Молекулярные механизмы генетической изменчивости

И зменения в геноме могут быть разнообразны и затрагивать различные по протяжённости участки ДНК от хромосом и генов до отдельных нуклеотидов. Наиболее драматичны геномные и хромосомные мутации, часто наблюдаемые на уровне соматических клеток. Если они имеют место в половых клетках, то для организма это имеет чаще всего летальные последствия. Частота мутаций в половых клетках высока. Существуют данные, указывающие на то, что в 20% случаев при беременности у эмбрионов наблюдают нарушения структуры хромосом. В 90% случаев это приводит к ненормальному развитию плода и элиминированию зародышей в результате спонтанных абортов. Выкидыши, происходящие в течение первых нескольких недель беременности, связаны с серьёзными нарушениями хромосом. В 50% случаев отмечается трисомия по аутосомам, т.е. вместо пары хромосом наблюдаются три. Пример такой патологии - болезнь Дауна, при которой хромосома 21 присутствует в 3 экземплярах. Некоторые генные мутации закрепляются в популяции, становятся наследственными и определяют эволюционные процессы. С мутациями такого типа связано появление различных наследственных патологий, сопровождающихся прекращением синтеза белка, кодируемого повреждённым геном, либо синтезом изменённого белка.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МУТАЦИИ

Частота мутаций. Считается, что средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах (областях локализации гена в хромосоме или в молекуле ДНК) человека колеблется в пределах от 10-5 до 10-6 на одну гамету за каждое поколение. Однако эта величина может значительно варьировать для разных генов (от 10-4 для генов с высокой скоростью мутаций до 10-11 для наиболее устойчивых участков генома). Столь существенные колебания в частоте возникновения мутаций обусловлены характером мутационного повреждения, механизмом возникновения мутации, протяжённостью кодирующей области мутантного гена, функциями белка, закодированного в этом гене. Спрашивается, каким же образом человечество справляется с такой мутационной нагрузкой? Отвечая на этот вопрос, следует помнить, что кодирующие части генов, изменения в которых наиболее опасны, занимают не более 10% генома. Ситуация облегчается ещё и тем, что далеко не каждая мутация в кодирующей области имеет фенотипическое проявление. Многие попадают в 3'-положение кодонов и, таким образом, являются "молчащими", так как благодаря вырожденности генетического кода они не приводят к аминокислотным заменам, другие оказываются в доменах, несущественных для функционирования белков. Потомству передаются мутации, происходящие в гаметах, а их процент совсем невелик.

Виды мутаций	Изменения в структуре ДНК	Изменения в структуре белка
ЗАМЕНА
Без изменения смысла кодона	Замена одного нуклеотида в кодоне	Белок не изменён
С изменением смысла кодона (миссенс-мутация)		Происходит замена одной аминокислоты на другую
С образованием терминирующего кодона (нонсенс-мутация)		Синтез пептидной цепи прерывается, и образуется укороченный продукт
ВСТАВКА
Без сдвига «рамки считывания»	Вставка фрагмента ДНК из 3 нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным 3	Происходит удлинение полипептидной цепи на одну или несколько АК
Со сдвигом «рамки считывания»	Вставка одного или нескольких нуклеотидов, не кратных 3	Пептид со «случайной» последовательностью АК, изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации
ДЕЛЕЦИЯ
Без сдвига «рамки считывания»	Выпадение фрагмента ДНК из 3 нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным 3	Происходит укорочение белка на одну или несколько аминокислот
Со сдвигом «рамки считывания»	Выпадение одного или нескольких нуклеотидов, не кратных 3	Синтезируется пептид со «случайной» последовательностью аминокислот, так как изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации

МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА

И РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОВ В ГЕНОМЕ