2.13 Сигнальный механизм Patched
Связывание рецептора Patched с лигандом Hedgehog приводит к активации мембраносвязанного белка Smoothened, осуществляющего передачу сигнала на внутриклеточный уровень. Эффектором Smoothened является цитоплазматический белок Gli, получающий сигналы с внутренней поверхности мембраны клетки при участии неидентифицированных посредников. В отсутствие активной формы Smoothened, белок-предшественник Gli расщепляется путем протеолиза на два фрагмента, один из которых направляется в ядро клетки, где он выполняет функцию репрессора транскрипции. Активация Smoothened предотвращает протеолитическое расщепление белка-предшественника Gli, в результате чего интактный белок мигрирует в ядро и активирует экспрессию генов-мишеней (Рис. 45).
Рис. 45 Patched-зависимый механизм сигнализации
Высокий уровень экспрессии белка Gli был выявлен в глиобластомах (отсюда происходит название белка). Установлено, что в условиях повышенной экспрессии Gli может выполнять функцию онкобелка. Так, например, у человека, мутация в гене PTCH приводит к развитию так называемого синдрома Горлина, наследственного заболевания, выражающегося в повышенном риске развития множественных карцином базальных клеток, некоторых форм рака кожи, а также медуллобластом (злокачественная трансформация клеток мозжечка). Такие мутации приводят к неспособности Patched ингибировать Smoothened, в результате чего запускается сигнальный механизм, приводящий к активации транскрипции ряда онкогенов.
Примерно в 40% спорадических карцином базальных клеток кожи, которые формируются в результате соматических мутации, а не мутаций в половых клетках, наблюдается наличие мутантных аллелей генов PTCH и SMO (кодирует Smoothened). Такие базальные карциномы весьма распространены в странах Западной Европы и Америке, однако, как правило, они оказываются доброкачественными (Рис. 46).
Соматические мутантные аллели гена PTCH были обнаружены и в других видах опухлей, таких как медуллобластомы, менингиомы, рак молочной железы, а также опухоли пищевода. В настоящее время установлено, что существует три изоформы белка Gli, две из которых активируют транскрипцию, а одна, напротив, - ингибирует экспрессию генов. Исследования новообразований желудочно-кишечного тракта, желчных протоков, поджелудочной железы и меланомы. выявили высокий уровень экспрессии рецепторов Patched , а также их лигандов Hedgehog, что указывает на формирование аутокринных петель в патогенезе данных неоплазий. При воздействии на опухолевые клетки антителами, специфическими к Hedgehog наблюдались подавление пролиферации, а также гибель опухолевых клеток. Аналогичные наблюдения были сделаны в отношении мелкоклеточной карциномы легких, - формы рака легких, обычно развивающегося у курильщиков.
Рис. 46 Нарушение регуляции Patched-зависимого сигнального пути (Hedgehog) в клетках базальной карциномы кожи. Коричневым цветом окрашены места накопления Gli-белка
2.14 TGF-β-путь
Сигнальный механизм, запуск которого осуществляется через посредничество рецепторов TGF-β является участником патогенеза почти всех карцином. Интересно отметить, что на ранних стадиях малигнизации TGF-β осуществляет торможение роста многих типов клеток, в то время как на поздних стадиях он вносит существенный вклад в формирование инвазивного фенотипа.
Активация данного сигнального механизма приводит к транслокации факторов транскрипции Smad в ядро, где они, в комплексе с другими белками, активируют транскрипцию целого ряда генов (Рис. 47).
Рис. 47 TGF-β-механизм сигнализации
В отсутствии Smad раковые клетки избегают подавления роста со стороны TGF-β и активно развиваются, приобретая способность к инвазии.