Волков Г. Л. Современные представления о системе гемостаза

ГЛ А В АЗ. Система фибринолиза плазмы крови

Альтеплаза выпускается под патентованными названиями “активаза” (activase) и “актилизе” (actilyse).

Экспериментальные исследования свидетельствуют о более высокой тромболитической активности ТАП по сравнению со стрепто- и урокина­ зой. В остром периоде ИМ комбинантный ТАП быстрее и чаще вызывает лизис окклюзирующего тромба в инфарктсвязанной коронарной артерии. ТАП более эффективно снижает раннюю смертность у больных ИМ, чем стрептокиназа, однако чаще вызывает внутричерепные кровоизлияния.

В клинической практике используется главным образом одноцепочеч­ ный рекомбинантный ТАП, или альтеплаза, период полужизни которого со­ ставляет 4—8 мин.

Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100—150 мг в течение 3 ч, причем первые 6—10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 мин. В связи с тем что альтеплаза в общей дозе 150 мг ча­ сто вызывала геморрагические осложнения, а 3-часовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии, в последние годы предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.

К. Neuhaus и соавт. предложили схему “ускоренного” введения реком­ бинантного ТАП: 100 мг в течение 90 мин, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин и 35 мг за остальные 60 мин).

Схема ускоренного введения альтеплазы успешно апробирована в одном из самых крупных из исследований по изучению эффективной тромболити­ ческой терапии при остром ИМ GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, 1993). В этом исследовании показано, что при ускоренном введении рекомбинантного ТАП 30-суточная смертность на 15 % ниже, чем при лечении стрептокина­ зой. На 90-й минуте после начала тромболитической терапии инфарктсвязанная коронарная артерия была проходимой у 81 % больных, получивших ТАП, и лишь у 57 % больных, получавших стрептокиназу, причем полная проходимость наблюдалась соответственно в 54 и 31 % случаев. Учитывая, что при обычной схеме введения альтеплазы частота 90-минутной проводи­ мости инфарктсвязанной коронарной артерии составляет в среднем 70 %, результаты исследования GUSTO-I можно рассматривать как доказательст­ ва большей эффективности ускоренной схемы введения препарата.

Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт.: препарат вводился в виде двух болюсов по 50 мг с интерва­ лом между болюсами в 30 мин. При двухболюсной схеме назначения реком­ бинантного ТАП 90-минутная проходимость инфарктсвязанной коронар­ ной артерии отмечалась у 78 из 84 (93 %) больных, причем полная проходи­ мость — в 88 % случаев.

Таким образом, новые схемы применения рекомбинантного ТАП при остром ИМ оказались значительно более эффективными, чем рекомендова­ вшаяся ранее схема 3-часового введения препарата.

Сравнительная характеристика основных применяемых в настоящее время тромболитических препаратов представлена в табл. 3.2.

170

3.8. Тромболитические препараты

Таблица 3.2. Сравнительная характеристика основных тромболитических препаратов [154]

период полужизни, недостаточная фибринолитическая активность, неред­ кое развитие реокклюзии и т. д.) привели к разработке новых препаратов на основе ДНК-рекомбинантного метода. Так была создана модифицирован­ ная (негликозилированная) форма рекомбинантного ТАП — препарат ретеплаза (reteplase) с более длительным периодом полужизни, чем альтеплаза.

Ретеплаза вводится в виде двух болюсов по 10 000 000 ЕД с интервалом 30 мин. В сравнительном исследовании обнаружена более высокая эффек­ тивность ретеплазы у больных острым ИМ по сравнению со стандартной схемой применения альтеплазы (100 мг за 3 ч). Завершено контролируемое исследование по сравнению эффективности и безопасности ретеплазы и ускоренной схемы введения альтеплазы (100 мг за 90 мин). Смертность на 35-е сутки острого ИМ при лечении ретеплазой была недостоверно ниже, чем при лечении альтеплазой (4,1 и 8,4 %). Частота 90-минутной проходи­ мости инфарктсвязанной коронарной артерии в группе больных, которых лечили ретеплазой, составила 83 %, что значительно больше, чем в группе больных, получавших альтеплазу. Не было различий между ретеплазой и альтеплазой в частоте серьезных кровотечений или геморрагических инсуль­ тов. Таким образом, по предварительным данным, ретеплаза является са­ мым эффективным тромболитическим средством из применяемых в настоя­ щее время для лечения острого ИМ.

Стафилокиназа представляет собой одноцепочечный белок без дисуль­ фидных связей, состоящий из 136 аминокислотных остатков. Она секретиру­ ется некоторыми штаммами золотистого стафилококка, однако для клини­ ческого применения в настоящее время стафилокиназу получают ДНК-ре- комбинантным методом. От стрептокиназы стафилокиназа отличается боль­ шей фибринолитической активностью и меньшей аллергенностью.

Недавно продемонстрирована высокая эффективность стафилокиназы в отношении восстановления проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии в остром периоде ИМ, а также при недавно возникшей тромботиче-

171

ГЛ А ВАЗ. Система фибринолиза плазмы крови

ской окклюзии периферической артерии. Общепринятых схем введения стафилокиназы для лечения острого ИМ не существует. При сравнении эффек­ тивности и безопасности стафилокиназы и рекомбинантного ТАП (альтеплазы) S. Vanderschueren и соавт. использовали две схемы внутривенного введения стафилокиназы: 1) 1 мг в виде болюса, затем 9 мг в виде инфузии за 30 мин; 2) 2 мг в виде болюса, затем 18 мг в виде инфузии за 30 мин. Внут­ рибольничная смертность оказалась достоверно ниже в группе больных ост­ рым ИМ, получавших стафилокиназу, чем в группе больных, получавших рекомбинантный ТАП (ни одного случая смерти среди 48 больных против 5 случаев среди 52 больных; р < 0,05). Частота кровотечений, реинфарктов или повторных эпизодов ишемии миокарда была недостоверно ниже среди больных, которых лечили стафилокиназой. Эти данные указывают на то, что рекомбинантная стафилокиназа, по-видимому, превосходит по эффектив­ ности рекомбинантный ТАП, а значит, и стрептокиназу, и урокиназу.

Основными показаниями к применению тромболитических препаратов являются:

1)острый ИМ (обычно в первые 4—6 ч после развития ангинозного приступа;

2)массивная или субмассивная ТЭЛА (в течение 5—14 сут);

3)периферические артериальные тромбозы;

4)тромбоз центральной вены сетчатки;

5)тромбозы других вен (печеночных, почечных и других, кроме вен ниж­ них конечностей);

6)тромбозы дополнительных сосудистых шунтов (аорто-коронарных, артериовенозных шунтов для проведения гемодиализа и др.);

7)тромбоз протеза трехстворчатого клапана сердца.

Среди побочных эффектов тромболитических препаратов наибольшее значение имеют геморрагические осложнения и особенно внутричерепные кровоизлияния, которые встречаются в 0,1—1,0 % случаев. Частота внутри­ черепных кровоизлияний у больных острым ИМ при лечении альтеплазой выше, чем при лечении стрептокиназой, и приблизительно такая же, как при применении АПСАК.

В то же время аллергические реакции (в частности, анафилактический шок) чаще развиваются при лечении стрептокиназой или АПСАК, чем уро­ киназой или рекомбинантным ТАП.

По данным исследования GUSTO-1, стойкая гипотония чаще встречает­ ся при лечении стрептокиназой, чем альтеплазой.

Реокклюзия (ретромбоз) инфарктсвязанной коронарной артерии после успешной тромболитической терапии острого ИМ наблюдается приблизи­ тельно в 15—20 % случаев, хотя далеко не всегда она сопровождается разви­ тием повторного ИМ (или рецидива). Тем не менее, как показывают данные контролируемых исследований, которые проводились до начала широкого использования тромболитических препаратов при лечении острого ИМ, ча­ стота раннего повторного ИМ после лечения стрептокиназой в 1,5—2,0 раза больше, чем среди больных, не получавших тромболитической терапии.

Данные литературы о частоте реокклюзий при лечении ОИМ различны­ ми тромболитическими препаратами противоречивы. Это объясняется тем,

172

3.8. Тромболитические препараты

что по этическим соображениям невозможно у многих больных проводить повторные ангиографические исследования. Лишь в 5 исследованиях оце­ нивалась частота реокклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, кото­ рая была проходимой на 90-й минуте после начала тромболитической тера­ пии. Повторная коронароангиография проводилась в разные сроки острого ИМ (от 24 ч до выписки больного из стационара). По сводным данным, ча­ стота реокклюзии наибольшая после лечения рекомбинантным ТАП (от 11 до 20 %, в среднем 13%) и наименьшая после применения АПСАК (2,4 %). После лечения стрептокиназой она составляла в среднем 9 %, урокиназой — 10 %. Низкую частоту реокклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии после применения АПСАК объясняют как длительным периодом полужиз­ ни, так и отсутствием избирательности к связанному с фибрином плазмино­ геном, что приводит к снижению содержания фибриногена в крови.

В исследовании GUSTO-I не обнаружено различий в частоте реокклю­ зии после лечения стрептокиназой и рекомбинантным ТАП (по 5,9 %).

Важнейшие абсолютные и относительные противопоказания к тромбо­ литической терапии приведены ниже.

АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•Острое внутреннее кровотечение.

•Недавнее (до 10 сут) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или

мочеполовых путей.

•Недавняя (в течение 10 сут) обширная операция, травма с возможным повреждени­ ем внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов.

•Недавняя (в течение 2 мес) травма или операция на головном или спинном мозге.

•Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 200/120 мм рт. ст.).

•Геморрагический диатез, включая тромбоцитопению (число тромбоцитов меньше 100 000 в 1 мм3).

•Геморрагический инсульт в анамнезе, остаточные явления после перенесенного инсульта. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит.

•Аллергическая реакция на тромболитический препарат (при необходимости повтор­ ного введения стрептокиназы или АПСАК).

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•Тяжелая артериальная гипертензия (АД 180/110 мм рт. ст. или выше).

•Заболевания, сочетающиеся с повышенным риском развития кровотечения, вклю­ чая тяжелые заболевания печени или почек.

•Сосудистое заболевание головного мозга.

•Травма головного мозга, операция на головном или спинном мозге, кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей в анамнезе.

•Тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

•Наличие тромба в полостях сердца.

•Острый перикардит или инфекционный эндокардит.

•Диабетическая геморрагическая ретинопатия.

•Обширные ожоги.

•Беременность.

•Переломы костей.

•Предшествующая терапия стрептокиназой или АПСАК (особенно в первые 4—9 мес), если предполагается повторное введение этих препаратов (другие тромболитические пре­ параты не противопоказаны).

173

ГЛАВА 4 НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

4.1. ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТР0МБ00БРА30ВАНИЕ (ТРОМБОЗЫ)

У здоровых людей гемостатический процесс является нор­ мальной реакцией организма, возникающей обычно в ответ на механическое повреждение сосудов и направлен­ ной на остановку локального кровотечения. Однако очень многие патологические состояния как приобретенного, так и наследственного характера могут сопровождаться спонтанным образованием тромбов, что может послужить причиной тяжелых нарушений функций и систем организ­ ма и даже привести к внезапной смерти. Нам не представ­ ляется целесообразным перечислять все нозологические формы, в генезе которых патологическое свертывание крови играет существенную роль, однако стоит упомянуть такие заболевания, как атеросклероз и его осложнения, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообраще­ ния, сахарный диабет, злокачественные новообразования, патология беременности, в частности преэклампсия, сеп­ тицемия и септический шок, врожденные тромбофилические нарушения; часто тромбоз возникает и после хирурги­ ческих вмешательств. Данный перечень заболеваний мо­ жет быть расширен во много раз, однако вне зависимости от этиологических причин тромбообразование в организ­ ме происходит по единым законам с включением в про­ цесс определенных клеточных элементов, энзимов и суб­ стратов.

В целостном организме при отсутствии каких-либо патологических воздействий жидкое состояние крови яв­ ляется следствием равновесия факторов, обусловливаю­ щих процессы свертывания и препятствующих их разви­ тию. Существуют три основные причины, способные при­ вести к нарушению подобного баланса с последующим тромбообразованием. Это повреждение сосудистой стен­ ки, повышенная склонность крови к свертыванию (тром­ бофилия) и гемодинамические нарушения [1]. Данные па­ тогенетические составные присутствуют во всех случаях

175

ГЛ АВ А 4. Нарушения функционирования системы гемостаза

тромбозов вне зависимости от этиологии процесса, однако величина их уде­ льного вклада в каждом конкретном случае может быть различной.

Сосудистая стенка принимает непосредственное участие в регуляции коагулологического потенциала крови. Эндотелий является естественным барьером между кровью и другими тканями. Белки, локализованные на лю­ минальной поверхности эндотелиоцитов, участвуют в реализации функцио­ нального взаимодействия между сосудистой стенкой и кровью, что выража­ ется прежде всего в обеспечении тромборезистентных свойств внутренней поверхности сосудов и участии в поддержании сосудистого тонуса через спе­ цифические рецепторы [2, 3].

Эндотелиальные клетки способны синтезировать и/или экспрессировать на своей поверхности различные биологически активные вещества, модули­ рующие тромбообразование. К ним относятся фактор фон Виллебранда, эн­ дотелиальный фактор релаксации (NO), простациклин (PGI2), тромбомоду­ лин, эндотелии, активатор плазминогена тканевого типа (ТАП), ингибитор активатора плазминогена тканевого типа (ПАИ-1), тканевый фактор (тром­ бопластин), ингибитор пути тканевого фактора и некоторые другие. Кроме того, мембраны эндотелиоцитов несут на себе рецепторы, которые при оп­ ределенных условиях опосредуют их связывание с молекулярными лиганда­ ми и клетками, свободно циркулирующими в кровотоке [4—7].

При отсутствии каких-либо повреждений выстилающие сосуд эндоте­ лиальные клетки обладают тромборезистентными свойствами, что способ­ ствует поддержанию жидкого состояния крови. Причины тромборезистентности неповрежденной сосудистой стенки до сих пор остаются во многом неясными, однако можно выделить ряд физиологических обстоятельств, способных обеспечить условия, препятствующие развитию коагуляцион­ ных процессов в здоровом организме. Известно, что васкулярные клетки могут синтезировать и секретировать ряд компонентов, обладающих антитромботическими свойствами (ТАП, PGI2, эндотелии, NO и др.), однако нет достаточных доказательств того, что этот эффект может быть проявлен интактным эндотелием без предварительной его стимуляции [5—9]. Одна­ ко, не исключено, что обусловленные кровотоком физиологические вели­ чины сдвигового напряжения достаточны для стимуляции образования и высвобождения эндотелиальными клетками факторов, обеспечивающих сосудистой стенке тромборезистентные свойства. К ним прежде всего от­ носятся простациклин (PGI2) и эндотелиальный фактор расслабления, представляющий собой оксид азота NO. Известно, что PGI2 в эндотели­ альных клетках может метаболизироваться не только из эндогенных неста­ бильных пероксидов, но и из экзогенных тромбоцитарных PGG2 и PGH2. Кроме того, PGI2 способен образовываться в цельной крови в отсутствие эндотелиальных клеток.

Простациклин является вазодилататором большинства сосудов, в том числе и коронарных артерий, за счет прямого влияния на гладкомышечные клетки и одним из самых сильных антиагрегационных агентов из описанных в литературе [5—7, 10, 11].

Оксид азота участвует в регуляции сосудистого тонуса, нейротрансмис­ сии, иммунном ответе организма и ряде других реакций. Известно, что NO

176

4.1. Патологическое тромбообразование (тромбозы)

обладает мощным антиагрегационным эффектом. Физиологические значе­ ния сил кровотока представляют собой достаточный стимул для образова­ ния такого количества NO, которое способно обеспечить антиадгезивные свойства сосудистой стенки.

NO, так же, как и простациклин, не накапливается и не депонируется в организме, но при соответствующей стимуляции синтезируется и высвобо­ ждается из клеток. При этом быстрый, но кратковременный подъем уровня этих биологически активных веществ возникает в ответ на действие различ­ ных агонистов, вызывающих увеличение содержания внутриклеточного ио­ низированного кальция [2—5].

Имеется и третья антиагрегационная субстанция, синтезирующаяся эн­ дотелиальными клетками. Это эндотелии, представляющий собой пептид и обладающий выраженным вазоконстрикторным эффектом. Известно, что продукция эндотелина повышается при низких значениях сдвигового на­ пряжения, например в венах, что может служить препятствием инициации тромбообразования в регионах, характеризующихся низкой скоростью сдви­ га. Кроме того, эндотелии способен стимулировать высвобождение PGI2 и NO [3-7, 12].

Тканевый активатор плазминогена играет важную роль не только в обес­ печении фибринолитических реакций, но также принимает участие и в дру­ гих физиологических процессах, в том числе овуляции, клеточной мигра­ ции, дифференциации эпителия, прогрессии опухолей и пр. В физиологиче­ ских условиях при отсутствии повреждения сосудистой стенки величины сдвигового напряжения, характерные для артериального русла, являются до­ статочными для поддержания высвобождения фоновых количеств ТАП из эндотелиоцитов в кровоток и предупреждения высвобождения из эндотели­ альных клеток ингибитора активаторов плазминогена (ПАИ-1). Следует от­ метить, что помимо участия в предупреждении депозиции фибрина, ТАП вмешивается и в клеточный гемостаз, потенциируя дезагрегационный эф­ фект NO и PGI2 [13, 14].

Тромборезистентности сосудистой стенки способствует еще один про­ дукт липидного обмена — 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота (13-HODE). 13-HODE депонируется в везикулах эндотелиальных клеток и не высвобож­ дается из них в окружающее пространство. При стимуляции эндотелиоцитов тромбином, эндотоксином, интерлейкином-1 и некоторыми другими цито­ кинами синтез 13-HODE быстро снижается. Напротив, повышение внутри­ клеточного уровня цАМФ сопровождается активацией образования 13-HODE. Показано, что количество 13-HODE в интактных эндотелиаль­ ных клетках отрицательно коррелирует со степенью тромбогенности плаз­ матической мембраны эндотелиоцитов. При изучении механизма антиадгезивного действия 13-HODE выявлено, что этот метаболит регулирует экс­ прессию адгезивных рецепторов, прежде всего витронектиновых, на поверх­ ности эндотелиальных клеток. Известно, что 13-HODE и витронектиновые рецепторы, являющиеся двухцепочечными гликопротеинами и относящие­ ся к классу интегринов, имеют общую локализацию в клетках и располагают­ ся в везикулах, находящихся непосредственно под плазматической мембра­ ной. В интактных эндотелиоцитах 13-HODE взаимодействует с липофиль-

ГЛ А В А4. Нарушения функционирования системы гемостаза

ними центрами витронектиновых рецепторов, понижая тем самым экспрес­ сию последних на плазматической мембране [1—3].

Еще одной причиной тромборезистентности сосудистой стенки являет­ ся способность эндотелиальных клеток синтезировать и экспрессировать на своей поверхности белок тромбомодулин. При высоком уровне цАМФ в эндотелиоцитах (а это возможно при отсутствии каких-либо стимулирующих факторов за исключением физиологического сдвигового напряжения) на люминальной поверхности интимы повышается экспрессия тромбомодули­ на, выполняющего роль рецептора для активированного тромбина. Тром­ бин, связанный с тромбомодулином, претерпевает такие конформационные изменения, которые делают невозможным его участие в процессе фибринообразования, но зато обеспечивает высокую активность тромбина в реакции расщепления профермента протеина С, способствуя тем самым выявлению противосвертывающего эффекта последнего [4, 15, 16].

Еще одним фактором, предотвращающим тромбообразование, является гепарин, синтезирующийся в тучных клетках, однако его реальная роль в обеспечении тромборезистентности сосудистой стенки пока недостаточно ясна [1, 17, 18].

Вне всякого сомнения указанные причины тромборезистентности сосу­ дистой стенки далеко не в полной мере отражают генез этого феномена. Не исключено, что в обеспечении тромборезистентности внутренней поверхнос­ ти интактной сосудистой стенки участвуют и другие факторы, например вхо­ дящие в ее состав глюкозаминогликаны и связанный с ними антитромбин III, кофактор гепарина И, ингибитор пути тканевого фактора, ингибитор се­ риновых протеиназ нексин и т. п. Следует также отметить, что для полного проявления антитромбогенности интимы необходимо сочетанное действие всех или большинства из указанных физиологических слагаемых [1—3].

Нарушение целостности сосудистой стенки и/или изменение функцио­ нальных свойств эндотелиальных клеток могут способствовать развитию протромботических реакций и индуцировать прогрессирование ряда заболе­ ваний, например атеросклероза. Причины, приводящие к травме сосудов, весьма разнообразны. Это экзогенные факторы: механические поврежде­ ния, лучевое воздействие, гипер- и гипотермия, токсические вещества, лекар­ ственные препараты и т. п. Среди лекарственных средств наибольшее значе­ ние имеют гормональные контрацептивы, гипертонические растворы с низ­ ким pH, адреналин, глюкокортикоиды. К эндогенным факторам относятся биологически активные вещества (тромбин, циклические нуклеотиды, ряд цитокинов и т. п.), способные при определенных условиях проявлять мемб­ раноагрессивные свойства. Такой механизм поражения сосудистой стенки характерен для многих заболеваний, сопровождающихся склонностью к тромбообразованию [4, 6, 8].

При индукции повреждения эндотелиоцитов естественными метаболита­ ми или эндотоксином, что наблюдается при многих заболеваниях, ответная реакция сосудистой стенки в зависимости от вида повреждающего фактора может иметь острый или хронический характер. В случае развития острых изменений ответ эндотелиальных клеток бывает быстрым, но кратковремен­ ным, что типично прежде всего для проявлений, опосредованных тромби-

178

4.1. Патологическое тромбообразование (тромбозы)

ном. Сериновая протеиназа тромбин, с одной стороны, является фактором, способным модулировать метаболические процессы в интактных клетках сосудистого эндотелия, с другой — генерация этой протеиназы представляет собой ответную реакцию на повреждение эндотелиоцитов: на поверхностно поврежденной сосудистой стенке присутствует тромбин с прокоагулянтной активностью. Тромбин, выявляющийся на сосудистой поверхности, может быть генерирован локально с участием экспрессированного тканевого фак­ тора или образован в плазме, например на начальных этапах развития ДВС-синдрома после обширных хирургических вмешательств, а затем свя­ зываться с поврежденным участком сосудистой стенки, в частности с субэн­ дотелиальной мембраной или депонированным фибрином.

Эффекты, оказываемые тромбином на процессы жизнедеятельности эн­ дотелиальных клеток, многообразны [19—27], причем большинство из них реализуется через взаимодействие лиганда со специфическими поверхност­ ными рецепторами. В этих ситуациях выявляются повышение синтеза и сек­ реции PGI2, NO, фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ), секреции фактора фон Виллебранда, экспрессии р-селектина на поверхности наружной эндо­ телиальной мембраны, приводящей к потенциированию адгезии нейтрофи­ лов, увеличению проницаемости эндотелиоцитов, а также увеличению экс­ прессии тканевого фактора и секреции ТАП и ПАИ-1.

Эндотелиальные клетки при развитии острых нарушений участвуют так­ же в инактивации тромбина путем вовлечения в процесс сорбированных с их поверхностью антитромбина III (AT III) и тромбомодулина. Механизм действия тромбомодулина связан с активацией протеина С. Активирован­ ный протеин С обладает противосвертывающими свойствами, обусловлен­ ными его ингибирующим влиянием на фактор V и фактор VIII, а также ПАИ-1 [1, 3].

Таким образом, умеренные по интенсивности изолированные воздейст­ вия тромбина на здоровые эндотелиальные клетки приводят к развитию реак­ ций, в большинстве своем направленных на поддержание жидкого состоя­ ния крови. Известно, что при действии на эндотелиоциты тромбин прежде всего вызывает быстрое повышение синтеза и секреции мощных антиагрегантов PGI2 и NO, способных лимитировать развитие процесса внутрисосу­ дистой коагуляции. В этой ситуации PGI2 и NO действуют как синергисты, однако продолжительность их эффекта невелика, что связано с очень корот­ ким периодом полужизни данных субстанций. Кроме того, в первый момент после воздействия слабыми стимулами на эндотелиальные клетки повышает­ ся высвобождение только эндотелиального фактора релаксации (NO), тогда как для либерации PGI2 требуются более сильные стимулы. По всей види­ мости это связано с разными путями передачи сигнала, обеспечивающего синтез обоих медиаторов. Не исключено, что такая последовательность выс­ вобождения NO и PGI2 обусловлена биологической целесообразностью, так как при слабых воздействиях на эндотелий для предупреждения возможного развития протромботических реакций достаточно вмешательства в процесс одного лишь NO. Это объясняется тем, что начальный этап тромбообразования протекает при активной адгезии клеточных элементов к поверхности сосудистой стенки и, следовательно, в этой ситуации наиболее предпочтите-