Изоферменты миозина в других условиях

Недавно было обнаружено, что изоферментный состав мио­зина миокарда желудочков изменяется в определенных усло­виях, не связанных с изменением тиреоидного состояния. В не­которых случаях все же удалось выявить незначительное изме­нение концентрации гормона щитовидной железы в плазме. На­пример, в желудочковой мышце сердца крысы в течение первых 2 нед после рождения изоферментный состав миозина смещает­ся от формы V3 к форме V1 [13]. Примерно в тот же период развития у кролика наблюдаются те же изменения изоферментного состава миозина в сторону преобладания формы V1 [14]. В обоих случаях изменения состава миозина совпадают с постнатальным увеличением в плазме концентрации Т4. По-видимо­му, можно считать установленным, что экспрессия других фер­ментов вскоре после рождения связана с изменением в плазме уровня тиреоидных гормонов fl5].

Другим примером служит вызываемый у крыс стрептозотоцином диабет, при котором происходит угнетение сократительной способности миокарда, связанное с уменьшением АТФазной ак­тивности миозина и смещением его изоферментного состава в сторону формы V3 [16, 17]. Уровень тиреоидных гормонов в плазме при этом снижается, а после введения экзогенного гор­мона нормализуется АТФазная активность миозина.

Кроме того, изоферментный состав миозина от преобладания формы V1 к форме V3 изменялся в миокарде крысы в про­цессе старения [18] и при его гипертрофии, вторичной по отно­шению к перегрузке желудочков объемом или давлением [19,. 20]. Описано снижение сократительной способности и АТФазной активности миозина по мере старения крысы. Одновременно уменьшается уровень Т4 в плазме [21]. Отсутствуют данные о влиянии гемодинамической перегрузки на уровень в ней ти­реоидных гормонов. Однако было показано, что введение крысе Т4 предотвращает уменьшение АТФазной активности, происхо­дящее после частичного пережатия аорты [22].

Перечисленные примеры позволяют предположить, что кон­центрация тиреоидных гормонов в плазме может играть некото­рую роль в изменении изоферментного состава миозина миокар­да у разных экспериментальных животных. Однако в некоторых случаях гормон щитовидной железы может оказывать лишь «разрешающее» воздействие, а изоферментный состав миозина. зависит, от прямого действия других факторов. Следует подчерк­нуть, что эти эффекты гормона, как и большинство других эф­фектов, отличаются выраженной видовой специфичностью. Мно­гие изменения изоферментного состава миозина, выявленные на экспериментальных моделях, в частности у крысы, могут не иметь прямых аналогий с таковыми у человека.

Регуляция изоферментного состава миозина с помощью аналогов тиреоидных гормонов и других факторов

Влияние аналогов гормонов щитовидной железы, т. е. не об­разующихся в ней в естественных условиях, а также углеводно­го питания на экспрессию изоферментов миозина миокарда же­лудочков было недавно изучено Sheer и Morkin [23]. Во-пер­вых, они определили относительную способность аналогов сти­мулировать синтез изофермента V1 в миокарде крыс с гипотиреозом по отношению к их способности стимулировать окисли­тельный метаболизм. С этой целью были изучены изофермент­ный состав миозина желудочков, образование ¹⁴СО₂ в миокарде :из глюкозы или пальмитата, меченных ¹⁴С, а также активность альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ) печени у крыс с удаленными гипофизом и щитовидной железой при действии L-3.5,3`-трийодтиронина (Т3), D-3,5,3'-трийодтиронина (dТ3), альфа-3.3`5-трийодтиронина (rТ3), L-3,5,3'-трийодтироацетатной кис­лоты (Triac) или 3,5-дийодтиронина (T2). Полученные результа­ты не позволили выявить четких различий между эффектами этих аналогов на экспрессию изоферментов миозина и их сти­мулирующим влиянием на образование СО₂ и активность ГФДГ.

Однако поскольку максимальный эффект аналогов был значи­тельно меньше эффекта Т3, т. е. они являются лишь частичными агонистами, с их помощью можно вызвать небольшое увеличе­ние относительного количества V1 без риска получить выражен­ную стимуляцию образования CO₂.

Кроме того, было обнаружено, что изоферментный состав миозина изменяется под действием и других факторов. Высокий уровень углеводов (74% от общей калорийности за счет фрук­тозы или глюкозы) в корме животных с удаленным гипофизом, что, как известно, вызывает стимуляцию ряда ферментов окис­лительного метаболизма, повышает относительный уровень изо­фермента V₁ с 12 до 36%: в той же степени усиливаются обра­зование в миокарде СО₂ и активность ГФДГ. Еще более зна­чительный сдвиг изоферментного состава миозина происходит у животных с удаленной щитовидной железой, находящихся на диете с большим содержанием фруктозы. В этой модели относи­тельный уровень изофермента V₁ повышается с не поддающего­ся определению до 28% от общего количества миозина в миокар­де. У этих животных наблюдали синергизм между частичным восстановлением уровня Т3 и влиянием диеты с большим содер­жанием глюкозы, приводящими к экспрессии изофермента V₁, повышению активности ГФДГ и увеличению образования СО₂ в миокарде. Другие гормоны, например изопротеренол (-адренергический агонист) и пропранолол (адренергический антагонист), не влияли на кривые доза—эф­фект для Т3. Адреналэктомия вызывает у интактных крыс 33% снижение уровня V₁ и соответствующее повышение уровня V3.

Эти результаты свидетельствуют о том, что относительная скорость синтеза альфа- и цепей миозина в миокарде же­лудочков может регулироваться двумя механизмами: а) тиреоидными гормонами, действующими через ядерные рецепторы и таким образом стимулирующими синтез альфа-цепей и угне­тающими синтез цепей; б) независимым механизмом, в ко­тором принимают участие углеводы пищи, глюкокортикоиды и, возможно, другие факторы, влияющие на экспрессию изофер­ментов миозина.

В случае malic фермента, который также стимулируется тиреоидными гормонами и высоким уровнем углеводов в диете, было предположено, что Т3 просто усиливает первичный вызван­ный глюкозой сигнал [24]. Независимо от справедливости этого утверждения в любом случае кажется вероятным, что сигнал, создаваемый комплексом Т3 — рецептор, влияет на сигнал, соз­даваемый высоким уровнем углеводов в диете, глюкокортикои­дами и др. на уровне, предшествующем трансляции.

ДРУГИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Катехоламины

В конце 50-х годов несколькими исследователями было полу­чено подтверждение гипотезы о том, что избыток тиреоидных гормонов усиливает или потенцирует действие катехоламинов на сердечно-сосудистую систему {9J. Впоследствии же было накоплено большое количество данных, опровергающих эту концепцию. Например, положительные инотропные и хронотропные реакции миокарда на адреналин, норадреналин и сти­муляцию сердечных симпатических нервов были сравнимы с та­ковыми у интактных собак и собак, которым вводили Т4 [25, 26]. Аналогичные результаты были получены при инфузии ка­техоламинов больным с тиреотоксикозом [27]. Усиление сокра­тительной активности папиллярной мышцы, выделенной из серд­ца кошки, получавшей избыток тироксина, не изменялось при истощении запасов катехоламинов с помощью резерпина [10]. У них не было обнаружено увеличения количества адреналина или норадреналина в миокарде, а также выведения катехолами­нов и их метаболитов с мочой. Более того, у больных с тирео­токсикозом были обнаружены низкий уровень катехоламинов и небольшая активность допамин-гидроксилазы в плазме.

Эти результаты свидетельствуют о том, что тиреотоксикоз не сопровождается повышением адренергической активности или гиперчувствительностью к стимуляции адренорецепторов. Однако было выдвинуто предположение о более тонкой взаимосвязи между тиреоидным гормоном и катехоламинами. Например, обнаружили, что тиреоидный гормон вызывает уве­личение количества адренергических репепторов в миокарде-крысы. Как и при других проявлениях действия гормона, увели­чение количества адренергических рецепторов, по-видимо­му, характеризуется видовой специфичностью и поэтому не об­наружено в миокарде кролика или теленка. Кроме того, гормон щитовидной железы усиливает работу внутриклеточной систе­мы, на которой проявляется стимулирующий эффект активации рецепторов, что было выявлено в экспериментах по усиле­нию стимулирующего влияния катехоламинов на активность. миокардиальной фосфорилазы, а в сердце крыс после введения им Т4. Несмотря на огромные усилия исследователей, механизм этого влияния тиреоидного гормона так и не удалось оконча­тельно выяснить.

В экспериментах с использованием адренергических антагонистов также не удалось точно установить роль катехо­ламинов в передаче влияния тиреоидного гормона на сердечно­сосудистую систему. Недавно эффекты адренергической блокады были изучены на бодрствующих животных [28], что-позволило избежать некоторых проблем, связанных с анестезией или использованием препаратов изолированного сердца. Внутри­венное введение анаприлина в дозе, достаточной для того,. чтобы полностью блокировать рецепторы, не влияло на пока­затели гемодинамики или механическую активность левого же­лудочка. Однако средняя доза препарата, необходимая для пол­ной блокады адренергических рецепторов в миокарде жи­вотного с тиреотоксикозом, оказалась в 2 раза выше, чем в мио­карде нормотиреоидных животных.