2.11 Фактор nf-κB
Сигнальная система, действующая на основе факторов транскрипции класса NF-κB вносит существенный вклад в патогенез многих типов рака. Впервые важность данного сигнального механизма в патогенезе опухолевой болезни была показана при открытии онкогена rel быстро трансформирующего ретровируса, ответственного за развитие ретикулоэндотелиоза (форма В-клеточной лимфомы). Дальнейшие исследования факторов транскрипции, ответственных за регуляцию экспрессии иммуноглобулинов, показали, что Rel относится к семейству факторов транскрипции NF-κB, формирующих в цитоплазме гомо- и гетеродимеры.
Наиболее распространенной формой NF-κB является гетеродимер, состоящий из субъединиц р65 и р50. Как правило, NF-κB находится в цитоплазме в изолированной форме, связанный с белком IκB (ингибитор NF-κB) (Рис. 41).
Находясь в таком состоянии сигнальный механизм NF-κB «выключен». При поступлении сигнала со стороны клеточной поверхности IκB подвергается фосфорилированию, что приводит к его быстрой деградации, подобно тому, как это происходит с β-катенином при его фосфорилировании GSK-3β. В результате происходит высвобождение NF-κB, который далее мигрирует в ядро клетки, где он активирует экспрессию порядка 150 генов.
Рис. 41 Сигнальный механизм NF-κB
Киназа, осуществляющая фосфорилирование IκB (IKK), также активируется посредством целого ряда сигнальных факторов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-1β (внеклеточные факторы, участвующие в механизме развития воспалительной реакции), липополисахарид (фактор бактериальной инфекции), активные формы кислорода (АФК), противоопухолевые лекарственные средства, а также ионизирующие излучения. В контексте онкогенеза, NF-κB оказывает существенное влияние на жизнеспособность клеток, а также их способность к пролиферации. При проникновении в ядро факторы NF-κB осуществляют индукцию экспрессии антиапоптозных генов, таких как Bcl-2, IAP-1 и -2. Кроме того, NF-κB обладает митогенетическим действием за счет индукции экспрессии генов myc и циклина D1, участвующих в регуляции клеточного цикла. Таким образом, фактор NF-κB способен обеспечивать защиту раковых клеток от апоптоза и, с другой стороны, стимулировать их пролиферацию.
В клетках большинства типов раковых опухолей сигнальный путь NF-κB конститутивно активирован. Так, например, в клетках рака молочной железы NF-κB-зависимая сигнализация весьма активна. Однако, механизм такой активации до сих пор полностью не выяснен. Полагают, что NF-κB играет наиболее важную роль в процессе малигнизации лимфоцитов. Показано, что ген REL кодирующий одну из субъединиц NF-κB подвергается амплификации примерно в 1/4 случаев диффузных крупных В-клеточных лимфом, что приводит к 4 – 35-кратному повышению его экспрессии. В клетках Т- и В-клеточных лимфом, а также в клетках меланомы имеют место транслокации, затрагивающие локус NFKB2. Кроме того, нарушения данного сигнального механизма наблюдаются на ранних стадиях предмалигнизации (Рис. 42).
Рис. 42 Иммуногистохимическое окрашивание препарата ранней стадии рака шейки матки. Коричневым цветом показаны области, в которых происходит фосфорилирование IκBи активация NF-κB .