МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Бибов М.Ю. Молекулярные механизмы онкогенеза: Роль нарушений внутриклеточной сигнализации в возникновении рака

Учебно-методическое пособие

Ростов-на-Дону

2012

Оглавление

Введение 4

Модуль 1 Введение в основные понятия молекулярной биологии клетки 6

1.1 Основные принципы цитогенетики 7

1.2 Строение хроматина 9

1.3 Хромосомы 12

1.4 Клеточный цикл 14

1.4.1 Фазы клеточного цикла 16

1.4.2 Регуляция клеточного цикла 18

1.4.2.1 Циклин-зависимые киназы 20

1.4.2.2 Регуляция активности Cdk посредством фосфорилирования/дефосфорилирования 24

1.4.2.3 Протеолитическая регуляция активности Cdk 24

1.5 Проектные задания 28

Модуль 2. Сигнальные механизмы, участвующие в патогенезе опухолевой болезни 30

2.1 Внутриклеточные сигнальные каскады берут свое начало у клеточной поверхности и достигают ядра 32

2.2 Белок Ras играет центральную роль в сложных сигнальных каскадах 36

2.3 Фосфорилирование остатков тирозина регулирует локализацию и функции многих сигнальных белков 38

2.4 Каскады киназных реакций образуют три основных Ras-зависимых сигнальных механизма 42

2.5 PI3K/Akt/PKB-зависимый механизм сигнализации 45

2.6 Ral-GEF-зависимый сигнальный механизм 53

2.7 Сигнальный механизм Jak-STAT 54

2.8 Интегрин-зависимый механизм сигнализации 57

2.9 Wnt-зависимый механизм согнализации 59

2.10 Участие рецепторов, ассоциированных с G-белками (GPCRs) в регуляции нормальной и неопластической пролиферации 62

2.11 Фактор NF-κB 65

2.12 Notch-зависимый механизм сигнализации 67

2.13 Сигнальный механизм Patched 70

2.14 TGF-β-путь 72

2.15 Проектные задания 72

Модуль 3. Биологические особенности патогенеза меланомы кожи человека 73

3.1. Возникновение и метастазирование меланомы 74

3.2. Перифокальная область меланомы 76

3.3. Сигнальные пути регуляции меланомы 77

3.4 Проектные задания 83

4. Основная рекомендуемая литература 83

5. Дополнительная литература 84

Введение

Молекулярная онкология является одним из наиболее актуальных направлений современной медико-биологической науки. Достижения последних лет в области молекулярной биологии, биохимии, биофизики и генетики привели к накоплению большого объема данных относительно основ патогенеза неопластических заболеваний. Результаты научных исследований в этой области легли в основу многих современных методов диагностики и терапии опухолевой болезни. В тоже время, чрезвычайно большой объем, и разнообразие фактического материала часто затрудняют его интерпретацию. Многие из процессов, играющих важную роль в патогенезе неопластических заболеваний, протекают также и в здоровых клетках, что порой затрудняет проведение четкой грани между нормой и патологией. Для того, чтобы понять природу неопластической трансформации, необходимо детальное изучение комплексных механизмов регуляции ключевых процессов жизнедеятельности клетки, таких как реализация (экспрессия) генетической информации, клеточное деление, пролиферация и дифференцировка, а также процесс запрограммированной гибели клеток.

В настоящее время установлено, что геном клеток многоклеточных животных несет в себе значительно большее количество информации, чем требуется для функционирования клеток той или иной ткани. В основе процессов дифференцировки и морфогенеза лежат регуляторные механизмы, обеспечивающие избирательную экспрессию генетического материала, в результате чего, соматические клетки получают способность поддерживать целостность соответствующих тканей на всем протяжении жизни организма. Способность клеток к пролиферации играет важную роль в процессах заживления ран и замещения старых и отмерших клеток.

В тоже время нарушение регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток сопряжены с опасностью того, что в клетках начнет реализовываться та часть генетической информации, которая в норме не должна быть задействована данным типом клеток. Кроме того, существует также риск мутаций, приводящих к формированию аномальных клеточных фенотипов. Изменения в характере экспрессии генов, а также их мутации могут приводить к сбою механизмов, контролирующих рост, пролиферацию и деление клеток, в результате чего образуются крупные клеточные популяции, неспособные поддерживать нормальное функционирование данного типа ткани, или даже препятствующие ему. Другими словами, такие аномальные клетки формируют опухоль в результате искажения процессов биологического развития, протекающих в здоровых тканях.

Несмотря на большое количество накопленного фактического материала относительно механизмов, регулирующих рост и развитие клеток, его систематизация и выработка четкого представления о комплексе процессов, играющих решающую роль в определении пути развития клетки в направлении нормы или патологии, представляет собой весьма не простую задачу. В данном учебном пособии мы предприняли попытку рассмотрения комплекса сигнальных процессов, регулирующих клеточный метаболизм и играющих ведущую роль в регуляции таких важнейших биологических процессов как клеточное деление, рост и пролиферация клеток. Нарушения в работе данных регуляторных процессов могут приводить к фатальным последствиям для жизнедеятельности клетки.

Простая и доступная форма изложения материала позволят студентам получить базовые знания о молекулярных механизмах внутриклеточной сигнализации в норме и при патологии, необходимые для работы с более сложной литературой.

Цель курса: Изучить молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации, участвующие в процессах онкогенеза на примере меланомы кожи человека

Задачи курса:

1. Изучить молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации и их роль в регуляции ключевых процессов жизнедеятельности клетки: регуляции клеточного цикла, ростовых процессов, пролиферации и дифференцировке.

2. Изучить основы молекулярной патологии неопластических заболеваний.

3. Изучить роль процессов внутриклеточной сигнализации в патогенезе опухолевой болезни на примере меланомы кожи человека