Вопрос 16 Понятие стабильности лекарственных препаратов. Роль стабилизаторов в технологии лекарственных препаратов.

Стабильность – неизменность физико-химических, биофармацевтических и

фармакотерапевтических свойств ЛП. Срок годности ЛП устанавливается на основе результатов исследования показателей стабильности.

Причины уменьшения стабильности:

1. Физические: испарение, расслаивание, сублимация изменение консистенции, укрупнение частиц дисперсной фазы и др.;

2. Химические: гидролиз, омыление, окисление, рацемизация, фотохимические и энзиматические реакции;

3. Биологические: изменение физико-химических свойств ЛП под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов

Способы (методы) стабилизации можно разделить на 3 типа:

1. Физические

2. Химические

ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ: основаны на защите ЛВ от неблагоприятных

воздействий внешней среды, использовании высокочистых ингредиентов, вспомогательных веществ и современного технологического оснащения в технологии ЛС

Для повышения стабильности жидких ЛФ:

1. Использование неводных растворителей – для повышения стабильности жидких

готовых лек.препаратов (ГЛП) применяют малополярные жидкости пропиленгликоль, полиэтиленгликоль.

Пример: ампулированный препарат эритромицина (раствор соли этого антибиотика

в полиэтиленгликоле). Перед парентеральным введением содержимое ампулы может быть предварительно растворено в воде для инъекций, в среде которой ЛП быстро разрушается (поэтому и не хранят водные р-ры)

2. Обезвоживание лекарств – для предотвращения гидролиза. Так готовят

инъекционные формы антибиотиков, гормонов, ряда витаминов, барбитуратов.

Пример: водные р-ры бензилпенициллина и окситетрациклина сохраняют

активность 1-2 сут., а эти же обезвоженные препараты активны в течение 2-3 лет.

Пример: вместо р-ров выпускают обезвоженный гранулят или сухие порошки

пероральных ЛФ, которые непосредственно перед употреблением растворяют.

Для повышения стабильности таблетированных ЛФ:

1. Использование защитных покрытий – они надёжно защищают ингредиенты

таблетки от разложения в процессе хранения, от контакта с микрофлорой среды, от воздействия пищеварительных соков желудка.

Например: дражировочные, пленочные и прессованные покрытия

Используют также: раздельное гранулирование, покрытие гранул оболочками,

покрытие кристаллов ЛВ защитными оболочками и последующим прессованием, многослойные таблетки.

2. Замедление и устранение ОВР за счёт освобождения дисперсионной среды от

свободного кислорода при помощи нагреванием, в частности воды, до 100°С (20-30 мин) или пропусканием через растворитель газов (азота, СО₂).

3. Применение кларатообразования для стабилизации легко окисляющихся в-в. Клатратные соединения способны образовывать вещества, имеющие полости в

кристаллической решетке: мочевина, α- циклодекстрин, целлюлоза, амилоза, дезоксихолевая кислота и др.

Кларатные соединения образовываются в случае соответствия размеров молекул

включающегося вещества «гостя» и величины полости клатратообразователя «хозяина». При таблетировании клатратов применяют максимально обезвоженные вспомогательные в-ва и избегают добавления воды.

Пример: валидол – легко испаряющаяся жидкость резкого запаха и вкуса.

Клатрат (3-циклодекстрина с валидолом) – белый кристаллический порошок без запаха. Запах появляется через 30 сек после помещения в рот. Таблетки клатрата обладают большим сроком годности.

ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ: предусматривают повышение стабильности ГЛП

путем добавления веществ-стабилизаторов, действие которых основано на угнетении процессов разложения за счет связывания или нейтрализации химических соединений, активизирующих деструкцию ЛВ.

Методы стабилизации таблетированных ЛВ:

• Для повышения стойкости ацетилсалициловой кислоты в процессе хранения в таблетируемую массу вносят лимонную кислоту.

• Для стабилизации алкалоидов спорыньи в таблетках используют смесь аскорбиновой и винной кислот

• Применяют раствор HCl для стабилизации новокаина, дикаина, апоморфина и др.

Использование антиоксидантов (способны к взаимодействию с кислородом) и

комплексообразователей (связывают тяжелые металлы, катализирующие ОВР).

Для ампулированных ЛП опасно присутствие свободного О2 – он может

инициировать ОВР.

• Для водных инъекционных растворов ЛВ в качестве антиоксидантов используются

сульфиты щелочных металлов, тиогликолевая кислота, тиомочевина, тиоглицерол, аскорбиновая кислота и её эфиры.

• Для масляных растворов – лецитин, пропилгаллат, гидрохинон,

производные α-токоферола и др.

• В качестве комплексообразователей применяются производные ЭДТ-уксусной

кислоты, лимонная и виннокаменная кислоты, дигидроксиэтилглицин.