но и активизацией ДНК-аз.

Врезультате различных радиохимических реакций как прямого, так и опосредованного влияния ИИ (через продукты радиолиза, радиотоксины, активизацию ДНК-аз и др.) происходит развитие и нарастание повреждения, ферментативного распада и снижения синтеза нуклеиновых кислот, белков, ферментов, гормонов, витаминов и других ФАВ.

190

Центральное место в развитии пострадиационных нарушений в организме занимает повреждение структуры и нарушение активности ДНК.

Под влиянием ИИ в организме часто развиваются хромосомные абберации (изменения числа и структуры как половых, так и сомати-

ческих хромосом), а также геномные, хромосомные и генные мутации.

Расстройства основных наследственных структур клеток сопровождаются разнообразными нарушениями, обычно угнетением синтеза ДНК, РНК, специфических белков, торможением и качественным расстройством деления клеток и даже гибелью клеток (возникающей не только при делении клеток, но даже в их интерфазе).

ИИ, наряду с повреждениями нуклеиновых кислот и ядер клеток, часто приводит к нарушениям структуры, метаболизма и функций многообразных клеточных и внутриклеточных мембран, а также различных органелл (особенно лизосом, митохондрий, рибосом, эндоплазматического ретикулума и др.).

В результате деструкции лизосом возникает высвобождение из них различных активных гидролаз (протеаз, липаз, гликозидаз и др.). Последние еще больше повреждают разные внутриклеточные и межклеточные структуры, усиливая расстройства структуры, метаболизма и функций клеток, тканей, органов, систем и организма в целом.

Важное место в активизации процессов катаболизма и снижения анаболических, восстановительных процессов при ионизирующем облучении организма занимают различные нарушения образования,

транспорта и использования макроэргов (приводящие к снижению как синтеза нуклеиновых кислот, белков и других важнейших для жизни веществ и соединений, так и энергетического обеспечения многих метаболических и физиологических процессов) и т.д.

Следует отметить, что разные клеточно-тканевые структуры обладают различной радиочувствительностью и радиорезистентностью.

Наибольшей радиочувствительностью (и наименьшей радиоре-

зистентностью) обладают ткани, отличающиеся более интенсивным делением клеток (половые железы, лимфоидная ткань тимуса, селезенки, лимфатических узлов, кроветворная ткань костного мозга), а также лимфоциты крови, лимфы и различных тканей.

191

Менее радиочувствительными структурами являются желези-

стый, покровный эпителий, эндотелий сосудов, печень, почки, легкие, надпочечники.

Наименьшей радиочувствительностью (и наибольшей радиоре-

зистентностью) обладают хрящи, кости, мышечная и нервная ткань, т.е. структуры, отличающиеся низкой способностью к делению клеток.

На механизмы повреждающего ДНК прямого и косвенного действия ИИ немаловажное влияние оказывают факторы: 1) участвующие в восстановительных процессах (ферменты, выщепляющие поврежденные участки клеток; ДНК-полимеразы; макроэрги: АТФ, АДФ, КРФ, ГТФ, ГДФ; природные радиопротекторы – перехватчики как свободных радикалов, так и радиотоксинов); 2) модифицирующие эффект действия как факторов облучения (прямого и / или косвенного действия ИИ), так и факторов восстановления поврежденных структур. В частности, к этим модифицирующим факторам относятся химические радиопротекторы, кислород, предшественники радиотоксинов, различные по характеру и интенсивности метаболические процессы и т.д.

Можно заключить, что в патогенезе многообразных радиационных и пострадиационных нарушений жизнедеятельности различных клеточно-тканевых структур организма важное место занимают повреждения ядра, генетических структур, избыток гидролаз, дефицит макроэргов, торможение деления и даже гибель клеток.

При лучевом воздействии, как и при других видах повреждающе-

го действия, наряду с нарушениями различных структур, метаболических процессов и функций, развиваются разнообразные компенса- торно-приспособительные реакции.

Вчастности, образование и нарастание различных оксидантов в облученном организме частично компенсируется естественными радиопротекторами – антиоксидантными системами (перехватчиками свободных радикалов, инактиваторами перекисей и донаторами сульфгидрильных групп: супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, восстановленый глутатион и др.).

Вответ на радиационное повреждение ДНК клетки проявляют определенную способность к их репарации с участием следующих ферментов: 1) эндонуклеазы, перерезающей дефектную ДНК; 2) экзонуклеазы, обеспечивающей расщепление в нескольких местах де-

192

фектной ДНК; 3) полимеразы, способной синтезировать нормальную ДНК; 4) лигазы, способной присоединять новый фрагмент ДНК к сохранившемуся ее фрагменту.

4.3. Основные нарушения функций при общем облучении организма

При общем облучении сверхвысокими и высокими дозами обычно возникает интерфазная гибель клеток и смерть организма, которая наступает в первые минуты и часы с момента воздействия такой радиации.

При облучении средними дозами человек остается живым, но в организме всегда развиваются выраженные деструктивные изменения

инарушения метаболических процессов и функций в различных тканях, органах и системах, особенно относящихся к радиочувствительным.

Наиболее быстро и значительно страдает система крови, что сопровождается развитием сначала лимфоцитопении, затем гранулоцито- и тромбоцитопении и еще позже – эритроцитопении.

Угнетение образования и функционирования клеток, особенно Т-

иВ-лимфоцитов, а также макрофагов и нейтрофилов сопровождается торможением не только специфического, но и неспецифического как гуморального, так и клеточного иммунитета. Последнее приводит к развитию различных видов не только локализованных, но и системных инфекций, интоксикаций, некротических процессов, нередко сопровождающихся гибелью пострадавшего.

Общее облучение приводит к нарушению созревания, количественной и качественной неполноценности тромбоцитов и ускорению их разрушения. Это сопровождается: 1) снижением их способности к адгезии и агрегации; 2) нарушениями целостности, упругости и резистентности сосудистых стенок; 3) дефицитом и снижением активности факторов свертывания крови; 4) активизацией антикоагулянтной

ифибринолитической систем крови.

Все это приводит во многих тканях и органах облученного организма к формированию и усилению: 1) геморрагического синдрома, 2) функциональной неполноценности сосудов, особенно микроциркуляторного русла, 3) расстройства кровообращения и лимфообращения, 4) дегенеративно-дистрофических изменений.

193

Нарушения возникают как в нервной (соматической и автономной), так и эндокринной (особенно, половых, щитовидной, поджелудочной и надпочечниковых железах) системах.

В зависимости от характера и интенсивности ионизирующего облучения организма развивается либо острая, либо хроническая лучевая болезнь. Как та, так и другая бывают различной степени тяжести и с преобладанием либо общих, либо местных нарушений.

Острая лучевая болезнь обычно развивается при однократном, но интенсивном радиационном воздействии. В зависимости от величины поглощенной дозы облучения различают четыре степени тяжести острой лучевой болезни:

I – легкая (от 100 до 200 рад, или 1-2 Гр); II – средняя (от 200 до 400 рад, или 2-4 Гр);

III – тяжелая (от 400 до 600 рад, или 4-6 Гр);

IV – крайне тяжелая (более 600 рад, или более 6 Гр).

В клинической картине острой лучевой болезни выделяют преимущественно либо костномозговую форму (доза облучения – 0,8- 1 Гр), либо кишечную (доза облучения – 10-20 Гр), либо токсемическую (доза облучения – 20-80 Гр), либо церебральную (доза облучения – больше 80 Гр), либо смешанную (при различных дозах облучения).

Костно-мозговая форма острой лучевой болезни встречается наиболее часто. При данной форме заболевания выделяют четыре клинических периода: I – первичных реакций, II – скрытый (мнимого благополучия), III – разгара (развернутых клинических проявлений), IV – исхода болезни.

Первый период продолжается от нескольких часов до 1-2 дней. Для этого периода характерны: общее возбуждение, активизация ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, головная боль или разбитость, лабильность АД и пульса, перераспределительный нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, расстройства моторики и секреции пищеварительного тракта (в виде разных диспептических нарушений: рвоты, диареи и др.) и т.д.

Второй период продолжается в зависимости от дозы облучения от 10-15 дней до 4-5 нед. Он сопровождается исчезновением возбуждения ЦНС и диспептических расстройств, ослаблением лабильности

194

АД и пульса, развитием лейкопении, главным образом, за счет прогрессирующей лимфоцитопении.

Третий период продолжается в течение 2-3 нед и характеризуется: 1) стойкими лейкопенией (лимфоцитопенией, гранулоцитопенией), тромбоцитопенией и анемией (за счет гипоплазии костного мозга и лимфоидной ткани); 2) эндокринопатиями; 3) иммунодефицитами; 4) различными воспалительными и инфекционными заболеваниями (глоссит, гингивит, ангина, пневмонии и др.); 5) эрозивными и язвенными поражениями слизистой оболочки пищеварительного тракта; 6) множественными кровоизлияниями и аллергическими реакциями в коже и слизистых оболочках; 7) появлением крови в мокроте, моче, кале. При утяжелении заболевания больной в этот период может погибнуть.

Четвертый период продолжается от 1 до 2-4 лет. Он сопровождается появлением и медленным нарастанием признаков выздоровления организма, особенно, в виде улучшения общего самочувствия, активизации вплоть до нормализации гемопоэза, а также нормализации картины крови, функций потовых и сальных желез, заживления эрозий на коже и слизистых оболочках. Несмотря на это, в течение длительного времени выявляются общая слабость, повышенная утомляемость, особенно при нагрузках, нарушения половых функций (ги- по-, аспермия и др.), иммунитета, зрения, трофических процессов, ускорение старения, а иногда даже развитие и прогрессирование опухолей (особенно, лейкозов и разных локализаций рака и др.).

Кишечная и токсемическая формы острой лучевой болезни характеризуются резким угнетением и даже прекращением митотического деления клеток кишечного эпителия, интенсивной их гибелью в интерфазе, развитием и прогрессированием дефицита в крови и тканях белков, липидов, углеводов, витаминов, электролитов, воды, наличием диспептических расстройств, инфицирования пищеварительного тракта и внутренних органов, возникновением перитонита, паралитической кишечной непроходимости, нарастающей общей слабости и, как правило, 100 % летальным исходом, возникающем в течение первой недели с момента облучения.

Церебральная форма острой лучевой болезни развивается вследствие повреждающего действия ИИ на различные центральные нервные структуры, главным образом, кору больших полушарий головного мозга и гипоталамус. Это сопровождается развитием судорожно-

195

паралитического синдрома, расстройств терморегуляционного, пищеварительного, мотивационного, сердечно-сосудистого и дыхательного центров. Одновременно обнаруживают значительные повреждения эндотелия сосудов и расстройства сосудистого тонуса в различных регионах организма. Данная клиническая форма заболевания часто приводит к развитию лучевого шока и, как правило, заканчивается гибелью пострадавших либо в период облучения, либо через несколько минут и часов после него.

Хроническая лучевая болезнь обычно развивается после неоднократных, повторных и длительных облучений в малых или средних дозах.

Выделяют три степени тяжести хронической лучевой болезни.

I степень характеризуется функциональными нарушениями со стороны различных, особенно радиочувствительных тканей, органов и систем. Общее самочувствие может быть удовлетворительным или ухудшаться, но обязательно развиваются умеренные и нестойкие лейкопения (главным образом, за счет лимфо- и эозинопении) и тромбоцитопения.

II степень сопровождается более выраженными расстройствами системы крови (стойкие значительные лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения и даже нейтропения), развитием геморрагического синдрома (проявляющегося повышенной кровоточивостью и геморрагиями), различными по характеру и степени выраженности нарушениями деятельности пищеварительной, иммунной, эндокринной и нервной систем.

III степень характеризуется развитием тяжелых необратимых де- генеративно-дистрофических изменений в различных органах и системах (особенно, кроветворения, пищеварения, сосудистой, иммунной, эндокринной и нервной), приводящих к ускорению старения организма и снижению продолжительности жизни.

5.БОЛЕЗНЕТВОРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ

ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Повреждающее действие на организм химических веществ и соединений (ядов) встречается как в промышленности (промышленные отравления), так и в быту (бытовые отравления). Химические поражения людей возникают при производстве и использовании боевых

196

отравляющих веществ. Бытовые отравления наиболее часто возникают в случаях приема недоброкачественной пищи (пищевые отравления).

При многих отравлениях основные деструктивные изменения возникают в месте воздействия химического яда (например, боевых отравляющих веществ, кислот, щелочей и др.): в коже и видимых слизистых оболочках, а также в слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта. На месте их действия обычно возникают сходные местные изменения (в виде альтерации и других проявлений воспалительной реакции, вплоть до развития дистрофий, некробиоза и некроза), подобные тем, которые возникают и при действии других повреждающих факторов – механических, термических и др.

При этом часто отмечают и общие проявления отравлений. Последние связаны с нарушением специфических функций органов и физиологических систем (например, нарушения дыхания при поражении слизистой оболочки воздухоносных путей и ткани легких; расстройства пищеварения при повреждении слизистой оболочки пищеварительного тракта и т.д.), а также проявляются неспецифическими изменениями (увеличением СОЭ, развитием лейкоцитоза, лихорадки, возбуждения или торможения ЦНС и т.д.).

Следует отметить, что при действии на организм химических ядов изменения на месте их соприкосновения с кожей и слизистыми оболочками часто отступают на второй план, а иногда и вообще не возникают. Основные же нарушения в организме связаны с проникновением яда в биосреды (кровь, межклеточную жидкость, лимфу), распространением с ними по всему организму и воздействием (через рецепторы, синапсы и ферментные системы) на различные мышцы, внутренние органы и, особенно, ЦНС.

Одной из особенностей общего действия химических ядов на организм является их способность вызывать в ЦНС сначала генерализованное возбуждение, а затем – прогрессирующее разлитое запредельное торможение, возникающее в следующей последовательности: в коре, подкорковых структурах, стволе головного мозга, спинном мозге. Если вначале оно может играть выраженную охранительную роль, то позже – явную дезинтегрирующую, угнетающую и разрушающую роль.

197

Некоторые химические вещества вызывают запредельное торможение только в больших (токсических) дозах, которые опасны для жизни. Ряд же химических веществ (наркотиков, седативных и др.) обладает способностью уже в малых дозах вызывать выраженное генерализованное торможение в ЦНС без предшествующего ее возбуждения.

Общеизвестно, что жизнедеятельность организма в целом и различных уровней его организации (функциональных и физиологических систем, органов, тканей, клеток, органелл, молекул) определяется генетическими особенностями их строения, метаболизма и функций. Все нормально функционирующие живые структуры организма содержат многочисленный и оптимальный набор ферментов, поддерживающих строгую последовательность и адекватную активность биохимических реакций.

Под действием различных токсических субстанций (ядов) происходят разнообразные количественные и качественные нарушения (замедление, блокирование, активация и др.) тех или иных ферментных систем. Последние, в свою очередь, приводят к соответствующим расстройствам метаболизма, структуры и функций различных уровней организации организма. Это проявляется в развитии соответствующих биологических эффектов.

5.1. Основные биологические эффекты химических веществ

Под действием многообразных химических веществ возникают следующие биологические эффекты: 1) местное раздражающее (альтеративное, повреждающее, флогогенное) действие (например, в слизистых оболочках пищеварительного тракта в ответ на действие кислот, щелочей, солей, ртути, хлора и др.); 2) общее специфическое (токсическое) действие (например, действие ботулинического токсина на нервные терминали в мышцах); 3) общее неспецифическое действие (например, возникновение гипоксии многих тканей, органов и систем при повреждении дыхательных путей, легких, сердца, сосудов, костного мозга и т.д.; развитие лейкоцитоза, лихорадки, общего возбуждения или торможения ЦНС и т.д.); 4) мутагенное действие (вызываемое, например, ионизирующим излучением, особенно, радиацией, а также промышленными и бытовыми химическими и различными биологическими мутагенами); 5) канцерогенное действие (вы-

198