2.10 Участие рецепторов, ассоциированных с g-белками (gpcRs) в регуляции нормальной и неопластической пролиферации
Рецепторы GPCRs (G-protein-coupled receptors) представляют собой интегральные трансмембранные белки, полипептидная цепь которых 7 раз пронизывает клеточную мембрану. При связывании лиганда с таким рецептором на внутренней стороне мембраны происходит активация одного или нескольких G-белков, представляющих собой гетеротримерные структуры, состоязие из трез субъединиц: Gα, Gβ и Gγ. Первая из этих субъединиц отвечает за связывание ГДФ/ГТФ. Как и в случае с белком Ras, активное состояние G-белка достигается при связывании ГТФ.
Связывание лиганда с GPCR-рецептором индуцирует высвобождение субъединицы Gα из состава гетеротримерного комплекса, которая далее осуществляет активацию ряда цитоплазматических ферментов, таких как аденилатциклаза и фосфолипаза С-β (PLC-β), которые соответственно осуществляют цинтез циклического АМФ (цАМФ) и расщепление фосфатидилинозитолдифосфата (PIP2) с образованием диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (IP3), являющихся вторичными мессенджерами способными стимулировать клеточную пролиферацию (Рис. 40).
Рис. 40 GPCR-зависимый механизм сигнализации
Существуют сведения о том, что активированная форма Gα, в комплексе с ГТФ, способна активировать онкобелок Src. С другой стороны, две другие субъединицы гетеротримерного комплекса G-белка (Gβи Gγ) способны активировать другие митогенные сигнальные белки, такие как PI3K. Способность рецепторов GPCR активировать митогенные сигнальные механизмы указывает на то, что нарушения в данном механизме сигнализации может играть важную роль в патогенезе неопластических заболеваний. В Таблице 4 приведены примеры GPCR-рецепторов и G-белков, участвующих в патогенезе различных форм рака.
Так, например, мелкоклеточная карцинома легких (small-cell lung cancer, SCLC), наиболее часто встречающаяся у курильщиков, секретирует большое количество факторов, сходных по природе и свойствам с нейропептидами. Некоторые формы рака легких могут одновременно секретировать бомбезин (также известный как гастрин-релизинг пептид, ГРП), брадикинин, холецистокинин, гастрин, нейротензин и вазопрессин. В тоже время, клетки рака легких экспрессируют соответствующие GPCR-рецепторы, способные распознавать и связывать данные пептиды, что приводит к формированию аутокринных сигнальных петель.
Таблица 4 Рецепторы GPCR и G-белки, участвующие в патогенезе различных форм рака
G-белок или GPCR |
Тип опухоли |
Мутации, приводящие к активации G-белков: Gαs
Gαi2
|
Тиреоаденомы и карциномы; аденома гипофиза Опухоли яичников и коры надпочечников |
Мутации, оказывающие влияние на GPCR-рецепторы: Рецептор тиреоидных гормонов Рецептор ФСГ Рецептор ЛГ Рецептор холецистокинина-2 Ca2+-зависимый рецептор |
Тиреоаденомы и карциномы Опухоли яичников Гиперплазии клеток Лейдига Колоректальный рак Различные неоплазии |
Аутокринная/паракринная активация: Рецептор нейромедина В Рецептор нейротензина Рецептор гастрина Рецептор холецистокинина |
Рак легких Рак простаты и рак легких Рак желудка и рак легких Опухоли поджелудочной железы, ЖКТ и легких |
GPCR-рецепторы вирусного происхождения: Вирус саркомы Капоши (HHV-8) Herpesvirus saimiri Jaagsiekte sheep retrovirus |
Саркома Капоши Лейкемии и лимфомы приматов Карцинома легких овец |
В клетках тиреоаденомы и тиреокарциномы часто наблюдается наличие точечной мутации в гене рецептора тиреотропина (thyroid-stimulating hormone, TSHR), приводящей к конститутивной экспрессии данного рецептора. Результатом такой активации является индукция митогенетических сигнальных каскадов в эпителиальных клетках щитовидной железы. В целом, порядка 10 из 17 генов генома человека, кодирующих Gα-субъединицы способны функционировать как онкогены в определенных типах клеток в различных типах опухолей.