II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
- производные имидазола (миконазол, клотримазол);
- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
ВыборЛСпри терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности кЛС(необходимо назначениеЛСс соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетикиЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
Полиеновые антибиотики
Полиеновые антибиотики – антимикотики природного происхождения, продуцируемые плесневыми грибками: Streptomyces nodosum(амфотерицин В),Actinomyces levoris Krass(леворин), актиномицетомStreptoverticillium mycoheptinicum(микогептин), актиомицетомStreptomyces noursei(нистатин). Это вещества сложного химического строения, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.
Нистатин
Леворин
Натамицин
АмфотерицинВ
Микогептин
Механизм действия.
Препараты прочно связываются с эргостеролом (основной компонент оболочки грибов), в результате чего в оболочке образуются гидрофильныепоры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества, что приводит к гибели клетки (фунгицидное действие).Поскольку в клеточных мембранах человека эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики обладают специфической токсичностью в отношении грибков.
Спектр действия. Полиены отличаются по спектру действия. Препараты для местного применения (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на грибы рода Candida spp. Препараты для системного применения имеют широкий спектр действия. Также для отдельных препаратов характерна активность в отношении некоторых простейших – трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицинуВ возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (родTrichophyton, MicrosporumиEpidermophyton),Pseudoallescheria boydiи др.
Все полиены практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании – раздражение и ощущение жжения кожи.Амфотерицин В – озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия, флебиты, а также- нефро- , гепато- , нейротоксичность, гематологические реакции, нарушение электролитного обмена.
Противопоказания: болезниЖКТ (язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острые гастроэнтероколиты), нарушения функции почек и печени, индивидуальная непереносимость препаратов.
Нистатин и леворин наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы родаCandida.
Нистатаин применяется местно и внутрь. При приеме внутрь практически не всасываются в ЖКТ и оказывает местное действие. Применяется для лечения кандидомикозов слизистых оболочек рта, влагалища, кишечника, а также с профилактической целью для предупреждения развития кандидоза при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия.
Входит в состав комбинированного препарата Тержинан (вагинальные таблетки и свечи). Состав: 100 тыс ЕД нистатина, 0,2 мг тернидазола (по действию близок к метронидазолу), 0,1 г неомицина и 3 мг преднизолона. Применяется при бактериальном вагинозе, трихомонадном вульвовагините, вагинитах смешанной этиологии.
Леворинсходен с нистатином по спектру активности, фармакокинетике и показаниям к применению, но более токсичен и чаще вызывает побочные эффекты. Назначается при неэффективности нистатина.
Натамицин (пимафуцин) по сравнению с нистатином имеет несколько более широкий спектр активности: действует на грибы Candida, фузарии, а также на трихомонады, поэтому имеет более широкий спектр показаний, кроме кандидоза, препарат также назначают при трихомонадном вульвовагините и глазных грибковых инфекциях – конъюнктивит, блефарит, кератит (кандидозной или фузариозной природы). Как и нистатин, применяется местно и внутрь.
Входит в состав комбинированного препарата Пимафукорт (крем и мазь – натамицин 10 мг, неомицин 3,5 мг, гидрокортизон-17-бутират 10 мг; лосьон – натамицин 10 мг, неомицин 1,75 мг, гидрокортизон-17-бутират 5 мг). Применяются при дерматозах бактериально-грибковой этиологии.
Амфотерицин В (фунгизон) – антибиотик, выделенный из лучистых грибов. В отличие от нистатина и леворина имеет широкий спектр противогрибковой активности (большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов) и действует на некоторые простейшие (лейшмании, некоторые амебы), но не действует на дерматофиты. Пока является единственным полиеновым антибиотиком для внутривенного введения.
Препарат проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками, t1/2составляет 24-48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 4-6 ч. и применяется по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов.
Амфотерицин В очень токсичен и вызывает много побочных явлений:нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия), нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорадка, артериальная гипотония, аллергические реакции, диспептические расстройства, местнораздражающее действие (флебиты).
При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В – липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В – Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В – Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В (амбизом)– современная лекарственная форма амфотерицина В. В связи с тем, что основной проблемой при использовании амфотерицина В является его высокая токсичность, разработаны новые лекарственные формы препарата на основе липидных носителей. Наиболее удачной из таких форм является амфотерицин В, инкапсулированный в липосомы.Будучи встроенным в мембраны липосом (жировые пузырьки, получаемые при диспергировании в воде фосфолипидов), амфотерицин В интактен по отношению к нормальным тканям и высвобождается в активной форме только при контакте липосомы с грибковой клеткой. Поэтому главным преимуществом липосомального амфотерицина В является улучшенная переносимость.
Отличия от «стандартного» амфотерицина В:
- практически не проникает в ткань почек, поэтому имеет более низкую нефротоксичность (показан прежде всего пациентам с нарушением функции почек);
- реже вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию;
- не требуется введения тест-дозы;
- обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.
Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Микогептинактивен в отношении возбудителей глубоких системных микозов (заболеваний внутренних органов и тканей, вызванных паразитарными грибками), дрожжеподобных грибов и некоторых протозойных возбудителей (лейшмании, амебы, трихомонады, фузарии).Применяется внутрь.
.
Азолы
Азолы – наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
1. Производные имидазола:
I генерация (только местно с частотой 2-3 раза в сутки, курс -2-6 недель):
Клотримазол
Миконазол
Изоконазол
Амиказол
Бифоназол
II генерация (местно , курс 3-4 дня):
Эконазол
Тиоконазол
III генерация (как для местного , так и системной терапии, 1 раз в сутки ):
Кетоконазол (низорал)
Сульконазол
Оксиконазол
Производные триазола:
Флуконазол (дифлюкан)
Итраконазол
Фторконазол
Терконазол (фунгистат)
Вориконазол
Механизм действия.
Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной:азолы нарушают синтез эргостерола – основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием ключевых ферментов биосинтеза эргостерола, подавляется превращение ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибови подавлению репликации грибов. Тип действия препаратов зависит от концентрации: в малых дозах – преимущественно фунгистатическое действие (преобладает), в больших – фунгицидное.
Азолы являются противогрибковыми средствами широкого спектра действия. Резистентность грибов к препаратам встречается редко. Данная группа представлена лекарственными средствами для местного и системного применения.
Имидазолы обладают широким спектром действия, активны в отношении дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), дрожжевых и плесневых грибов, а также возбудителей кандидоза.
Препараты для местного применения не имеют принципиальных различий между собой.
Бифоназол – дополнительноактивен в отношении возбудителей эритразмы (C.minutissimum) и разноцветного лишая (M.furfur). Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохраняется.
Показания к применению:
1. Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития).
2. Онихомикозы.
3. Кандидоз кожи.
4. Кандидозный вульвовагинит.
5. Разноцветный лишай (бифанозол).
6. Эритразма (бифанозол).
Кетоконазол (низорал) – первый из предложенных азолов, эффективный при поверхностных и системных микозах. Хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ практически не проходит. Обладает высокой токсичностью (нейро- и гепатотоксичность, антиандрогенное действие).В настоящее время используется преимущественно местно при дерматомикозах. Длительность лечения при хронических инфекциях составляет 6 мес. Препарат менее эффективен, чем другие противогрибковые средства системного действия.
Комбинированные препараты
Тридерм (мазь и крем, содержащие клотримазол 1%, гентамицин 0,1% и бетаметазон 0,05%) применяется при дерматитах, осложненных вторичной инфекцией, и эпидермофитии стоп.
Микозолон (мазь: в 1 г – 20 мг миконазола и 2,5 мг преднизолона) – применяется при поражениях кожи смешанной грибково-бактериальной этиологии, сопровождающихся выраженным воспалением и зудом.
Клион-Д (вагинальные таблетки: миконазол 0,1 г, метронидазол 0,1 г) - используется для лечения кандидозного вульвовагинита, бактериального вагиноза.
Триазолы хорошо всасываются при приеме внутрь, метаболизируются медленнее чем имидазолы, распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации, метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ, применяют внутрь и в/в.
Флуконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Флуконазол хорошо проходит черезГЭБ(уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения:T1/2 кетоконазола – около 8 ч, итраконазола и флуконазола – около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно черезЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде— 80–90%).
Показания к применению
1. Кандидоз кожи, слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника, а также кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит.
2. Системный (генерализованный) кандидоз.
3. Кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз).
4. Дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию.
5. Субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз).
6. Псевдоаллешериоз.
7. Онихомикоз.
8. Глубокие эндемические микозы.
9. Криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит.
10. Профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.
Побочные эффектыазолов системного применения включают:
- нарушения со стороны органовЖКТ,в т.ч.боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;
- со стороны нервной системы и органов чувств,в т.ч.головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;
-гематологические реакции – тромбоцитопения, агранулоцитоз;
- аллергические реакции – кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко – контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.
Взаимодействие азолов.Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), этиЛСмогут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
1. Нарушают метаболизм других ЛС в печени:
пероральных антидиабетических ЛС (развитие гипогликемии);
непрямых антикоагулянтов группы кумарина (кровотечения);
циклоспорина, дигоксина (итраконазол, вориконазол), теофиллина;
терфенадина, астемизола, хинидина, цизаприда.
2. Концентрации азолов снижаются при одновременном приёме рифампицина и изониазида.
Аллиламины
Тербинафин(ламизил, тербизил)
Нафтифин
Аллиламины – синтетическиеЛС, оказывающие преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина (фунгистатическое действие) и к внутриклеточному накоплению сквалена, что приводит к развитию дистрофических внутриклеточных процессов, отложению капель жира. Причем данные процессы происходят не только в клеточной мембране, но и вэндоплазматическом ретикулуме, что приводит к неизбежной гибели гриба.
Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин – только местно.
Показания к применению
1. Микоз наружного слухового прохода.
2. Грибковые поражения кожи и кожных складок, эпидермофитии, трихофитии, межпальцевые микозы.
3. Онихомикоз.
4. Отрубевидный лишай.
5. Микозы, в области зоны роста волос или (и) с гиперкератозом.
6.Поражения кожи грибком Кандида (нафтифин).
7.Смешанные микозы, сопровождающиеся бактериальными инфекциями (нафтифин).
Побочные эффекты
При введении внутрь – потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции в виде сыпи.
При применении крема – гиперемия, зуд, ощущение жжения, аллергические реакции.
Противопоказания
1. Аллергия на действующее вещество или вспомогательные элементы.
2. Раствор Нафтифин нельзя наносить на открытые раны.
3. Беременным и кормящим женщинам с осторожностью.
Эхинокандины
Каспофунгин
Микафунгин
Анидулафунгин
Эхинокандины – это полусинтетические производные липопептидов, Практически не взаимодействуют с другими ЛС (метаболизируются в печени без участия ферментативной системы Р450), характеризуется невысокой токсичностью, активны в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida, аспергилл, гистоплазм, бластомицетов, относятся препаратам второго ряда и назначаются при недостаточной активности других ЛС.
Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана— составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования.
Показания к применению
1. Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (капсофунгин).
2. Кандидоз ротоглотки и пищевода, инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемии).
3. Инвазивный аспергиллез, при неэффективности или непереносимости других видов терапии (капсофунгин).
Побочные эффекты
1. Частые – лихорадка, флебит, головная боль.
2. Редкие:
ЖКТ – боль в животе, тошнота, диарея;
аллергические реакции (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм);
печень – повышение активности трансаминаз;
кровь – снижение гематокрита и гемоглобина.
Противопоказания
1. Индивидуальная непереносимость.
2.Беременность на любом сроке течения, период лактации.
3. Тяжелая недостаточность функциональной активности печени и почек.
Производные ундециленовой кислоты
Ундецин
Цинкундан
Микосептин
Оказывает фунгистатическое действие. Проявляет активность в отношении дерматофитов: Epidermohpyton, Trichophyton и Microsporum. При сочетании с цинковой или медной солями (цинка ундециленат, меди ундециленат) активность ундециленовой кислоты повышается.
Микосептин – мазь для наружного применения, снижает барьерные функции клеточной стенки гриба. Проявляет активность в отношении дерматофитов.
Ундецин - комбинированное средство для наружного применения. Содержит ундециловую кислоту и ундецилинат меди. Оказывает вяжущее, подсушивающее и противогрибковое действие. Применяется при грибковых заболеваниях кожи.
Цинкудан – комбинированный препарат, содержащий ундециловую кислоту, ундецилинат цинка и салициланилид.
Побочные действия: местные аллергические реакции (редко).
Показания к применению:
Лечение и профилактика грибковых заболеваний кожи, главным образом, грибковых поражений стоп.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ундециленовой кислоте.
Противогрибковые средства других групп
Аморолфин
Циклопирокс
Флуцитозин
Хлоронитрофенол
Калия иодид
Деквалинил (Декамин)
Флуцитозинв клетке гриба проходит ряд превращений и встраивается вРНКвозбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка (фунгистатическое действие), а также один из его метаболитов подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтезаДНКгриба. По отношению к ряду возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте.
Активен в отношении Candidaspp., возбудителей криптококкоза, хромобластомикоза, аспергиллеза
Препарат выпускается в лекарственной форме только для внутривенного введения, характеризуется высокой частотой нежелательных реакций. Требует коррекции дозы при почечной недостаточности.
Показания к применению: системные микозы (генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В).
Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum, имеет узкий спектр действия – грибы-дерматофиты, оказывает фунгистатическое действие. Хорошо всасывается из ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей.Накапливается в кератинсодержащих тканях (кожа, ногти, волосы). Не убивает внедрившиеся в кератин грибы, но предотвращает инфицирование вновь образующегося кератина, накапливаясь в котором повышает устойчивость к грибковой инвазии. Выздоровление наступает при полной замене инфицированного кератина. Применяется внутрь или наружно при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.
Механизм действия.
Связываясь с протеинами клеточных ядер грибов нарушает синтез ДНК и РНК, а, связываясь с микротрубочками цитоплазмы, тормозит внутриклеточный транспорт.
Аморолфин (лоцерил, офломил) – широкий антимикотический спектр действия, угнетает активность ферментов в клетках гриба, отвечающих за размножение. Нарушает целостность мембраны микобактерии. Применяется в виде лака для ногтей при онихомикозах (при поражении не более 2/3 ногтя).
Циклопирокс (батрафен) – широкий антимикотический спектр действия + некоторые Гр+ и Гр_ бактерий. Используется в виде крема, раствора, пудры, вагинального крема, лака для ногтей для лечения онихомикоза, грибковых поражений кожи и слизистых (особенно вагинальный кандидоз).
Хлоронитрофенол (нитрофунгин) – противогрибковое и антибактериальное действие. Применяется при грибковых заболеваниях кожи (эпидермофития, трихофития, кандидоз, грибковая экзема), микозе наружного слухового прохода.
Калия иодид – в виде глазных капельпри грибковых поражениях конъюнктивы и роговицы.
Деквалинил (Декамин) – действует на Гр+ и Гр_ бактерии, грибы. Противовоспалительное и гемостатическое действие. Применяется при кандидозе кожи, ногтевых валиков, слизистой оболочки полости рта; воспалительных процессах в полости рта и глотки (тонзиллит, стоматит, глоссит, фарингит).