ОГЛАВЛЕНИЕ

6.1.Коррекция нарушений колонизационной резистентности

6.2.Влияние кислородо- и озонотерапии на колонизационную

5

ПРЕДИСЛОВИЕ

Вусловиях постоянного контакта с микроорганизмами в процессе эволюции у человека выработались различные уровни защиты. Первый уровень защиты обеспечен тканевыми покровами (кожа, слизистые оболочки), их анатомо-физиологическими барьерами, иммунными механизмами и представителями нормальной микрофлоры. Данные факторы являются компонентами колонизационной резистентности организма, состояние которой в конечном счете определяет возможность возникновения инфекционного заболевания.

Вкниге дается характеристика основных барьеров, формируемых организмом человека на пути развития инфекционного процесса: индигенной микрофлоры и факторов местного иммунитета. Приводится описание колонизационной резистентности у больных в раннем послеоперационном периоде. Представлены данные по состоянию микробного статуса и факторов местной защиты кожи и слизистой полости рта у онкологических больных на фоне цитостатической терапии. Обсуждаются результаты исследований факторов колонизационной резистентности репродуктивного тракта при гинекологических заболеваниях.

Отдельная глава посвящена поиску новых подходов коррекции нарушений колонизационной резистентности. Представлены примеры успешного использования с этой целью адаптогенов животного происхождения для жителей климатически неблагополучных регионов и в онкологической практике.

В литературе имеются многочисленные публикации, в которых приводятся исчерпывающие данные характеристик нормальной микрофлоры и иммунного статуса человека при различных патологических состояниях. В настоящей работе проведены комплексные исследования, объединяющие показатели по всем барьерам, формирующим колонизационную резистентность. Выявленные нарушения барьерной функции организма можно охарактеризовать как синдром нарушения колонизационной резистентности.

Книга представляет интерес для микробиологов, патофизиологов, хирургов, гинекологов, онкологов, педиатров для студентов медицинских вузов.

Заместитель директора по научной работе ФБГУ «НИИ фармакологии» СО РАМН доктор медицинских наук, профессор В. В. Жданов

7

ВВЕДЕНИЕ

В современных условиях резко возросло число стрессовых воздействий и неблагоприятных экологических факторов, сопровождающихся глубокими нарушениями микробной экологии и колонизационной резистентности организма человека в целом. Известно, что микрофлора и иммунная система чутко реагируют на такие внешние воздействия, как стресс, инфекция, изменение экологической обстановки, поэтому особую актуальность проблема нарушений колонизационной резистентности имеет для детей, женщин детородного возраста, хирургических и онкологических пациентов, а также для населения, проживающего в экологически измененных регионах. Эти изменения могут затрагивать защитную микрофлору, местный иммунитет и состояние покровных тканей.

Актуальной остается задача выявления показателей колонизационной резистентности, наиболее подверженных изменениям, и использования их в качестве маркеров, разработка оптимальных методов диагностики. От понимания механизмов поддержания и нарушения колонизационной резистентности зависит и тактика адекватной коррекции выявленных нарушений.

В данной монографии представлены результаты многолетних исследований авторского коллектива в области колонизационной резистентности у хирургических и онкологических пациентов, у женщин детородного возраста и детей, проживающих в экологически измененном регионе. Имеется положительный опыт использования новых методов коррекции нарушений колонизационной резистентности.

Авторы надеются, что данное издание привлечет внимание специалистов разного профиля к проблеме поддержания колонизационной резистентности, патогенетического вклада в развитие патологических состояний и подходам к коррекции выявленных нарушений.

8

ГЛАВА 1

КОЛОНИЗАЦИОННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ – УНИВЕРСАЛЬНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

Колонизационная резистентность (КР) представляет собой совокупность факторов местного иммунитета и антагонистических свойств нормальной микрофлоры организма, предотвращающих колонизацию слизистых оболочек и кожи патогенными микроорганизмами.

Феномен КР придает индивидуальную и анатомическую стабильность микрофлоре и предотвращает заселение организма хозяина патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. В создании КР принимают участие такие механизмы макроорганизма как движение мукоцилиарного эпителия, перистальтика кишечника, десквамация мукозных клеток, бактерицидность различных секретов, количество и состав муцина, рН среды. К этому ряду принадлежат и местные факторы иммунитета – лизоцим, комплемент, лактоферрин, Ig A и др. [127, 136].

Кожа и слизистые оболочки формируют физический и экологический барьер, который препятствует проникновению патологических агентов внутрь организма. Механизмы защиты, однако, у них кардинально отличны [135].

Несмотря на разнообразие функций различных слизистых оболочек, они имеют общие черты строения. Их наружный слой сформирован эпителием, а подлежащий слой соединительной ткани обильно снабжен кровеносными и лимфатическими сосудами. Еще ниже может располагаться тонкий слой гладкомышечной ткани. Слизистые ротовой полости, пищевода и ануса, где поверхность испытывает значительные физические нагрузки, а также преддверия носовой полости и конъюнктива имеют несколько слоев эпителия и его структура до определенной степени напоминает таковую эпидермиса кожи. В остальных же слизистых эпителий является однослойным, что необходимо для выполнения им специфических функций. [138].

9

Органы и системы человека, сообщающиеся с внешней средой (кожа, верхние отделы респираторного тракта, ротовая полость, желудочнокишечный тракт, вагина и др.), являются открытыми биологическими системами, колонизированными микроорганизмами, и называются микробиотопами или экологическими нишами. Известно, что микрофлора слизистых различных биотопов отличается не только по качественному, но и количественному составу [125].

Микробиотопы организма существенно различаются по газовому составу воздушной среды, спектру ферментов и иммунных факторов, продуктов метаболизма и других биологически активных веществ, уровню рН среды. Эти и другие параметры различны в ротовой полости, пищеводе, желудке, тонком и толстом кишечнике, влагалище, верхних дыхательных путях, на коже [137]. Поэтому в микроэкологическом отношении организм человека полибиотопен. Каждый биотоп вместе с соответствующим микробиоценозом составляет небольшую экосистему. Естественная аутомикрофлора тела - единый природный комплекс, состоящий из совокупности гетерогенных микробоценозов в различных участках человеческого организма [83].

Учитывая важнейшую роль в поддержании здоровья человека, симбиотическую аутомикрофлору тела иногда квалифицируют как своеобразный экстракорпоральный орган макроорганизма. Собственных клеток тела существенно меньше числа населяющих его микробных клеток (более 1014 клеток, свыше 500 микробных видов) [69].

Встречаемость таких родов бактерий, как: бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки, эшерихии - имеет жесткое генетическое детерминирование. Встречаемость микроорганизмов других родов находится под контролем средовой компоненты - среда является ведущей в изменчивости биотопа [131].

Колонизация эпителия микробами невозможна без предварительной адгезии. Адгезия (прикрепление, фиксация микроорганизмов) обусловлена лигандно-рецепторным сродством поверхностных структур эпителиальных клеток и микробов. Для установления адгезионного контакта бактериальная клетка и клетка-мишень должны преодолеть электростатическое отталкивание, так как их поверхностные молекулы в

10

норме несут отрицательный заряд. Сахаролитические бактерии обладают необходимым ферментным аппаратом для отщепления отрицательно заряженных фрагментов.

Возможны и гидрофобные адгезивные контакты между бактериями и эпителиоцитами слизистых. Адгезия микроорганизмов к поверхности эпителия слизистой может также осуществляться при помощи фимбрий, упорядоченно расположенных нитевидных выростов на поверхности бактериальных клеток [130]. Молекулярный механизм бактериальной адгезии является универсальным для патогенных и комменсальных форм, что подтверждено на примере микрофлоры верхних дыхательных путей, нижних отделов пищеварительного и мочеполового трактов [118]. Основой взаимодействия любых биологических систем и межклеточных коммуникаций служит лиганд-рецепторное узнавание [120], при котором меньшая по размерам и молекулярной массе ультраструктура называется лигандом (например, поверхностные образования клеточной стенки бактерий), а его более крупный комплементарный сайт — рецептором (например, участки связывания на цитолемме эукариотической клетки). Лиганды и рецепторы представляют собой полимеры гликолипидной или гликопротеинной природы, состоящие из множественных копий уникальных в каждом случае субъединиц и определяющие тропизм различных патогенов к своим клеткам-мишеням [125]. Этот механизм обусловливает колонизацию бактериями тканей макроорганизма с повышенной плотностью рецепторов [122].

Состав микрофлоры может меняться под влиянием различных факторов экзогенной и эндогенной природы, которые способны влиять на реактивность организма [68]. К экзогенным факторам относятся климатогеографические, экологические, профессионально-бытовые условия [57]. Эндогенные влияния включают соматические и инфекционные заболевания, антибиотикотерапию, гормональную, лучевую и химиотерапию, наличие хронических заболеваний, врожденные и приобретенные иммунодефициты.

Различные медикаментозные средства также способны вызывать микроэкологические нарушения. Это – наркологические, обволакивающие, местноанестезирующие вещества, рвотные, абсорбирующие средства. В качестве дисбиотических факторов могут выступать психотропные

11

препараты, соли тяжелых металлов, антигистаминные препараты, эфирные масла, красители, антисептики, противоопухолевые средства. Иммуномодулирующие препараты, изменяя общий и местный иммунный ответ макроорганизма, могут нарушать микроэкологию и колонизационную резистентность [116].

Использование антибиотиков широкого спектра действия приводит к снижению числа представителей индигенной микрофлоры, к появлению посторонней флоры и антибиотикорезистентных штааммов [48]. При этом степень изменений в микробиоценозе зависит от свойств антибактериальных средств, способов применения, длительности лечения. В результате использования этих препаратов может происходить избирательное угнетение одних видов биоценоза и стимуляция других. Так, подавление грамположительной микрофлоры способствует активации грамотрицательных бактерий [129]. Использование многих антибиотиков (неомицин, эритромицин, тетрациклин, клиндамицин) приводит к подавлению на коже дифтероидов и преобладанию антибиотикорезистентных коагулазоотрицательных штаммов стафилококков [132].

Таким образом, поддержание КР микрофлорой осуществляется за счет продукции антибиотических веществ, конкуренции за места адгезии, подавления адгезии условнопатогенных бактерий, ингибирования транслокации и ряда опосредованных механизмов [112].

При угнетении КР количественный и качественный состав микрофлоры, занимающей определенную экологическую нишу, нарушается. При этом могут появляться потенциально-патогенные микроорганизмы способные к транслокации во внутренние органы, что способствует развитию гнойновоспалительных процессов и септицемии [110].

Крайним проявлением дисбиотических нарушений являются сепсис, септический шок и ассоциированная с сепсисом полиорганная недостаточность. Серьезную угрозу для больных в онкологической клинике представляют грибковые и бактериальные инфекции, которые могут быть обусловлены проведением противоопухолевой химиотерапии. Часто в качестве возбудителей таких инфекций выступают представители эндогенной микрофлоры пищеварительного тракта и кожи [133].

12

Наибольший научный интерес и физиологическое значение для организма представляют биотопы с высокой плотностью микробного населения, такие, как ротовая полость, желудочно-кишечный тракт и вагина.

Наружный слой кожи представлен прочным многослойным ороговевающим эпителием, эпидермисом. На поверхности кожи, как правило, мало влаги, а секреты желез кожи препятствуют размножению микроорганизмов. Эпидермис непроницаем для влаги, противодействует повреждающему действию механических факторов и препятствует проникновению бактерий внутрь организма.

Неповрежденная кожа представляет собой мощный барьер на пути проникновения большинства патогенных микроорганизмов за счет плотного строения рогового слоя. В результате постоянного слущивания верхних слоев эпителия происходит механическое удаление микроорганизмов с поверхности кожи. Кроме того, здесь открываются протоки потовых и сальных желез. Наличие в их секретах некоторых ферментов, молочной и жирных кислот, обладающих бактерицидностью, способствует быстрой элиминации представителей случайной микрофлоры

[58].

Некоторые авторы указывают на роль эндогенных жирных кислот в процессах пролиферации и дифференцировки дермальных эпителиоцитов. Кроме того, известно их участие как медиаторов в реакциях воспаления и иммунных процессах [140].

Бактерицидная активность кожи во многом определяется кислотностью секретов потовых и сальных желез, продуктов жизнедеятельности индигенной микрофлоры. Кожа здорового человека имеет кислую реакцию и составляет 4,5 – 5,5. Уровень рН кожного покрова отражает барьерные функции кожи и является показателем её защитной функции. Находящаяся в поте и эпидермальной ткани аспарагиновая и глутаминовая кислоты также вносят вклад в создание кислотности кожи [101]. К факторам естественной противоинфекционной защиты кожи относятся сама кожа, как механический барьер, её анатомические и физиологические особенности, микрофлора кожи, наличие иммунокомпетентных клеток: резидентные гистиоциты, тучные клетки, клетки Лангерганса, лимфоциты, гранулоциты [39].

13

Одним из факторов, придающим коже защитные свойства, является нормальная микрофлора [97]. На поверхности кожи обнаруживается как аэробная, так и анаэробная флора. Бактерии образуют скопления под слоем ороговевших клеток эпидермиса, в устьях волосяных фолликулов, потовых и сальных желез. Концентрация и видовой пейзаж микрофлоры зависит от содержания кожного жира, влажности, рН среды. Секреция потовых желез, нейтральная рН и тепло способствуют увеличению микробной обсемененности.

В составе облигатной микрофлоры на кожных покровах доминируют разнообразные виды Corynebacterium, кокков (родов Staphylococcus, Micrococcus), а из неспорообразующих анаэробов - Propionibacterium acnes.

На коже здоровых людей обычно не обнаруживаются энтеробактерии, дрожжеподобные грибы, бактероиды. В качестве транзиторной микрофлоры они присутствуют в промежности. У новорожденных поверхностный жировой слой довольно плотный, затем он уменьшается. Соответственно с возрастом уменьшается плотность нормальной микрофлоры и процентное содержание в ней липофильных дифтероидов. Наибольшую антагонистическую активность по отношению к случайным условно-патогенным бактериям проявляют дифтероиды и коагулазонегативные (т.е. непатогенные) стафилококки. Основные факторы их антагонизма - ненасыщенные жирные кислоты, которые образуются при микробном расщеплении кожного жира, а также метаболиты, обладающие избирательными антибактериальными свойствами [119].

У взрослых механизмы колонизационной защиты кожных покровов выражены наиболее отчетливо. В старческом возрасте они снижены, так как уменьшены секреция липидов кожи и концентрация дифтероидов. Поэтому у пожилых людей концентрация микрофлоры кожи повышена, причем чаще обнаруживаются несвойственные здоровой коже дрожжеподобные грибы рода Candida и грамотрицательные бактерии (эшерихии и др.).

Доказано, что пребывание больного в условиях стационара влияет на микрофлору кожи. Длительный постельный режим, применение повязок, повышенная температура, потливость увеличивают количество микроорганизмов на коже. Большую проблему представляет появление на

14

коже антибиотикорезистентных штаммов St. aureus, бактерий кишечной группы, грибка Candida, приводящее к развитию внутрибольничных инфекций.

Существенные изменения в составе микробного «пейзажа» могут вызывать поражения кожи неинфекционного характера. Так, при атопических дераматитах, псориазе отмечается увеличение общего количества микроорганизмов в очагах поражения, частота высеваемости золотистого стафилококка. Кожа часто колонизируется и другими условнопатогенными микроорганизмами, при этом отмечается снижение видового разнообразия стафилококков [90].

На слизистой оболочке полости рта основную защитную функцию выполняют клетки плоского эпителия, мигрирующие из крови гранулоциты, Т – и В – лимфоциты аденоидного кольца глотки. Клетки плоского эпителия (ПЭ), кроме реализации покровной функции участвуют и в регуляции микробного пейзажа слизистой оболочки рта. В слюне могут встречаться и клетки цилиндрического эпителия, поскольку последний участвует в образовании эпителиального пласта миндалин наряду с ПЭ. Количество слоев многослойного ПЭ неодинаково на разных участках полости рта. Различают три слоя ПЭ: базальный, шиповидный, поверхностный. Стереотипной реакцией эпителиального пласта на повреждение является повышенная продукция слизи. При хронизации процесса на первый план выступает нарушение процессов клеточного обновления. Показано, что хроническое повреждение слизистых оболочек компенсируется 2-мя барьерными системами: эпителиального пласта и местного иммунитета [99].

Мигрирующие в ротовую полость нейтрофильные гранулоциты относятся к клеточным элементам ротовой жидкости с фагоцитарной и секреторной активностью и являются вторым после слюнных желез важнейшим источником антибактериальных факторов. Основная масса нейтрофилов прилежит к сосудистому эндотелию слизистой оболочки ротовой полости, являющемуся своеобразным резервуаром, откуда клетки мигрируют на поверхность слизистой оболочки [20]. Закономерности процессов миграции лейкоцитов на поверхность слизистых оболочек формируются на ранних стадиях постнатального генеза. Большинство мигрирующих лейкоцитов являются нейтрофилами, которые обеспечивают стерильность

15

подслизистых и слизистых тканей [76]. Нейтрофильные гранулоциты представляют собой эффекторные клетки иммунной защиты ротовой полости. Главная их функцияфагоцитоз и высвобождение в ротовую полость бактерицидных веществ,

Бактерицидный эффект лейкоцитарных факторов проявляется в отношении большинства обитающих в ротовой полости микроорганизмов и заключается в быстром подавлении клеточного деления и метаболической активности, завершающимся полным лизисом бактерий. Осуществляется это действие гранулярными ферментами и веществами неферментной природы: лактоферрином, гранулярными катионными белками, метаболитами «респираторного взрыва». Метаболиты кислорода, выделенные нейтрофилом внутрь фагосомы или во внеклеточную среду, изменяют ультраструктуру мембраны фагоцитированных микроорганизмов, разрушают основные внутриклеточные компоненты, подготавливая их к гидролизу под действием протеиназ и других гидролаз

[62].

Колонизационную резистентность ротовой полости обеспечивают также лизоцим, РНК-азы и пероксидаза. Спектр антимикробной активности этих ферментов включает вирусы, бактерии, грибы и простейшие.

Основным источником лизоцима в ротовой полости являются слюнные железы и в меньшей степени эмигрирующие полиморфонуклеары. Доля бактерий ротовой полости в общей продукции лизоцима невелика. Главным местом его синтеза в слюнных железах человека являются эпителиальные клетки протоков. Этот фермент гидролизует гликозидную связь между N-ацетилглюкозамином и N-ацетилмурамовой кислотой в гликопептидах клеточной оболочки микроорганизмов. Спектр литического действия лизоцима достаточно широк. Наиболее чувствительны к нему сапрофиты родов микрококков и сарцин, но лизоцим в то же время подавляет рост и размножение патогенных микробов [84]. Кроме этого, лизоцим выступает как синергист sIgA.

Описаны хемотаксические свойства слюны. Одним из хемотаксических факторов является лейкотаксин-олигопептид, образующийся из белков слюны под действием содержащихся в ней пептидаз. В качестве хемотрактантов для нейтрофильных гранулоцитов могут выступать

16

лизоцим и РНК-азы слюны. Существенную роль в стимуляции хемотаксиса может играть калликреин слюны и образующиеся при его участии кинины [106].

Как известно, важнейшую роль в колонизационной резистентности слизистых оболочек играет секреторный иммуноглобулин класса А, который является основным Ig секретов слизистых. Основная функция sIgA сводятся к противоинфекционной защите слизистых оболочек, механизм которой обеспечивается нейтрализацией токсинов и вирусов, а также блокадой бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам. В настояшее время доказано, что sIgA-антитела блокируют адгезию микроорганизмов к эпителиальным клеткам слизистых поверхностей за счет карбогидрат-специфических взаимодействий [114].

Заселение микробами кишечника начинается с ротовой полости. Поэтому в состав микрофлоры ротовой полости входят самые разнообразные микроорганизмы; часть из них образует аутохтонную микрофлору, другие

– аллохтонную. В состав последней входят виды, обычно обитающие в кишечнике или носоглотке. Среди бактерий доминируют стрептококки, составляющие 30–60% всей микрофлоры ротоглотки. В ротовой полости обитают спирохеты родов Leptospira, Borrelia, Treponema, микоплазмы,

простейшие – Entamoeba buccalis, E.dentalis, Trichomonas buccalis,

бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы, актиномицеты, кандида [85].

Микрофлора полости рта неодинакова. Большое количество микробов находится на задней поверхности языка, в криптах и лакунах миндалин, в десневых карманах [105].

Энтеробактерии (эшерихии, клебсиеллы, протеи и др.) в норме не обитают в ротовой полости. Обнаружение их или увеличение концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida в ротовой полости является показателем снижения уровня колонизационной резистентности.

Таким образом, КР полости рта является для организма биологическим барьером, препятствующим размножению случайной, в том числе патогенной флоры. Равновесие между бактериальным симбиозом, вирулентностью микроорганизмов и резистентностью организма обеспечивает целостность тканей ротовой полости.

17

Врезультате совместной симбиотической деятельности клеток эпителия желудочно-кишечного тракта и нормальной микрофлоры формируется приэпителиальный слой стенки кишечника (биопленки), который состоит из слизи, молекул секреторного IgA, индигенной флоры и ее метаболитов и защищает слизистую оболочку кишечника от адгезии патогенными микроорганизмами, действия бактериальных и других токсинов [124]. Приэпителиальный слизистый барьер обеспечивает устойчивость к колонизации посторонней микрофлорой, конкуренцию с патогенами за питательные вещества, витамины, минералы и метаболиты, способствует снижению рН среды, благодаря активации метаболизма молочной, уксусной и других жирных кислот, продукции бактерицидных субстанций

[113].

Вслизистой оболочке кишечника присутствуют лимфоидные клетки (В- и Т-лимфоциты), плазматические клетки, миелоидные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки) [79].

Способность IgA взаимодействовать с секреторным компонентом позволяет всему комплексу транспортироваться через эпителиальные клетки кишечной стенки в полость кишки. В кишечнике sIgA способен связываться с патогенными микроорганизмами и препятствовать их адгезии на энтероцитах [72].

Внутри биопленки устойчивость бактерий к неблагоприятным воздействиям обеспечивают клеточный муцин и бактериальный полисахарид. Неиммобилизованные бактерии имеют устойчивость во много раз ниже, чем при колонизационной резистентности [70].

При функционально здоровой пищеварительной системе в двенадцатиперстной и тощей кишке содержится немного бактерий (103 - 105 на 1 мл кишечного содержимого). Это связано с влиянием перистальтики, действием желчных солей, секреторного иммуноглобулина, фагоцитоза. В этих отделах кишечника обнаруживаются стрептококки, молочные бактерии, дифтероиды, некоторые грибки, кишечная палочка. В подвздошной кишке появляется все больше микроорганизмов, характерных для толстого кишечника [21].

Толстый кишечник наиболее богат разнообразной микрофлорой, здесь обнаруживают более 400 видов бактерий. В этом отделе представлены

18

анаэробные (бактероиды, вейлонеллы, молочнокислые бактерии, клостридии) и аэробные микроорганизмы (энтеробактерии, клебсиеллы, протей, псевдомонады, лактобактерии, дифтероиды, кокки, кандиды, плесневые грибки) [19].

Микрофлору толстой кишки традиционно делят на просветную и пристеночную (мукозную). В составе пристеночной микрофлоры можно выделить три группы: первую составляют спиралевидные бактерии, обнаруживаемые в глубине слоя слизи. Вторая группа – бактерии, колонизирующие поверхность клеток эпителия. Третья, более многочисленная и разнообразная группа, присутствует в теле муцина и образует своеобразную биопленку [134]. Микрофлора испражнений, в целом, мало отличается от просветной флоры толстого кишечника. При частых дефекациях число микроорганизмов в фекальной массе понижается, а при урежении дефекаций количество бактерий возрастает

[98].

У грудных детей непосредственно после рождения в кишечнике уже находятся все микроорганизмы внешней среды. При искусственном вскармливании у ребенка уже через 2-3 дня формируется микрофлора, характерная для взрослого человека. У грудных детей, питающихся материнским молоком, преобладают молочнокислые бактерии группы Bifidus, в незначительном количестве присутствуют колибактерии, энтерококки, стафилококки, аэробные молочнокислые бактерии, и

отсутствуют анаэробы группы Bacteroides и Clostridium. [111].

Нормальная микрофлора кишечника имеет различный качественный и количественный состав у взрослых людей в различные периоды их жизни. Наиболее разнообразна микрофлора кишечника в зрелом возрасте (55-68 лет), а обеднена у более пожилых людей, что, вероятно, связано с морфофункциональными перестройками в организме хозяина в различные периоды жизни [24].

На состояние нормальной флоры кишечника влияет множество факторов экзогенной и эндогенной природы. К экзогенным факторам относятся климато-географические, экологические, профессионально-бытовые условия. На количественный и качественный состав микрофлоры оказывают воздействие соматические и инфекционные заболевания,

19

антибиотикотерапия, наличие врожденных и приобретенных иммунодефицитов [7].

Стабильность состава кишечной микрофлоры у здорового человека поддерживается с участием ряда механизмов. К ведущим факторам хозяина, лимитирующим бактериальный рост в тонкой кишке, относятся соляная кислота и кишечная моторика. На состав кишечной микрофлоры определенное влияние оказывают целостность слизистой оболочки кишечника, секреция слизи, пищеварительных ферментов, иммуноглобулинов, особенно секреторного IgА, объем десквамированного кишечного эпителия, а также компоненты пищи. К факторам бактерий, поддерживающим их нормальный состав в кишке, относятся: конкуренция за использование питательных веществ; изменение внутрипросветного уровня рН; продукция токсичных метаболитов, энзимов, антибиотиков типа «колицинов», утилизация кислорода аэробами [2].

Таким образом, нормальная кишечная микрофлора выполняет ряд важных функций в организме человека. Ведущая роль нормальных кишечных бактерий сводится к защите организма от колонизации условнопатогенными и патогенными бактериями и предупреждению избыточного бактериального роста в кишке.

Бифидо- и лактобактерии занимают основное место в микрофлоре человека. Благодаря им поддерживается баланс и стабилизация микрофлоры пищеварительного тракта. Они образуют основу микрофлоры, потому что надежно прикрепляются к слизистой оболочке кишечника и определяют основные ниши сосуществования для других микроорганизмов. Оба вида бактерий продуцируют молочную кислоту и тем самым определяют уровень кислотности в кишечнике. Кроме того, они продуцируют бактериоцины, которые обладают антимикробным действием против потенциально патогенных штаммов кишечной микрофлоры [61]. L. acidophilus подавляет развитие возбудителей газовой инфекции путем понижения pН кишечного содержимого действием молочной кислоты. Кишечные стрептококки также являются антагонистами клостридий. Колибактерии вызывают угнетение шигелл Флекснера, так как лучше используют органические источники углерода в сильно редуцированной кишечной среде. Бактероиды подавляют

20

некоторые сальмонеллы, шигеллы, образуя уксусную и пропионовую кислоты, в отсутствие глюкозы [18].

Иммунная система организма подключает к КР пищеварительного тракта факторы защиты — лизоцим, sIgA, активацию фагоцитоза, стимуляцию системы цитокинов и интерферонов.

Важной составляющей противоинфекционной системы влагалища являются микробные про- и эукариотические клетки. Микрофлора влагалища подразделяется на облигатную (индигенную), факультативную и транзиторную [48]. К облигатной микрофлоре относятся микроорганизмы, постоянно входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища – непатогенные и условно-патогенные. Представители факультативной микрофлоры достаточно часто, но не всегда, встречаются у здоровых женщин. К транзиторной микрофлоре относятся случайно занесенные в генитальный тракт из окружающей среды непатогенные, условно-патогенные и патогенные микроорганизмы [115].

Отделяемое влагалища в норме содержит 108 – 1011 микроорганизмов в 1 мл, при этом аэробные бактерии составляют 105 -108 КОЕ/мл, анаэробные 108 – 10 9 КОЕ/мл [89]. Доминируют в микробном пейзаже влагалища и шейки матки грамположительные палочковидные бактериальные клетки – лактобактерии, составляя 90-95% всех микробных клеток [126]. Их способность активно колонизировать влагалище обусловлена наличием адгезивных свойств, обеспечивающих их взаимодействие с рецепторами вагинальных эпителиоцитов. В ряде исследований было показано, что лактобактерии успешно конкурируют за сайты прикрепления, находящиеся на вагинальных эпителиоцитах, с различными видами дрожжеподобных грибов рода Candida, гарднереллами и другими уропатогенными микроорганизмами [4].

В процессе метаболизма лактобактерий образуется молочная и другие органические кислоты, поддерживающие низкий водородный показатель (рН) влагалищной среды, что подавляет размножение условно-патогенных микроорганизмов [128]. Помимо лактобактерий в формировании низких значений рН вагинальной жидкости участвуют вагинальные эпителиоциты, продуцирующие молочную и другие жирные кислоты,

21

входящие в состав секрета слизистой [121]. В норме рН соответствует кислому диапазону и находится в пределах 3,7 - 4,5 [6].

Защитные свойства лактобактерий осуществляются так же за счет продуцирования ими эндобиотиков – веществ белковой природы с узким антибактериальным спектром действия [40]. Снижение количества или исчезновение во влагалище лактобацилл способствует развитию инфекционных заболеваний [96].

Грамположительные кокковые клетки – группа бактерий, вторая по частоте встречаемости среди микроорганизмов, присутствующих в норме во влагалище. Каталазо- и коагулазанегативные стафилококки были выделены у 62% женщин, наличие стрептококков и энтерококков показали 30-40% клинически здоровых женщин [29].

Грамположительные анаэробные кокки (пептококки и пептострептококки) выделяются из влагалища здоровых женщин на протяжении всех периодов жизни с частотой 15-80% [16].

К грамположительным палочковидным бактериям, колонизирующим слизистую влагалища, помимо лактобактерий, относятся бифидобактерии, актиномицеты, пропионобактерии, коринебактерии, гарднереллы, которые в норме не превышают 103 КОЕ/мл [40].

Грамотрицательные облигатные анаэробные палочки, такие как превотеллы, бактероиды и фузобактерии, в низких титрах присутствуют во влагалище у 14 – 40% клинически здоровых женщин. Все эти микроорганизмы, а также Gardnerella vaginalis, Mobinculus spp. имеют отношение к возникновению бактериального вагиноза. При развитии этой патологии уровни микробной популяции вышеназванных таксономических групп микроорганизмов повышаются в 100-1000 раз по сравнению с нормой [81].

Энтеробактерии и псевдомонады - палочковидные грамотрицательные бактерии, индигенные для желудочно-кишечного тракта человека, выделяются в норме из влагалища редко и в количестве не более 102-103 КОЕ/мл [95].

22

Микоплазмы и уреаплазмы – мельчайшие из известных микробных прокариотических клеток – в норме в низком титре (не выше 103 КОЕ/мл) колонизируют влагалище женщин [4]. Наиболее значимы для патологии мочеполовой сферы человека Micoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma genitalium [30].

Дрожжеподобные грибы рода Candida – эукариотические микробные клетки - встречаются у 15-20% здоровых женщин в титре менее 104 КОЕ/мл. В 80-90% случаев выявляется вид C. albicans. В отличие от других представителей этого рода, C. albicans в определенных условиях способны продуцировать характерные для них хламидоспоры [32].

Устойчивость вагинальной микроэкосистемы зависит от многих факторов эндогенного и экзогенного происхождения. Патологические сдвиги в вагинальном микроценозе происходят: при лечении антибиотиками, неадекватном использовании контрацептивов, эндокринопатиях, состояниях сниженной иммунореактивности [77].

Таким образом, можно утверждать, что основными факторами и механизмами колонизационной резистентности слизистых влагалища являются:

фагоцитарная активность (способность осуществлять киллинг) лейкоцитов;

наличие в цервикальной слизи и вагинальной жидкости лизоцима;

вырабатываемые местной лимфоидной тканью антитела (IgA, и

IgM);

доминирование в составе микрофлоры лактобактерий;

продукция лактобактериями пероксида водорода;

конкуренция анаэробных бактерий с другими микроорганизмами за питательные вещества и рецепторы на эпителиальных клетках;

продукция анаэробными бактериями антимикробных соединений - органических кислот, которые снижают рН влагалища и бактериоцинов.

Взаключение можно сказать, что основу местной противоинфекционной защиты составляет КР, которая представлена совокупностью защитных факторов организма и конкурентных свойств нормальной микрофлоры,

23

предотвращающих колонизацию слизистых оболочек и кожи посторонними, в том числе, патогенными микроорганизмами.

При снижении КР увеличивается количество и спектр условно-патогенных микробов. Их пенетрация и инвазия через кожно-слизистые барьеры может привести к развитию инфекционно-воспалительных процессов [42].

Таким образом, КР обеспечивает защиту организма человека от экзогенных, эндогенных инфекций как бактериальной, так и вирусной природы а также от транслокации микрофлоры в другие органы (кровь, моче- и желчевыводящие пути).

24