27. Причины и механизмы развития реакции трансплантата против реципиента. Виды реакций.
Реакция "трансплантат против хозяина".
Такая реакция развивается при трансплантации хозяину тканей донора, содержащие иммуноциты (костный мозг, селезёнка, лейкоцитарная масса).
Условия развития реакции:
•генетическая чужеродность донора и реципиента
•наличие в трансплантате большого числа лимфоцитов
•неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть этот трансплантат
Проявления:
•Поражение тканей и органов иммунной системы реципиента, развитее иммунодефицитов
•Повреждение других тканей: кожи, почек, печени, мышц, ЖКТ. Эти повреждения проявляются некротическими и дистрофическими изменениями, развитием недостаточности функций, лимфопенией.
•у детей развивается рант-болезнь – болезнь малого роста.
Виды реакции:
•сверхострая реакция: развивается на 7-14 день
•острая: на 20-50 день
•хроническая: на 100-500-й день
Реакция "трансплантат против хозяина" характеризуется поражением органов и тканей иммунной системы реципиента (т.е. развитием своеобразного иммунодефицитного состояния), повреждением кожи, желудочно-кишечного тракта (особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.
26. Механизм первичного и вторичного отторжения трансплантата. Феномен «белый трансплантат»
Первичное отторжение трансплантата - отторжение организмом реципиента аллогенного трансплантата через 7-10 дней после пересадки. Механизм: периваскулярная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками и эозинофилами с последующим тромбозом сосудов.
Вторичное отторжение трансплантата (феномен "second set") - отторжение вторичного трансплантата того же донора (или другого, идентичного первому по сильным антигенам гистосовместимости), протекающее быстрее и качественно иначе, чем первичное. Реакция максимально выражена через 6-8 дней.
- раннее отторжение трансплантата. Основной механизм отторжения - клеточно опосредованный. Иммунный ответ похож на таковой при туберкулиновой пробе, вызывает разрушение трансплантата в течение дней - месяцев. Гистологически характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией трансплантата, кровоизлияниями и отеком. Из - за гипоксии нередко развивается фиброз. Такой вид отторжения можно затормозить с помощью иммуносупрессоров.
-позднее отторжение трансплантата. Проявляется в основном у пациентов с иммунодефицитным состоянием. Патоморфология отличается от раннего отторжения тем, что вовлекается эндотелий сосудов, происходит его пролиферация с последующим сужением просвета сосудов, что приводит к ишемии и некрозу трансплантата.
-гипериммунное (сверхострое) отторжение трансплантата (типу "белого трансплантата". Следствие наличия предсуществующих антител. Антитела взаимодействуют с антигенами HLA донора, находящимися на эндотелии трансплантата. Образовавшиеся комплексы активируют комплемент, который повреждает эндотелий и тромбоциты, приводя к тромбозу сосудов трансплантата – не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Процесс необратим и не предотвращается ни одним из известных методов иммуносупрессии.
Феномен "белый трансплантат" - ускоренное отторжение трансплантата, пересаженного после отторжения первичного трансплантата того же донора. Является результатом отсутствия приживления и васкуляризации, обусловленного реакцией антиген - антитело.
25. Представление о главном комплексе гистосовместимости.
Главный комплекс гистосовместимости (MHC) - комплекс тесно сцепленных генетических локусов, а также их белковых продуктов, отвечающих за развитие иммунного ответа и синтез трансплантационных антигенов.
Основные физиологические функции МНС
• Обеспечение взаимодействия клеток организма
•Обеспечение процессинга (переработки) и презентации пептидов – индукторов и мишеней иммунного ответа
•Распознавание собственных, измененных собственных и чужеродных клеток => запуск и реализация иммунного ответа против носителей генетической чужеродности
•Поддержание иммунологической толерантности (в том числе во время беременности)
•Участие в позитивной и негативной селекции T-лимфоцитов
•Создание генетического разнообразия и обеспечение выживаемости вида
Выделяют три класса генов HLA
•В отторжении несовместимых трансплантатов и презентации антигена Т- клеткам участвуют продукты генов классов I и II.
•Гены HLA класса III кодируют некоторые компоненты комплемента, цитокины семейства фактора некроза опухоли, белки теплового шока.
Характеристика генов HLA I класса (К ним относятся молекулы HLA A, B, C, D, F, G)
•Продукты классических генов I класса участвуют в презентации антигена Т- лимфоцитам
•Экспрессия HLA-G обнаружена только на клетках плаценты – цитотрофобластах. Наиболее выраженная экспрессия в I
триместре беременности. HLA-Н является псевдогеном, молекула нефункциональна. Особенности экспрессии в тканях и биологические функции HLA-E и HLA-F неизвестны.
Характеристика генов HLA II класса (к ним относятся молекулы HLA DR, DP, DQ)
•Гены DR (α и β), DP (α и β) и DQ (α и β) и кодируемые ими соответствующие полипептидные цепи участвуют в презентации антигена
•Гены ТАР, LMP участвуют во внутриклеточном процессинге антигенов;
•Гены HLA-DM, HLA-DO - способствуют встраиванию антигенного пептида в молекулы MHC-II
Характеристика генов HLA III класса
Гены, относящиеся к региону HLA III кодируют:
•Некоторые компоненты комплемента (C2, С4)
•Белки теплового шока
•Цитокины семейства факторов некроза опухоли (ФНО)
Полиморфизм генов MHC
Для генов, входящих в регионы MHC I и MHC II характерна чрезвычайно высокая степень полиморфности. В первую очередь это относится к генам HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ, HLADR. Некоторые гены могут быть представлены несколькими сотнями аллельных вариантов (на уровне популяции, а не отдельной особи!)
24. Основы трансплантационного иммунитета. Виды трансплантатов.
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ — это реактивность ИКК, направленная против чужеродных антигенов, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухолевых клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные антигены.
Реакции трансплантационного иммунитета тем сильнее, чем больше выражены генетические различия между донором и реципиентом.
Развитие трансплантационного иммунитета приводит к гибели пересаженной ткани.
Виды трансплантатов:
•аутотрансплантат – тканевый трансплантат, берущийся из одной части тела и пересаживаемый в другую часть тела у одного и того же человека.
•аллотрансплантат - пересадка органов и тканей от одной особи генетически и иммунологически другой особи того же биологического вида
•ксенотрансплантат – материалы, взятые от другого вида организма.
•изотрансплантат (сингенные трансплантаты (внутри генетически чистой линии или между однояйцовыми близнецами) )
В зависимости от локализации пересаженного органа различают:
1) ортотопическую трансплантацию - пересадка органа на место утраченного;
2) гетеротопическую трансплантацию - пересадка органа на другое, несвойственное ему место.
Гены гистосовместимости - гены локусов, кодирующих антигены гистосовместимости. По своему значению для реакции отторжения трансплантата они делятся на сильные и слабые генные комплексы.
Главный комплекс гистосовместимости (МНС) - генная область, кодирующая антигены гистосовместимости и играющая важную роль в реакции отторжения трансплантата. Данный комплекс также кодирует способность к иммунному ответу на многочисленные антигены, склонность к определенным заболеваниям, синтез компонентов комплемента. Наиболее изучены комплекс HLA у человека и Н2 у мышей.
МНС у человека содержит 3 класса генов.
1.Гены 1-го класса кодируют трансмембранный полипептид, связанный с бета2-микроглобулином на поверхности клетки. Антигены этого класса находятся на поверхности всех клеток человека, за исключением клеток ворсинчатого трофобласта, и обозначаются как HLA A,B,C.
2.Гены 2-го класса кодируют трансмембранный гетеродимер. Антигены этого класса ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами. Появление их на эндотелиальных и эпителиальных клетках может индуцироваться гамма-интерфероном.
3.Гены 3-го класса кодируют компоненты комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз.
То, что не вошло в список вопросов для подготовки к колку, но попались в билетах
Агаммаглобулинемии (гипогаммаглобулинемия) — отсутствие или резкое снижение концентрации g-глобулинов в сыворотке крови. Гетерогенное хроническое заболевание, характеризующееся рекуррентными бактериальными инфекциями.
Агаммаглобулинемия – это наследственно обусловленное заболевание, при котором развивается тяжелый первичный иммунодефицит (дефект иммунной защиты организма) с выраженным снижением уровня гамма-глобулинов в крови. Проявляется болезнь обычно в первые месяцы и годы жизни ребенка, когда начинают развиваться повторные бактериальные инфекции: отит, синусит, пневмонии, пиодермии, менингит, сепсис. При обследовании в периферической крови и костном мозге практически отсутствуют сывороточные иммуноглобулины и B-клетки. Лечение агаммаглобулинемии заключается в пожизненной заместительной терапии.
Гипоглобулинемия – это состояние при котором наблюдается низкое содержание глобулинов в крови.
Гипогаммаглобулинемия - это проблема иммунной системы, при которой в крови вырабатывается недостаточно гаммаглобулинов (таким образом, гипо- + гамма + глобулин + -емия ). Это приводит к снижению количества антител, что ослабляет иммунную систему , повышая риск заражения. Гипогаммаглобулинемия может быть результатом различных первичных генетических дефектов иммунной системы, таких как общий вариабельный иммунодефицит , или может быть вызвана вторичными эффектами, такими как лекарства, рак крови, плохое питание или потеря гамма-глобулинов с мочой, как при неселективной клубочковой инфекции. Гипогаммаглобулинемия - https://ru.other.wiki/wiki/Hypogammaglobulinemia
Че пишет Новицкий:
Агаммаглобулинемия с гипер-IgM. Заболевание наследуется по Х-сцепленному варианту (70%), а остальные – по аутосомно-рецессивному типу. Происходит дефект гена, что приводит к аномалии CD40-лиганд. В сыворотке крови обнаруживается снижение IgG, A, E при резко повышенном уровне IgM, количество В-клеток обычно нормальное. Как правило манифестация заболевания приходится на ранний детский возраст. Часты аутоиммунные заболевания.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток: снижение IgG, отсутствие IgM, дефицит В-клеток. Распространён Х- сцепленный тип заболевания. В клинической картине преобладают повторные гнойные инфекции, манифестирующие со второго полугодия жизни ребенка.
Гипоглобулинемия = общая вариабельная иммунная недостаточность - иммунологическое нарушение, характеризующееся стойким снижением иммуноглобулинов в сыворотке крови. Отсутствует общий генетический дефект. Природа заболевания гетерогенна. Клиническая картина сходна с агаммоглобулинемией. Часто развиваются агранулоцитозы, тромбоцитопении.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1. Органоспецифичные аутоиммунные заболевания - развиваются в связи с разрушением гистогематических барьеров органов, обособленных от иммунной системы. В результате иммунная система реагирует на неизмененные антигены этих органов, вырабатывая антитела и сенсибилизированные лимфоциты, в органах развиваются изменения по типу гиперчувствительности замедленного типа: инфильтрация ткани лимфоцитами, гибель паренхимы, в финале развивается склероз.
К ним относятся:
• аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хасимото)
•энцефаломиелит
•полиневрит
•рассеянный склероз
•идиопатическая аддиссонова болезнь
•асперматогения
•симпатическая офтальмия
2. Органонеспецифичные аутоиммунные заболевания - ведущими факторами являются нарушения контроля иммунологического гемостаза лимфоидной ткани в системе иммунобиологического надзора. Аутоиммунизация развивается по отношению к антигенам многих органов и тканей, в которых возникают изменения, характерные для гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типов.
К данной группе относятся:
•системная красная волчанка
•ревматоидный артрит
•системная склеродермия
•дерматомиозит
•вторичная гемолитическая анемия
•болезнь Мошковича
3. Аутоиммунные заболевания промежуточного типа. Появление аутоантигенов связано с денатурацией тканевых белков при ожоге, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции. Образование аутоантигенов возможно при воздействии бактериального антигена.
Заболевания:
•определенные формы гломерулонефрита, гепатита, хронического гастрита, энтерита
•неспецефический язвенный колит
•цирроз печени
•ожоговая болезнь
•аллергические анемии
•лекарственная болезнь
Десенсибилизация - устранение или облегчение состояния повышенной чувствительности к определенному антигену
Сенсибилизация – это иммунологически опосредованное повышение чувствительности организма к антигенам (аллергенам) экзогенного или эндогенного происхождения
Анафилаксия — это состояние приобретенной повышенной чувствительности к действию какого-либо чужеродного белка — анафилактогена
Атопия представляет собой чрезмерный lgE-опосредованный иммунный ответ; все атонические нарушения относятся к реакциям гиперчувствительности I типа
Иммунодефици́ты — нарушения иммунологической реактивности, обусловленные выпадением одного или нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов.
Иммуносупрессия, или иначе иммунодепрессия — угнетение иммунитета по той или иной причине.
Под гипосенсибилизацией подразумевают уменьшение чувствительности к аллергену.
Иммунологическая толерантность - отсутствие специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность к определенному антигену.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Феномен Артюса представляет собой местную гиперергическую реакцию в ответ на повторное подкожное или внутримышечное введение белковых, полипептидных или других лекарств.
В патогенезе данного феномена важную роль играет образование избыточного количества антител при одновременной диффузии антигена в стенку сосудов, что приводит к формированию больших иммунных комплексов, которые при их локальной преципитации провоцируют воспалительную реакцию. В противоположность реакциям 1-го типа, опосредуемым IgE, которые начинаются непосредственно после антигенной агрессии, повреждения тканей при феномене Артюса достигают максимума через 4-10 часов после разрешающей инъекции, когда можно наблюдать зону геморрагического отека с последующим некрозом. В этой зоне с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии можно обнаружить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осевший на стенке сосудов (чаще всего - венул).
Сходства и различия иммунитета и аллергии:
Медиаторы анафилаксии делятся на:
1) первичные (предварительно синтезированные): Первичные медиаторы включают:
•гистамин (вазодилатация; повышение проницаемости сосудов; сокращение гладкой мускулатуры бронхов, же-лудочно-кишечного тракта и коронарных артерий);
•гепарин (антикоагуляция; возможны бронхоспазм, крапивница, лихорадка и антикомплементарная активность);
•хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов (хемотаксические для эозинофилов и нейтрофилов);
•протеолитические ферменты (образование кининов, инициация диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови;
•активация каскада комплемента);
•серотонин (сосудистые реакции)
•аденозин (бронхоспазм, регуляция дегрануляции тучных клеток).
2) вторичные:
•продуцируются эозинофилами и нейтрофилами
•метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены)
•фактор активации тромбоцитов (простагландины Е2, D2 и I2 (простациклин); лейкотриены B4, C4, D4 и Ј4; тромбоксан А2 и фактор активации тромбоцитов)