Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Биоинженерия / ТИ_кожа / конспект_кожа.docx
Скачиваний:
105
Добавлен:
08.05.2021
Размер:
180.93 Кб
Скачать

Кожа, строение и функции

https://nsau.edu.ru/downloads/library/ugebnik/gistologi/pages/book/HIST_16.doc.htm

   Кожа и её производные

Эпидермис (многослойный плоский эпителий) и собственно кожа (волокнистая соединительная ткань) образуют кожу как орган. Кожа содержит придатки (железы, ногти, волосы), сформированные из эпителиального и соединительнотканного компонентов.

РАЗВИТИЕ

Два основных компонента кожи имеют различное происхождение. Эпидермис развивается из эктодермы, а собственно кожа — из мезенхимы.

ЭПИДЕРМИС

Ранний эмбрион покрыт одним слоем эктодермальных клеток. В начале 2‑го месяца развития в формирующемся эпидермисе различают плоские поверхностные клетки и подлежащий базальный слой эпителиальных клеток кубической формы, ответственный за образование новых клеток. Позднее между поверхностным и базальным слоями формируется промежуточный слой. К концу 4‑го месяца в эпидермисе различают базальный слой, широкий слой шиповатых клеток, зернистый и роговой слои. В ходе первых трёх месяцев развития эпидермис заселяют мигранты из нервного гребня. Позднее появляются клетки костномозгового генеза.

СОБСТВЕННО КОЖА

Собственно кожа (derma) имеет мезенхимное происхождение. В её образовании участвуют клетки, выселяющиеся из дерматома сомитов. На 3–4‑м месяце формируются вдающиеся в эпидермис выросты соединительной ткани — сосочки кожи.

СМАЗКА

Кожа плода покрыта белой смазкой (vernix caseosa), состоящей из секрета сальных желёз, фрагментов клеток эпидермиса и волос. Смазка защищает кожу от воздействия амниотической жидкости.

Рис. 16-1. Строение толстой кожи, для которой характерен толстый эпидермис с выраженным роговым слоем. Толстая кожа не содержит волосяных фолликулов и сальных желёз. [17]

Строение кожи Эпидермис

Кожу покрывает эпидермис — многослойный плоский ороговевающий эпителий. В зависимости от толщины эпидермиса различают кожу с большим ороговением (толстая кожа, рис. 16-1, 16-1А) и кожу с малым ороговением (тонкая кожа). Клеточные типы в эпидермисе — кератиноциты, меланоциты, внутриэпидермальные дендроциты и осязательные эпителиоциты. Слои эпидермиса (изнутри кнаружи): базальный (ростковый), шиповатый, зернистый, блестящий, роговой.

Рис. 16-1А. Эпидермис представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием, расположенным на базальной мембране (1). В эпидермисе различают несколько слоёв. В базальном слое (2) находятся цилиндрические клетки. Следующий слой — шиповатый (3) занимают клетки полигональной формы с многочисленными отростками. Над шиповатым находится зернистый слой (4), представленный уплощёнными клетками с гранулами кератогиалина. Далее располагается блестящий слой (5). В клетках этого слоя содержится светопреломляющее вещество элеидин, поэтому слой выглядит как блестящая гомогенная полоска. В самом поверхностном — роговом слое (6) эпидермиса толстым пластом расположены роговые чешуйки, совокупность которых образует на препарате широкую равномерно окрашенную полосу. Окраска гематоксилином и эозином.

КЕРАТИНОЦИТЫ

Кератиноцит — основной клеточный тип эпидермиса — типичная эпителиальная клетка, соединяется с соседними клетками при помощи десмосом и прикрепляется к базальной мембране полудесмосомами (рис. 16-2) (см. также главу 4). В формировании полудесмосомы участвуют трансмембранные белки интегрины и коллаген типа XVII. Внеклеточный домен 64-интегрина связывается с белками базальной мембраны (ламинином, коллагеном типа IV). Коллаген типа XVII (BP180), первоначально идентифицированный как Аг буллёзного пемфигоида 180 кД, относится к группе трансмембранных неколлагеновых белков (см. главу 6). Внутриклеточными лигандами для коллагена типа XVII являются 4-интегрин, BP230, плектин, а внеклеточными — 6-интегрин, ламинин, якорные волокна.

Пемфигоиды — гетерогенная группа аутоиммунных заболеваний кожи, вызываемых аутоантителами к коллагену типа XVII. Известно более 50 мутаций гена COL17AI, приводящих к развитию буллёзного эпидермолиза.

ЦИТОКЕРАТИНЫ

Промежуточные филаменты содержат фибриллярный белок цитокератин — основной белковый компонент эпидермиса. Этот белок цитоскелета начинает формироваться в клетках базального слоя. Цитокератины присутствуют в клетках всех слоёв. Здесь, а также в волосяных фолликулах идентифицировано по крайней мере 10 молекулярных форм цитокератинов.

Перепрограммирование синтеза цитокератинов. В различных слоях эпидермиса экспрессируются различные цитокератины. В ходе дифференцировки кератиноцитов от стволовой клетки базального слоя до кератиноцитов поверхностных слоёв происходит перепрограммирование синтеза цитокератинов с одного типа на другой. Кератиноциты базального слоя экспрессируют цитокератины 5 и 14, стволовые клетки — цитокератин 15. Кератиноциты в состоянии терминальной дифференцировки, локализованные в поверхностных слоях эпидермиса, содержат цитокератины 1 и 10. Для кератиноцитов промежуточной стадии дифференцировки характерно наличие цитокератинов 4 и 13.

 Врождённый буллёзный эпидермолиз. При простой форме этого заболевания найдены мутации генов цитокератинов 5 и 14.

 Эпидермолитический гиперкератоз. Вследствие мутаций экспрессируются дефектные цитокератины 1 и 10.

Кератиноциты кожи различных областей. Кератиноциты из различных областей кожи характеризуются наличием специфических типов цитокератина. Так, кератиноциты ладони и подошвы производят особые цитокератины, не встречающиеся в других частях тела. Маркёр стволовых клеток базального слоя эпидермиса и наружного корневого влагалища волоса — цитокератин 15, а терминальной дифференцировки клеток эпидермиса ладоней и подошв — цитокератин 9.

КЕРАТИНОЦИТЫ РАЗЛИЧНЫХ СЛОЁВ ЭПИДЕРМИСА

Базальный слой

Среди клеток базального слоя имеются стволовые клетки — родоначальницы пролиферативных единиц эпидермиса. Стволовая клетка характеризуется высокой митотической активностью, низкой вероятностью вступления в терминальную дифференцировку, выраженной экспрессией рецепторов для белков внеклеточного матрикса (интегринов 1) и адгезионной способностью. Её дочерний кератиноцит образует вторую субпопуляцию пролиферирующих клеток эпидермиса, проходит от трёх до пяти циклов деления с последующей дифференцировкой. Митотическая активность базальных клеток зависит от толщины эпителиального пласта и контролируется гормонами и факторами роста.

Шиповатый слой

Шиповатые клетки содержат многочисленные короткие отростки, десмосомы и характеризуются более низкой митотической активностью. Шиповатые клетки, расположенные ближе к зернистому слою, утрачивают способность делиться; эти клетки имеют гранулы, окружённые мембраной (пластинчатые тельца). Содержимое пластинчатых телец (гликосфинголипиды, фосфолипиды, церамиды) освобождается в межклеточное пространство и скрепляет клетки между собой. Эти клетки, как и базальные, синтезируют десмоплакин — белок, входящий в состав десмосом. В шиповатых клетках, находящихся вблизи зернистого слоя, появляется небольшое количество гранул кератогиалина, которые типичны для клеток зернистого слоя.

Зернистый слой

Для клеток зернистого слоя характерно большое количество пластинчатых телец и кератогиалиновых гранул, ассоциированных с пучками промежуточных филаментов.

Гранулы кератогиалина не окружены мембраной и состоят преимущественно из белка 400 кД профилагрина. Кроме короткого N–концевого домена, молекула профилагрина содержит 10–12 повторов из 324 аминокислотных остатков филагрина (ген FLG). В ходе дифференцировки клеток зернистого слоя количество гранул кератогиалина увеличивается, их содержимое высвобождается в цитоплазму; профилагрин подвергается дефосфорилированию и протеолитическому расщеплению на пептиды филагрина (37 кД) и N–конец, содержащий S100-подобный Ca2+-связывающий домен. Филагрин способствует формированию дисульфидных связей между промежуточными филаментами. Цитокератиновые нити быстро агрегируют в пучки (тонофибриллы) (кератинизация), что приводит к коллапсу зернистой клетки и её преобразованию в уплощённую безъядерную чешуйку (скваму). Уплотняющиеся пучки цитокератиновых нитей объединяются поперечными связями с участием Ca2+-зависимой трансглутаминазы. Филагрин — ключевой белок, способствующий дифференцировке роговых чешуек и поддержанию барьерной функции эпидермиса.

Филагрин используется в клинике в качестве маркёра вступления кератиноцита в конечную стадию дифференцировки. Дефекты гена FLG — причина ихтиоза обычного (ichthyosis vulgaris, ichthyosis simplex). Гистологически наблюдается умеренный гиперкератоз, в кератиноцитах гранулы кератогиалина редуцированы или отсутствуют. Болезнь может ассоциироваться с приступами астмы, экземой, сенной лихорадкой.

В состав гранул кератогиалина также входит лорикрин.. Лорикрин первоначально появляется в клетках зернистого слоя и формирует совместно с профилагрином гранулы кератогиалина, но в терминально дифференцированных кератиноцитах рогового слоя локализуется в составе клеточной оболочки.

Пластинчатые тельца довольно многочисленны, секретируют гликолипид ацилгликозилцерамид, участвующий в формировании барьера проницаемости.

Под плазмолеммой располагается электроноплотный слой толщиной 10–12 нм.

При рестриктивной дермопатии в кератиноцитах имеются аномальные гранулы кератогиалина и отсутствуют кератиновые филаменты.

Блестящий слой

Этот переходный слой, хорошо преломляющий свет, присутствует только в толстой коже подошв и ладоней.

Роговой слой

Роговой слой представлен плотно упакованными роговыми чешуйками (корнеоциты, или сквамы), имеющими форму 14-гранной призмы. Они постоянно слущиваются с поверхности эпидермиса. В слущивании участвует накапливаемая чешуйками кислая фосфатаза. Данные о химическом составе межклеточных пространств в эпидермисе имеют важное значение для понимания механизмов проницаемости кожи и особенно проницаемости лекарственных препаратов при их наружном применении. Из всех слоёв эпидермиса наименее проницаем роговой слой. Наличие межклеточного липидного матрикса в роговом слое определяет проницаемость кожи для липофильных веществ.

БАРЬЕР ПРОНИЦАЕМОСТИ

В структуре барьера проницаемости эпидермиса для воды, аллергенов, инфекционных агентов и т.п. выделяют две основные части (слоя) — клеточная оболочка и липидная оболочка роговых чешуек рогового слоя (рис. 16-3).

Клеточная оболочка роговой чешуйки — слой нерастворимых белков толщиной 15 нм на внутренней поверхности плазмолеммы. Оболочка образована поперечно связанными малыми белками, богатыми пролином (SPR–белки) (Small Proline Rich), и крупными структурными белками — инволюкрином, лорикрином, перифиллином, периплакином, десмоплакином, энвоплакином, эпиплакином, элафином, цистатином (всего по крайней мере 20 разных белков).

 Инволюкрин (IVL) изначально присутствует в цитоплазме кератиноцита. При формировании клеточной оболочки связывается с другими молекулами инволюкрина, а также с кератином, лорикрином, десмоплакином, периплакином, энвоплакином, -гидроксицерамидом. В образовании связей участвует трансглутаминаза.

 Лорикрин (LOR) — главный белковый компонент (мол. массой 26 кД) клеточной оболочки терминально дифференцированных эпидермальных клеток, составляет до 80% общей массы белков клеточной оболочки, характеризуется высоким содержанием глицина, серина и цистеина. Лорикрин и инволюкрин ковалентно связаны с плазмолеммой. Лорикрин образует поперечные связи другими молекулами лорикрина и SPR–белками. Образование всех связей опосредовано трансглутаминазой.

 Хромосомная локализация гена LOR — 1q21. В этой области расположены гены, кодирующие белки трёх семейств, участвующих в формировании клеточной оболочки. В первое семейство входят лорикрин, инволюкрин и SPR–белки. Вторая группа генов кодирует несколько членов семейства S100 малых Ca2+-связывающих белков — кальциклин и лёгкую цепь кальпацина I. В состав третьей группы генов входят гены профилагрина (FLG) и трихогиалина (TCHH).

 Мутации гена LOR — причина прогрессирующей симметричной эритрокератодермии, а также синдрома Фогвинкеля (Vohwinkel), ассоциированного с ихтиозом. Дефектный лорикрин накапливается в клеточной оболочке в ходе терминальной дифференцировки кератиноцитов. Для синдрома характерны диффузные утолщения эпидермиса ладоней и подошв (ладонно-подошвенный гиперкератоз) с небольшими ячеистыми вдавлениями и прогрессирующим образованием перетяжек на пальцах рук и ног и псевдоаньюмом (спонтанной ампутации пальцев). Классический тип синдрома Фогвинкеля (Vohwinkel), ассоциированный с глухотой, развивается при мутации гена GJB2, кодирующего коннексин 26.

Аньюм (ainhum; синонимы: «айнгум», дактилолиз спонтанный) — редкая тропическая болезнь неизвестной этиологии, характеризующаяся дегенеративными изменениями V пальца одной или обеих стоп, реже — других пальцев стоп и кистей, приводящими к спонтанной ампутации пальца.

 Периплакин (PPL) (синонимы — 190 кД паранеопластический пемфигоидный антиген, KIAA0568) — белок в составе клеточной оболочки роговой чешуйки. Взаимодействует с белком перифиллином.

 Перифиллин (PPHLN) участвует в дифференцировке кератиноцитов и формировании барьера проницаемости. В недифференцированных кератиноцитах экспрессируется в составе кариолеммы и ядерных гранул. В дифференцированных кератиноцитах колокализован с периплакином в клеточной оболочке и в областях межклеточных соединений.

Трихогиалин (ген TCHH) — белок семейства S100 малых Ca2+-связывающих белков, молекула содержит два EF-рука Ca2+-связывающих домена; субстрат трансглутаминазы. Экспрессируется на заключительных стадиях дифференцировки кератиноцитов. Трихогиалин ассоциирован с промежуточными филаментами, соединяется в правильном порядке с кератином промежуточных филаментов клеток внутреннего корневого влагалища волосяного фолликула и клеток зернистого слоя эпидермиса. Служит в качестве опорного белка в организации клеточной оболочки (вместе с инволюкрином), а также заякоривает клеточную оболочку в сеть промежуточных нитей. В ходе терминальной дифференцировки может быть вовлечён в собственное Ca2+-зависимое постсинтетическое процессирование. В основном присутствует в сильно кератинизированных тканях, таких, как внутреннее корневое влагалище волосяного фолликула и мозговое вещество волоса.

 Эпидермальная Ca2+-зависимая трансглутаминаза обусловливает образование поперечных связей между глутамином и лизином разных белковых молекул клеточной оболочки в ходе терминальной дифференцировки кератиноцитов. Эпидермальная трансглутаминаза 1 (TGM1) катализирует образование связей между лорикрином и инволюкрином. Мутации TGM1 приводят к развитию несиндромной формы ихтиоза — ламеллярного ихтиоза типа 1 (эритродермии ихтиозоформной врождённой небуллёзной, е. congenita ichthyosiformis non bullosa). Без соответствующего лечения дети умирают в течение первых месяцев жизни от сепсиса, потери белков и электролитов. При рождении тело ребенка покрыто коллоидоподобной мембраной, затем на коже образуются большие коричневые чешуйки, покрывающие все тело. Больные могут иметь ладонный и подошвенный гиперкератоз и значительное натяжение кожи лица, которое может быть ассоциировано с эктропионом (выворачиванием век) и выворачиванием губ.

Липидная оболочка роговой чешуйки (толщиной 5 нм) представлена липидами, соединёнными с клеточной поверхностью эфирными связями. В роговой слой липиды поступают в составе пластинчатых телец и мембранных пузырьков из подлежащих слоёв, преимущественно из зернистого слоя. В этих же органеллах присутствуют гидролитические ферменты, расщепляющие липиды. Липидная оболочка, содержащая церамиды, холестерин и его эфиры, свободные жирные кислоты, заполняет предельно узкие пространства между роговыми чешуйками. Наиболее важный компонент липидной оболочки — ацилгликозилцерамид.

ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ ЕДИНИЦА

Пролиферативная единица — клон, объединяющий различные стадии дифферона; клетки разной степени дифференцировки и происходящие из одной стволовой клетки, расположенной в базальном слое и контактирующей с базальной мембраной. По мере дифференцировки клетки смещаются к поверхности пласта.

Дифферон. Стволовая клетка контактирует с базальной мембраной. По мере дифференцировки и размножения клетки смещаются к поверхности эпидермиса, образуя в совокупности пролиферативную единицу эпидермиса, которая в виде колонки занимает определённую его область. Кератиноциты, закончившие жизненный цикл, слущиваются с поверхности рогового слоя. Пролиферативная единица — структура, образованная кератиноцитами различных слоёв эпидермиса, разной степени дифференцировки и происходящая из одной стволовой клетки базального слоя.

Характер популяции. Кератиноциты относят к обновляющейся клеточной популяции. Их максимальная митотическая активность наблюдается ночью, а продолжительность жизни составляет 2–4 недели. Центральным звеном в контроле клеточной пролиферации в ходе как морфогенеза, так и регенерации эпидермиса является регуляторная система транскрипционных факторов E2F (у человека выявлено 7 белков семейства E2F, E2F1–E2F7). E2F регулируют пролиферацию, а также переход от пролиферации к терминальной дифференцировке клетки. Кроме E2F, в сигнальную систему также входят циклины, циклин-зависимые киназы (cdk) и ингибиторы cdk, белки ретинобластомы (pRb). В покоящихся или терминально дифференцированных кератиноцитах факторы E2F формируют комплексы, содержащие p130, а в некоторых случаях pRb. Эти комплексы подавляют транскрипцию генов, необходимых для репликации ДНК. Митогенная стимуляция покоящихся клеток индуцирует активацию комплексов циклин D–cdk4, которые фосфорилируют pRb и p130. Фосфорилированные белки pRb отделяются от E2F; свободный E2F становится транскрипционным активатором, направляющим синтез факторов, вовлекаемых в клеточный цикл и в репликацию ДНК (например, циклинов E и A, cdk2, ДНК–полимеразы). E2F-путь является мишенью многих сигнальных каскадов, ассоциированных со входом или выходом клетки из состояния покоя. Например, активация RAS и MAPK-путей индуцирует экспрессию циклина D, pRb (p107 или p130), фосфорилирование и активацию E2F. Митогенные ингибиторы, такие как TGF, индуцируют циклин D/cdk-ингибиторы, что даёт в результате образование гипофосфорилированных pRb–белков, которые затем ассоциируются с E2F, формируя комплексы, угнетающие выход в клеточный цикл. В клетках большинства опухолей у человека выявлены дефектные белки pRb, не способные связывать и ингибировать E2F, что ведёт к постоянной активации E2F и в конечном итоге к росту опухоли.

КЕРАТИНЫ

По физико-химическим свойствам различают твёрдый и мягкий кератины. Твёрдый кератин присутствует в корковом веществе и кутикуле волоса (рис. 16-8). Эта разновидность кератина у человека встречается в волосах и ногтях. Он более прочен и в химическом отношении более стоек. Мягкий кератин наиболее распространён, присутствует в эпидермисе, в волосе локализуется в мозговом веществе и во внутреннем корневом влагалище; по сравнению с твёрдым содержит меньше цистина и дисульфидных связей.

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ И ФАКТОРОВ РОСТА

Кератиноциты служат мишенями многочисленных гормонов и факторов роста. Наибольшее значение имеют эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста кератиноцитов (фибробластов фактор роста FGF7), трансформирующий фактор роста  (TGF), стимулирующие митозы кератиноцитов. Аналогичным действием обладает вещество Р, выделяющееся из терминалей чувствительных нервных волокон.

Подавляющие пролиферацию эффекты витамина D3 направлены на переключение G1/S в клеточном цикле; в фармакологических дозах витамин D3 останавливает клеточный цикл. 1,25-Дигидроксихолекальциферол подавляет в кератиноцитах синтез ДНК и стимулирует терминальную дифференцировку.

Псориаз. Применение 1,25‑дигидроксихолекальциферола при псориазе, когда нарушается процесс дифференцировки кератиноцитов и усиливается их пролиферация, даёт положительный лечебный эффект.

В контроле роста кератиноцитов участвует также трансформирующий фактор роста 2 (TGF2). Активация рецепторов TGF в эпидермальных кератиноцитах вызывает многочисленные эффекты, в том числе угнетение пролиферации и усиление миграции, но не индукцию дифференцировки. При угнетении пролиферации фактором TGF, в частности, происходит ядерная транслокация предсуществующих цитоплазматических комплексов, содержащих Smad3 и E2F4 или E2F5; комплексы связываются с промотором c-myc, подавляя таким образом его транскрипцию. TGF также угнетает активацию факторов E2F1, E2F2 и E2F3 и Smad7, что даёт в результате снижение экспрессии E2F1 в кератиноцитах.

МЕЛАНОЦИТЫ

Меланоциты расположены в базальном слое (рис. 16-4), их количество значительно варьирует в различных участках кожи. Меланоциты происходят из нервного гребня и синтезируют пигменты (меланины), заключённые в специальные пузырьки — меланосомы.

В коже головы и верхних конечностей присутствует по крайней мере вдвое больше меланоцитов, чем в других областях тела, независимо от расы. Расовые различия пигментации кожи зависят от активности меланоцитов, но не от их абсолютного количества. Под влиянием ультрафиолетового облучения число активных меланоцитов увеличивается, однако, неясно, происходят ли эти дополнительные клетки в результате деления уже функционирующих меланоцитов. С другой стороны, меланоциты волосяного фолликула делятся в ходе цикла развития волоса. Снижение числа меланоцитов (в основном гибель клеток путём апоптоза) происходит каждые 10 лет примерно на 10%, начиная с 30-летнего возраста. После 80 лет происходит более резкое снижение количества меланоцитов.

ТИРОЗИНАЗА

Для меланоцитов характерен содержащий медь и чувствительный к ультрафиолету фермент — тирозиназа (TYR) (тирозин гидроксилаза), катализирующая превращение тирозина в ДОФА. Недостаточность тирозиназы или её блокирование в меланоцитах приводит к развитию разных форм альбинизма.

МЕЛАНОСОМЫ

Тирозиназа после синтеза на рибосомах гранулярной эндоплазматической сети поступает в комплекс Гольджи, где “упаковывается” в пузырьки, которые затем сливаются с премеланосомами. Меланин образуется в меланосомах.

ДОФА окисляется под действием ДОФА-оксидазы и в ходе последующих химических реакций превращается в меланин. Гистохимическая реакция на ДОФА позволяет идентифицировать меланоциты среди других клеток кожи.

МЕЛАНИН

Длинные отростки меланоцитов уходят в шиповатый слой. По ним транспортируются меланосомы, содержимое которых (меланин) выделяется из меланоцитов и захватывается кератиноцитами. Здесь меланин подвергается деградации под действием ферментов лизосом (рис. 16-4). Меланин защищает подлежащие структуры от воздействия ультрафиолетового излучения. Приобретение загара свидетельствует об усилении выработки меланина под влиянием ультрафиолета. В коже человека присутствуют меланины двух типов — эумеланин (чёрный пигмент) и феомеланин (красный пигмент). Эумеланин — фотопротектор, феомеланин, наоборот, может способствовать ультрафиолетовому повреждению кожи вследствие образования свободных радикалов в ответ на облучение. Люди с рыжими волосами, светлыми глазами и кожей содержат преимущественно феомеланин в волосах и коже, характеризуются сниженной способностью вырабатывать эумеланин, приобретают слабый загар и подвержены риску переоблучения ультрафиолетом.

Структура меланосомы коррелирует с типом продуцируемого меланина. Эумеланосомы имеют форму эллипса и содержат фибриллярный матрикс. Форма феомеланосом варьирует (преобладает округлая форма); феомеланосомы содержат везикуло-глобулярный матрикс. В развитии меланосом различают 4 стадии (рис. 16-5). Стадия I соответствует ранней организации матрикса в меланосоме. На стадии II матрикс уже организован, но без формирования меланина (эумеланосомы), тогда как в феомеланосомах на этой стадии меланин уже сформирован. На стадии III происходит накопление меланина. На стадии IV меланосомы полностью заполнены меланином. В патологических условиях (например, при меланомах) этот упорядоченный процесс нарушается, так, тирозиназа может быть активирована уже на стадии I, и меланин может запасаться в органелле как «гранулярный тип» без фибриллярного или везикуло-глобулярного матрикса. Эти гранулярные меланосомы содержат эумеланин.

Различий в биогенезе меланосом меланоцитов эпидермиса и волосяного фолликула различий нет. Так, в фолликулах чёрных волос меланоциты содержат наибольшее количество эумеланосом, содержащих фибриллярный матрикс. В светлых волосах меланосомы слабо меланизированы, многие меланосомы содержат только матрикс. Феомеланосомы рыжих волос содержат везикулярный матрикс, но меланин распределён неравномерно, в виде пятен. И эумеланогенные, и феомеланогенные меланосомы могут сосуществовать в одной клетке.

МЕЛАНОТРОПИНЫ

Меланоциты — мишени меланотропинов (меланоцитстимулирующих гормонов, МСГ, производных проопиомеланокортина) (см. также главу 9), стимулирующих миграцию меланосом в отростки меланоцитов и передачу меланина кератиноцитам. -Меланотропин (-МСГ) регулирует в коже соотношение эумеланина и феомеланина. В частности, -МСГ стимулирует синтез эумеланина в меланоцитах. Связывание -МСГ со своим рецептором MC1R в меланоците запускает сигнальный каскад, активирующий аденилатциклазу, увеличивающий внутриклеточный цАМФ и индуцирующий активность тирозиназы. MC1R состоит из 317 аминокислот, имеет наибольшее сродство к МСГ и адренокортикотропному гормону (АКТГ). Экспрессия MC1R регулируется транскрипционным фактором MITF-M, способствующим транскрипции генов тирозиназы. Полиморфизм MC1R связан с пигментацией кожи и волос. Мутации MC1R, вызывающие снижение или утрату функции меланоцитов, обусловливают более светлую пигментацию кожи и волос, увеличивают риск развития меланомы и немеланомных форм рака кожи. При меланоме выявлена мутация Asp84Glu рецептора MC1R.

Специфический белок агути блокирует действие меланотропинов через рецепторы меланокортинов (MC1R), что способствует уменьшению выработки эумеланина.

Меланома — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов. Большинство меланом имеет тёмно-коричневый или чёрный цвет, в некоторых случаях меланомы могут быть красными, синими, существование непигментированных (амеланотических) меланом требует внимательного исследования любых узелковых образований, возвышающихся над кожей. Факторы риска — светлый цвет кожи, в которой под действием солнечных лучей легко возникает эритема, но не загар; светлые глаза, белые или рыжие волосы; солнечные ожоги I степени; данные анамнеза о наличии злокачественной меланомы у прямых родственников; врождённый волосяной невус или пигментная ксеродерма.

ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР MITF-M

Для дифференцировки и функционирования меланоцитов необходим транскрипционный фактор MITF-M. MITF (Microphtalmia-associated Transcription Factor) — основный белок, содержащий домены «спираль-поворот-спираль» и «лейциновой застёжки», значим для развития и функционирования клеток, в том числе меланоцитов и пигментных клеток сетчатки, а также тучных клеток и остеокластов. MITF существует в виде различных изоформ; изоформа MITF-M (Mr 46,9 кД) экспрессируется исключительно в меланоцитах и клетках меланом. Молекула MITF имеет C-конец, содержащий богатый серином участок, и домен транскрипционной активации, различающийся у разных изоформ по аминокислотному концу. N–конец в MITF-M кодируется меланоцит-специфичным экзоном 1 (экзон 1M); он экспрессируется исключительно в меланоцитах. Область промотора MITF-M содержит CREB-, SOX10-, PAX3- и LEF-1-связывающие участки, которые способствуют транскрипции гена, взаимодействуя с соответствующими регуляторными факторами и –катенином. Сигнальные пути, активируемые Wnt и меланоцит-стимулирующим гормоном (МСГ, MSH), стимулируют промотор MITF-M. MITF-M в кооперации с LEF-1 также содействует своей собственной транскрипции. MITF-M обеспечивает положительную регуляцию транскрипции генов TyP1 и TyP2 тирозиназы. Промоторный участок гена рецептора меланотропина MC1R связывает MITF-M, стимулируя, таким образом, экспрессию как относящихся к меланогенезу белков (MRP), так и рецепторов МСГ. MITF-M не только регулирует выработку меланогенных белков на уровне РНК, но также может опосредованно влиять на посттранскрипционные и посттрансляционные этапы меланогенеза через MC1R. MITF-M выступает в роли главного регулятора системы белков, отвечающих за меланогенез (рис. 16-6). Факторы, стимулирующие меланогенез, индуцируют MITF-M, тогда как факторы, подавляющие синтез меланина, ингибируют MITF-M. MITF-M также способствует выживанию меланоцитов, стимулируя образование Bcl2.. Наряду с MITF-M, развитие и функцию меланоцитов регулируют транскрипционные факторы PAX3 и SOX10, функционирование этих трёх факторов взаимосвязано.

 Мутации MITF, PAX3, SOX10 ответственны за развитие синдрома Варденбурга. Синдром проявляется нейросенсорной глухотой и аномальной пигментацией кожи, вызван недостаточностью меланоцитов в коже и улитке.

 Синдром Варденбурга типа 2 с глазным альбинизмом (альбинизм глазной с нейросенсорной тугоухостью) — следствие мутации гена MITF и нарушения транскрипции тирозиназы. Клинически — снижение остроты зрения, фотофобия, нистагм, просвечивающие радужки, косоглазие, дальнозоркость, депигментированное глазное дно, гипоплазия жёлтого пятна, дисплазия зрительного нерва, депигментация, веснушчатость кожи, тугоухость, вестибулярная гипофункция.

 Другие подтипы синдрома Варденбурга ассоциированы с мутациями генов, кодирующих PAX3 и SOX10, оба из которых вовлечены в транскрипционную регуляцию гена MITF. Так, мутация PAX3 приводит к развитию синдрома Варденбурга типов 1 и 3. Дефект SOX10 — причина развития синдрома Варденбурга–Хиршпрунга, известного также как синдром Варденбурга типа 4, который характеризуется аганглионарным мегаколоном в дополнение к слуховым пигментным аномалиям.

 Мутация MITF, аллельная с синдромом Варденбурга, вызывает развитие синдрома Титца (синдром альбинизма-глухоты Титца). Наблюдается генерализованная гипопигментация, тугоухость, отсутствие бровей, глаза без патологии.

ВНУТРИЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ ДЕНДРОЦИТЫ

Внутриэпидермальные дендроциты составляют 3% всех клеток эпидермиса. В эпидермисе эти клетки расположены преимущественно в шиповатом слое. Клетки содержат ядро неправильной формы, с инвагинациями, умеренно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть, комплекс Гольджи, небольшое количество микротрубочек и специфические гранулы в форме теннисной ракетки и с продольной исчерченностью. Маркёр внутриэпидермальных дендроцитов — гликопротеин лангерин. Эти антигенпредставляющие клетки несут на клеточной мембране белки MHC I и II класса и участвуют в иммунном ответе. Они происходят из костного мозга и относятся к системе мононуклеарных фагоцитов. Дифференцировку внутриэпидермальных дендроцитов из плюрипотентной стволовой CD34+‑клетки поддерживают TGF1, TNF и GM-CSF.

ОСЯЗАТЕЛЬНЫЕ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ

Осязательные эпителиоциты расположены в базальном слое эпидермиса. Осязательные эпителиоциты синтезируют, накапливают в специфических электронно-плотных гранулах и секретируют многочисленные биоактивные вещества, участвуя в паракринной регуляции состояния кожи. Большинство из них образует контакты с афферентной нервной терминалью. Комплекс «осязательный эпителиоцит–афферентная нервная терминаль» выполняет механорецепторную функцию (см. главу 8).

Соседние файлы в папке ТИ_кожа